이 약과 관련하여 관찰된 이상반응은 치료 첫째 또는 둘째 주에 주로 나타났으며 우울 상태가 개선됨에 따라 점차 감소하였다.
이상반응은 신체검사, 활력징후, 체중, 검사실검사, 심전도, 안과적 검사로 평가했다. 나타난 이상반응은 주로 일반적인 질문과 임상연구자들이 스스로 선택한 단어로 표기하였으며 표준화된 범주를 사용하여 이상반응들을 유사한 형태의 것으로 분류함으로서 이상반응을 경험한 환자의 비율을 예측할 수 있었다. 보고된 이상반응을 분류하기 위해 표준 WHO 사전의 용어를 사용했다. 적어도 1회 이상 보고된 모든 이상반응이 기록되었다. 처음 발생한 이상반응이나 투여를 받는 동안 더 악화된 이상반응인 경우는, 긴급한 처치를 요하는 것으로 판단했다.
1) 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 이상반응
(1) 투여중지와 관련된 이상반응
6주간 위약대조시험에서, 이 약을 1일 10～80 mg를 복용한 1,063명의 환자중에 16%가, 위약을 투여받은 446명중에 8%가 이상반응 때문에 시험을 중단했다. 투여중지와 관련된 이상반응은 [표1]에 나타내었고, 표1에서 보듯이 이 약 투여군은 위약투여군보다 2배 이상이다. [표1]에서 한 환자가 한 가지 이상 또는 1회 이상의 이상반응을 보고할 수도 있다.
[표1]. 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 투여중지와 관련된 이상반응
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시탈로프람(n=1,063) |
위약(n=446) |
| 전신 무력증 소화기계 구역 구갈 구토 중추 및 말초신경계 어지러움 정신계 불면 졸음 초조 |
1% 4% 1% 1% 2% 3% 2% 1% |
<1% 0% <1% 0% <1% 1% 1% <1% |
(2) 이 약 투여군의 2% 이상에서 관찰된 이상반응
[표2]는 이 약 10～80 mg/일을 투여한 6주간 위약대조시험에서, 이 약 투여군에서 2% 이상 관찰되었거나 위약군보다 발생률이 높았던 이상반응을 열거하였다. 본 임상시험은 환자의 특성과 기타 인자들이 다른 치료의 경우 이상반응 발생률을 예측하기 위해 이 수치들이 사용될 수 없으며, 인용된 빈도는 다른 요법 및 다른 연구자에 의한 임상연구로부터 얻어진 수치와 비교될 수 없다. 하지만 인용된 빈도는 이상반응 발생률에 대한 약물의 인자의 상관성을 측정하는데 다소 참고 될 수 있다.
이 약 투여 5% 이상의 환자에서 보고되었고 위약군과 비교했을 때 발생률이 두 배 이상인 이상반응은 남성에서의 사정장애(주로 사정지연)이다.
[표2].위약대조임상시험에서 보고된 이상반응*
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시탈로프람(n=1,063) |
위약(n=446) |
| 자율신경계 구갈 발한증가 중추, 말초신경계 진전 소화기장애 구역 설사 소화불량 구토 복통 전신 피로 발열 근골격계 관절통 근육통 정신계 졸음 불면 불안 식욕부진 초조 월경통1 성욕감퇴 하품 호흡기계 상기도감염 비염 부비동염 비뇨기계 사정곤란2,3 발기불능3 |
20% 11% 8% 21% 8% 5% 4% 3% 5% 2% 2% 2% 18% 15% 4% 4% 3% 3% 2% 2% 5% 5% 3% 6% 3% |
14% 9% 6% 14% 5% 4% 3% 2% 3% <1% 1% 1% 10% 14% 3% 2% 1% 2% <1% <1% 4% 3% <1% 1% <1% |
* 이 약 투여 환자의 최소 2%에서 보고되었으나 위약군에서 보고된 이상반응 발생률이 같거나 더 빈번하게 보고된 이상반응(위약군≥시탈로프람)에는 두통, 무력증, 어지러움증, 변비, 심계항진, 시각이상, 수면장애, 신경증, 인두염, 배뇨이상, 등통이 있다. 1발생률을 여성환자의 수에 기초, 2대부분 사정지연, 3 발생률을 남성환자의 수에 기초
(3) 이상반응의 용량 의존성
이 약 10, 20, 40, 60 mg 고정용량, 위약대조 시험에서 이 약 투여량과 이상반응 발현빈도 사이의 관련성이 평가되었다. 그 결과 용량에 비례해서 피곤, 발기불능, 불면, 발한증가, 졸음, 하품 등이 나타났다.
(4) SSRI와 남성·여성의 성기능장애
성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화는 종종 정신장애의 표현으로 나타나지만, 약물투여의 결과로도 나타날 수 있다. 특히 SSRIs가 성생활에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 환자와 의사가 성생활 관련 상담을 기피하기 때문에 성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화와 관련된 빈도와 정도에 관한 믿을만한 자료를 얻기 어렵다. 따라서 이와 관련한 수치는 실제 수치보다 낮은 수치일 것이다.
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시탈로프람(남성425명) |
위약(남성194명) |
| 비정상적 사정(사정지연) |
6.1%(남성만 해당) |
1%(남성만 해당) |
| 성욕감소 |
3.8%(남성만 해당) |
<1%(남성만 해당) |
| 발기불능 |
2.8%(남성만 해당) |
<1%(남성만 해당) |
이 약을 복용한 여성환자의 1.3%(n=638)가 성욕감소, 1.1%(n=252)가 이상성감증을 보였다.
이 약 투여와 관련한 성기능장애를 연구한 적절한 시험은 이뤄지지 않았다. 지속발기증은 모든 SSRI에서 보고되어 있다.
SSRI와 관련된 성기능장애의 정확한 위험도를 알기는 어려우므로, 의사는 발생가능한 이상반응을 알아보아야 한다.
(5) 활력 징후 변화
이 약과 위약투여군 간의 맥박, 수축기혈압, 확장기혈압 등의 기준치로부터의 평균 변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교해 보았다. 이 약 투여와 관련된 활력 징후에서의 어떤 임상적인 변화도 없었다. 누워있을 때와 기립 시 vital sign을 측정한 결과 이 약은 기립 시 vital sign의 변화에도 영향을 미치지 않았다.
(6) 체중 변화
이 약 투여군은 약 0.5 kg정도의 체중감소를 보였고 위약투여군은 변화가 거의 없었다.
(7) 검사실 수치 변화
다양한 혈청화학검사, 혈액학검사, 요검사에서 기준치로부터 평균변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교하였을 때, 이 약 투여와 관련된 임상적으로 중요한 변화는 없었다.
(8) ECG 변화
전체적인 QT 임상시험에서 동 제제가 용량의존적 QTc 간격 증가와 연관성이 있음이 확인되었다.
기저선으로부터 60msec 이상 QTc 변화가 있거나 투여 후 500 msec 이상 절대값 상승, 100 bpm 이상 심박동 증가 또는 기저선으로부터 25% 변동이 있고 50bpm 미만으로 감소(상대적, 빈맥 또는 서맥 이상값(outliers))된 피험자로 정의된 이상값(outliers)에 대하여 동 제제 투여군(N=802) 및 위약 투여군(N=241)을 비교하였다. 기저선으로부터 QTcF를 60 msec 초과한 경우는 동 제제 투여군에서 1.9%, 위약 대조군에서 1.2%로 나타났다. 투여 후 QTcF가 500msec를 초과한 경우는 동 제제 투여군에서 0.5%로 나타났고, 위약 대조군은 없었다. 빈맥 이상값(outlier) 발생빈도는 동 제제 투여군에서 0.5%, 위약 대조군에서 0.4%로 나타났다. 서맥 이상값(outlier) 발생빈도는 동 제제 투여군에서 0.9%, 위약 대조군에서 0.4%로 나타났다.
2) 기타 임상시험에서 나타난 이상반응
1일 10～80 mg을 투여받은 4,422명의 환자에서 나타난 모든 이상반응이다. 표2에 기재된 것을 제외하고 이 약 투여 시 나타났던 모든 이상반응을 나타내었다. 여기에는 이 약 투여와 합리적으로 관련이 없는 이상반응, 아주 일반적인 이상반응, 1명 이상의 환자에서 나타난 이상반응도 포함시켰다.
이상반응을 발현빈도에 따라 드물게(0.1% 미만), 때때로(0.1～1%), 또는 자주(1% 이상)로 구분하여 아래에 나타내었다.
(1) 심혈관계
자주 : 빈맥, 기립저혈압, 저혈압이 나타나고, 때때로 고혈압, 서맥, 부종(팔다리), 협심증, 기외수축, 심부전, 홍조, 심근경색증, 뇌혈관질환, 심근허혈
드물게 : 일과성 허혈발작, 정맥염, 심방세동, 심정지, 다발갈래차단(bundle branch block)
(2) 신경계
자주 : 감각이상, 편두통이 나타나고, 때때로 운동과다증, 어지러움, 긴장과도, 추체외로증상, 다리경련, 불수의근수축, 운동감소증, 신경통, 근긴장이상, 보행이상, 감각저하, 운동실조
드물게 : 협조운동이상, 지각과민, 안검하수, 혼미
(3) 내분비계
드물게 : 갑상선저하증, 갑상선종, 여성형 유방증
(4) 소화기계
자주 : 타액증가, 고창이 나타나고, 때때로 위염, 위소장염, 구내염, 트림, 치질, 삼킴곤란, 이갈기, 치은염, 식도염
드물게 : 위궤양, 담낭염, 담석증, 십이지장궤양, 위식도역류, 설염, 황달, 게실염, 위장관출혈, 딸국질
(5) 전신
때때로 : 얼굴홍조, 경직, 알코올내성, 실신, 인플루엔자 유사증상
드물게 : 고초열, 권태
(6) 혈액 및 림프계
때때로 : 자반, 빈혈, 코피, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절장애, 반상출혈, 부인과적 출혈, 피부점막출혈
드물게 : 폐색전증, 과립백혈구감소증, 림프구증가증, 림프구감소증, 혈색소감소성 빈혈, 응고장애, 치은출혈
(7) 대사 및 영양계
자주 : 체중감소, 체중증가
때때로 : 간효소증가, 갈증, 눈의 건조, alkaline phosphatase 증가, 내당능 이상
드물게 : 빌리루빈혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 간염, 탈수, 저나트륨혈증과 항이뇨호르몬 분비이상
(8) 근골격계
자주 : 관절염, 근약화, 골격통
드물게 : 점액낭염, 골다공증, 경련
(9) 정신계
자주 : 집중력손상, 건망증, 무감정, 우울, 식욕증가, 우울증 악화, 자살시도, 혼돈
때때로 : 성욕증가, 공격적인 행동, 몽유병, 약물의존, 이인증, 환각, 쾌감, 정신병성 우울증, 망상, 편집증, 감정적인 불안정, 공황장애, 정신병
드물게 : 긴장반응, 멜랑콜리아
(10) 생식기계(여성)
자주 : 무월경증
때때로 : 유루증, 유방통, 유방확대, 질출혈
(11) 호흡기계
자주 : 기침
때때로 :기관지염, 호흡곤란, 폐렴
드물게 : 천식, 후두염, 기관지경련, 폐실질염, 가래증가
(12) 피부계
자주 : 발진, 가려움
때때로 : 광민감반응, 두드러기, 여드름, 피부탈색, 습진, 탈모증, 피부염, 피부건조, 건선
드물게 : 다모증, 발한감소, 멜라닌침착, 각막염, 봉소염, 항문가려움
(13) 특이감각계
자주 : 적응이상, 미각도착
때때로 : 이명, 결막염, 안구통
드물게 : 동공확대, 눈부심, 복시, 비정상적 눈물, 백내장, 미각상실
(14) 비뇨기계
자주 : 다뇨증
때때로 : 잦은 배뇨, 요실금, 요저류, 배뇨곤란
드물게 : 얼굴부종, 혈뇨, 빈뇨, 신우신염, 신결석, 신통증
3) 이 약 시판 후 나타난 이상반응(외국)
소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가가 나타났다.
이 약과 명확한 인과성은 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 일시적인 이상반응이 보고되었다.
급성신장장애, 정좌불능, 알레르기 반응, 아나필락시스, 혈관부종, 무동성무정위운동, 가슴 통증, 섬망, 운동이상증, 반상출혈, 표피괴사, 다형홍반, 위장관 출혈, 대발작, 용혈성 빈혈, 간괴사, 간대성근경련, 신경이완제 악성 증후군, 안구진탕, 췌장염, 발기지속증, 프로락틴혈증, 프로트롬빈 감소, QT 지연, 횡문근융해, 세로토닌증후군, 자연유산, 혈소판감소증, 혈전증, 심실부정맥, Torsades de pointes, 금단 증상, 산후 출혈*
* 해당 이상반응은 SSRI/SNRIs계 약물에서 보고되었다.
4) 몇몇 이상반응의 경우 다음과 같은 우울증의 특성 자체와 연관되어 있다.:
- 자살위험을 동반한 정신운동억제
- 조증삽화의 발현을 동반한 기분반전
- 정신병 환자에게 있어 섬망 증상의 재발
- 불안증의 발작적 발현
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 976명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 7.27%(71례/976례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.61%(45례/976례)이다. 구역이 1.02%(10례/976례)로 가장 많았고, 그 다음으로 졸림, 무력이 각 0.61%(6례/976례), 편두통 0.51%(5례/976례), 어지러움, 불안이 각 0.31%(3례/976례), 구갈, 소화불량, 배뇨곤란이 각 0.20%(2례/976례)로 보고되었고, 고혈압, 기립저혈압, 감각저하, 두통, 지각과민, 진전, 위염, 인플루엔자 유사 증상, 피로, 체중증가, 근육통, 불면, 성욕감퇴, 식욕부진, 집중력 손상, 초조, 쾌감, 발기불능, 사정곤란, 성불감증이 각 0.10%(1례/976례)로 나타났다.
6) 골절 : 주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여 받은 환자에게서 골절 위험이 증가하였음이 보고되었고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.
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