| 이상반응 |
1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸음, 두통, 어지러움, 복시, 구역, 구토, 피로로 10%이상의 환자에서 발생한 것으로 보고되었다.
임상시험에서 이상반응은 대개 경미 내지 중등도였고, 일과성이었으며, 주로 치료 초기에 발생하였다.
다음 각 신체기관계로 분류된 이상반응 분석은 이 약과 관련한 임상시험들의 이상반응에 근거하였고 그 외에 환자 프로그램 및 시판 후 조사에서 확인된 임상적으로 유의한 이상반응도 고려되었다.
임상시험으로부터 분석된 이상반응을 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 기관분류 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한 다음의 방식(CIMOS Ⅲ)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다.
| 매우 흔하게 : ≥1/10, 흔하게 : ≥1/100～<1/10, 흔하지않게: ≥1/1,000～<1/100, 드물게 : ≥1/10,000～<1/1,000, 매우 드물게 : <1/10,000 |
(1) 혈액 및 림프계 : 흔하지 않게 백혈구 감소증, 매우 드물게 골수 억제, 재생불량성 빈혈, 무과립구증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증이 나타날 수 있다.
(2) 면역계 : 매우 드물게 아나필락시스반응, 발진, 발열의 특성을 나타내는 과민반응(다기관 과민반응 포함), 혈액 및 림프계(예, 호산구증가증, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 림프절병증, 비장비대), 간(예, 간염, 간기능 검사 이상), 근골격계(예, 관절부종, 근육통, 관절통), 신경계(예, 간성뇌병증), 신장(예, 신부전, 간질성 신장염, 단백뇨), 폐(예, 폐부종, 천식, 기관지경련, 간질성 폐질환, 호흡곤란증), 혈관 부종과 같이 다른 기관 및 기관계 또한 영향을 받을 수 있다.
(3) 내분비계 : 매우 드물게 갑상선기능저하증이 나타날 수 있다.
(4) 대사 및 영양 : 흔하게 특별한 임상 상황 하에서 발생하고 고령 환자에서 더 자주 나타나는 저나트륨혈증, 매우 드물게 경련, 뇌병증, 인지력 저하, 혼돈(신경계 참조), 시각장애(예, 시야혼탁), 갑상선기능저하증, 구토, 구역, 엽산 결핍 등의 증상성 저나트륨혈증이 나타날 수 있다.
(5) 정신계 : 흔하게 초조(예, 신경과민), 정서불안정(예, 신경증), 혼돈상태, 우울, 기억상실, 감정 둔화가 나타날 수 있다.
(6) 신경계 : 매우 흔하게 졸음(22.5%), 두통(14.6%), 어지러움(22.6%), 흔하게 운동실조, 진전, 안구진탕증, 주의력 장애, 기억력 장애가 나타날 수 있다.
(7) 안과 : 매우 흔하게 복시(13.9%), 흔하게 혼탁시야, 시각 장애가 나타날 수 있다.
(8) 귀 및 내이 : 흔하게 어지러움, 이명이 나타날 수 있다.
(9) 심장 : 매우 드물게 방실차단, 부정맥이 나타날 수 있다.
(10) 혈관계 : 매우 드물게 고혈압이 나타날 수 있다.
(11) 소화기계 : 매우 흔하게 구토(11.1%), 구역(14.1%), 흔하게 설사, 복통, 변비, 매우 드물게 췌장염 및/또는 리파제 및/또는 아밀라제 증가가 나타날 수 있다.
(12) 간담도계 : 매우 드물게 간염이 나타날 수 있다.
(13) 피부 및 피하조직 : 흔하게 발진, 탈모증, 여드름, 흔하지않게 두드러기, 매우 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 혈관부종, 다형홍반이 나타날 수 있다.
(14) 근골격계, 결합조직 및 뼈 : 매우 드물게 전신홍반루프스(SLE)가 나타날 수 있다.
(15) 전신 장애 : 매우 흔하게 피로(12%), 흔하게 무력증이 나타날 수 있다.
(16) 검사치 이상 : T4 감소, 흔하지않게 간효소 수치 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 매우 드물게 아밀라제 증가, 리파제 증가가 나타날 수 있다.
2) 매우 드물게 임상적으로 유의한 저나트륨혈증(Na<125 mmol/L)이 이 약으로 치료중인 환자에서 나타날 수 있다. 치료 시작 후 1년이 경과한 후 처음으로 혈청 나트륨이 125 mmol/L 미만의 값을 보인 환자도 있었으나, 대개의 경우 이 약 최초 투여 3개월 이내에 발생하였다. 특별한 임상 환경에서, 이 약 투여 중에 “항 이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)"이 나타날 수 있다.
3) 1개월에서 4세 미만의 유아환자를 대상으로 한 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 약 11%의 환자에서 발생하는 졸음이었다. 1% 이상, 10% 미만(흔하게) 발생하는 이상반응은 운동실조, 흥분, 구토, 졸음증, 피로, 안구진탕증, 진전, 식욕감소, 혈중 요산 증가였다.
4) 국내 시판후 조사결과(조사증례수 : 2,342명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 무력, 동통, 식욕부진, 지각 이상, 가려움, 빈뇨증, 경련, 다뇨증, 얼굴홍조
5) 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보였다.
(1) 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다.
(2) 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다.
(3) 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5∼100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
6) 자발 보고와 문헌 사례에서 나타난 이상반응(빈도는 알려지지 않음)
시판 후 자발 보고와 문헌 사례에서 나타난 이 약의 이상반응은 다음과 같다. 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않으며, 따라서 “알려지지 않음”으로 분류하였다. 약물 이상 반응은 MedDRA의 기관 분류 시스템에 따라 수록했으며, 각 기관 분류 시스템 내에서 약물 이상 반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시하였다.
- 영양 및 대사 이상 : 졸음증, 구역, 어지러움, 혈청 (혈액) 삼투압 감소, 구토, 두통, 혼돈상태 등의 증상이나 징후를 동반하거나 다른 신경학적 증상 및 징후를 동반한 항 이뇨호르몬부적절분비와 유사 증후군
- 피부 및 피하조직 이상 : 호산구증가로 인한 약물 발진과 전신 증상(DRESS), 급성 전신성 발진형 농포증(AGEP)
- 상처, 중독 및 이에 따른 합병증 : 낙상
- 신경계 이상 : 말하기 장애(조음장애 포함); 이 약의 용량 증량 시 더 빈번하게 보고되었다.
- 근골격계, 결합조직 및 뼈 이상 : 이 약을 장기간 투여받은 환자들에서 골밀도 감소, 골감소증, 골다공증 및 골절이 보고되었다. 이 약이 골 대사에 영향을 주는 기전은 밝혀지지 않았다.
- 전신 및 투여부위 이상: 체중증가
7) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 대사 및 영양계: 담즙정체성간염
⦁ 정신계 : 수면장애
⦁ 전신 및 투여부위 이상: 체중증가
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| 상호작용 |
1) 이론적 근거(삼환계 항우울제와의 구조적 연관성)에 의해 MAO억제제와 이 약의 병용은 추천되지 않는다. 이 약을 투여하기 최소한 2주전 혹은 의학적 상황이 허용되는 경우라면 그 이전에 MAO억제제의 투여를 중지하여야 한다.
2) 효소 억제
사람의 간 미세소체에서 CYP-450에 대한 이 약의 억제효과를 측정한 결과, 옥스카르바제핀과 그 약리적 활성대사체 MHD(the monohydroxy derivative)는 CYP2C19를 억제한다. 따라서 이 약 고용량과 CYP2C19에 의해 대사되는 약물(예, 페니토인)을 병용투여 시 상호작용이 있을 수 있다. 페니토인의 혈장 농도는 이 약 1일 1,200 mg 초과(표 참고)시 40%까지 증가했다. 이 약 1일 1,200 mg 초과용량에서 부가요법시 페니토인의 용량 감소가 필요하다.
3) 효소 유도
옥스카르바제핀과 MHD는 in vitro 와 in vivo에서 면역억제제(예, 시클로스포린, 타크롤리무스), 경구용 피임제(표 참고), 일부 항뇌전증약(예, 카르바마제핀) 대사에 관여하는 CYP3A4 및 CYP3A5의 약한 유도제로, 이런 약물들의 혈장 농도를 낮춘다. MHD는 in vitro에서 UDP-glucuronyl transferase의 약한 유도제이다(비특정 UGT 효소 연구). 그러므로 in vivo에서 UDP-glucuronyl transferase의 포합에 의해 주로 배설되는 약물들에 임상적으로 연관된 효과는 없는 듯하다. 옥스카르바제핀과 MHD의 약한 유도 가능성 측면에서, 병용 약물의 용량 감소가 이 약의 중단시 필요하고 이것은 임상적 모니터링과 혈장 농도의 결과에 근거하여 결정되어야 한다.
4) 호르몬성 피임제
이 약은 에치닐에스트라디올(Ethinylestradiol) 및 레보노게스트렐(Levonorgestrel)에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 에치닐에스트라디올 및 레보노게스트렐의 평균 AUC가 각각 48∼52%, 32∼52%로 감소되었다. 다른 경구용 피임제와 이식성 피임제를 사용한 임상시험은 없었다. 이 약과 병용 투여는 호르몬성 피임제가 효과적이지 않게 할 수 있다(일반적 주의 참고). 대체 가능한 피임 방법이 사용되어야 한다.
5) 항뇌전증약과 효소 유도 약물
이 약과 다른 항뇌전증약과의 약물 상호작용 가능성은 임상시험에서 평가되었다. CYP-450및/또는 UGT의 강한 유도제(예, 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)는 MHD의 혈장 농도를 낮춘다(29∼40%). 이 약과 라모트리진을 병용투여 시 이상반응(구역, 졸음, 어지러움, 두통)의 위험이 증가하기도 한다. 이 약을 1종 이상의 항뇌전증약 병용투여 시 주의하여 용량 조절과 혈장 농도 모니터링을 개인에 맞게 고려해야 한다. 라모트리진을 병용 투여하는 소아 환자의 경우 주의한다. 이 약의 자가 유도는 관찰되지 않았다.
평균 AUC 및 Cmin에 미치는 영향은 다음 표와 같다.
| 이 약과 다른 항뇌전증약과의 상호작용 요약 |
| 병용 투여한 항뇌전증약 |
이 약이 병용약물의 농도(Cmin)에 미치는 영향 |
병용 약물이 MHD의 농도(AUC)에 미치는 영향 |
| 카르바마제핀 (Carbamazepine) |
0∼22% 감소 (카르바마제핀-에폭사이드 30% 증가) |
40% 감소 |
| 클로바잠(Clobazam) |
조사되지 않았음 |
영향 없음 |
| 펠바메이트(Felbamate) |
조사되지 않았음 |
영향 없음 |
| 라모트리진(Lamotrigine) |
영향 없음(*) |
영향 없음 |
| 페노바르비탈(Phenobarbital) |
14∼15% 증가 |
30∼31% 감소 |
| 페니토인(Phenytoin) |
0∼40% 증가 |
29∼35% 감소 |
| 발프론산(Valproic acid) |
영향 없음 |
0∼18% 감소 |
(* : Cmin, AUC 또는 Cmin에 영향 없음)
6) 칼슘길항제
이 약을 반복하여 병용투여한 결과, 펠로디핀의 AUC는 28%[90% 신뢰구간 : 20∼33] 감소되었다. 그러나 혈장 농도는 치료 영역 내에 유지되었다. 또한 베라파밀은 MHD의 혈장농도의 20%를 감소시켰다.
7) 알코올
이 약으로 치료 중 알코올 섭취는 상가적인 진정작용을 일으킬 수 있으므로 주의해야 한다.
8) 기타
시메티딘, 에리트로마이신, 빌록사진, 덱스트로프로폭시펜은 MHD의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는다. 삼환계 항우울제로 치료받는 환자는 임상시험에 포함되었으나 임상적 관련 상호작용은 관찰되지 않았다. 옥스카르바제핀과 리튬의 결합은 신경독성을 증가시킬 수 있다. |
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