1) 이 약과 다음 약물을 병용투여하지 않는다.
(1) 시사프라이드: 이 약과 시사프라이드 병용투여 시 Torsade de Pointes를 포함한 심혈관계 이상반응이 보고되었다. 이 약(200 mg씩 1일 1회 투여)과 시사프라이드(20 mg씩1일 4회 투여) 병용투여 한 통제된 임상시험에서 시사프라이드의 혈장농도 증가 및 QTc 간격 연장이 나타났다. 따라서 이 약과 시사프라이드를 병용투여하지 않는다.
(2) 테르페나딘: 테르페나딘과 함께 아졸계 항진균제를 투여 받는 환자에게서 QTc간격 연장에 따르는 중증 심부정맥이 발생되었으므로, 약물상호작용시험이 수행되었다. 이 약을 1일 200 mg 투여 한 시험은 QTc 간격 연장을 입증하지 못했다. 또 다른 시험(이 약 1일 400 mg, 1일 800 mg 투여)은 테르페나딘을 병용 시 이 약 1일 400 mg 또는 그 이상 용량의 투여가 테르페나딘의 혈중 농도를 상당히 증가시킴을 보였다. 이 약 400 mg 또는 그 이상의 용량과 테르페나딘을 병용투여하지 않는다.
(3) 아스테미졸: 이 약과 아스테미졸의 병용은 아스테미졸의 청소율을 감소시킬 수 있다. 아스테미졸의 혈장농도의 증가는 QT연장 및 드물게 Torsade de Pointes를 일으킬 수 있다. 이 약과 아스테미졸을 병용투여하지 않는다.
(4) 피모짓: in vivo 및 in vitro 시험은 실시되지 않았으나, 이 약과 피모짓의 병용투여가 피모짓의 대사억제를 유발시킬 수 있다. 증가된 피모짓 혈장농도는 QT연장 및 드물게 Torsade de Pointes를 일으킬 수 있다. 이 약과 피모짓은 병용투여하지 않는다.
(5) 퀴니딘: in vivo 및 in vitro 실험은 실시되지 않았으나, 이 약과 퀴니딘의 병용투여는 퀴니딘의 대사억제를 유발시킬 수 있다. 퀴니딘의 투여는 QT 연장과 드물게 Torsade de Pointes의 발생과 관련 있었다. 이 약과 퀴니딘은 병용투여하지 않는다.
(6) 에리트로마이신: 이 약과 에리트로마이신의 병용은 심독성(QT간격 연장, Torsade de Pointes) 및 그에 따른 급성 심정지 위험 증가시킬 가능성이 있다. 이 약과 에리트로마이신은 병용투여하지 않는다.
2) 이 약과 다음 약물은 병용투여를 피하거나 신중히 투여한다.
(1) 아미오다론: 이 약과 아미오다론의 병용투여는 QT 연장을 증가시킬 수 있다. 이 약과 아미오다론의 병용투여가 필요한 경우, 주의가 요구되며, 특히 이 약 고용량(800 mg)에서 더욱 주의한다
3) 이 약과 다음 약물을 병용투여 시 신중투여 및 용량조절이 고려되어야 한다.
[다른 약물이 플루코나졸에 미치는 영향]
(1) 히드로클로로치아짓: 건강한 지원자를 대상으로 한 약물동력학적 상호작용시험에서 이 약과 다회용량의 히드로클로로치아짓을 병용투여 시, 이 약의 혈장 농도가 40%까지 상승하였다. 이 정도 수준의 영향으로, 이뇨제를 병용하는 환자에서 이 약의 투여량 조절은 필요 하지 않다.
(2) 리팜피신: 이 약과 리팜피신을 병용투여 시 이 약의 AUC가 25% 감소하고 반감기가 20% 짧아졌다. 그러므로 리팜피신과 병용 시 이 약의 증량을 고려해야 한다.
[플루코나졸이 다른 약물에 미치는 영향]
이 약은 중등도의 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제이며, 강력한 CYP2C19 억제제이다. 아래 언급한 관찰되고/입증된 상호작용뿐만 아니라, 이 약을 병용투여 시 CYP2C9, CYP2C19과 CYP3A4에 의하여 대사되는 다른 약물들의 혈장 농도가 증가되는 위험성이 있다. 따라서 아래 약물들과 병용 시 신중함이 요구되며, 환자를 주의하여 모니터링 해야 한다. 이 약의 긴 반감기 때문에 치료 중단 후에도 플루코나졸의 효소억제효과는 4-5일간 지속된다.
(1) 아브로시티닙: 이 약(CYP2C19, 2C9, 3A4 억제제)은 아브로시티닙 활성성분의 노출을 155% 증가시켰다. 이 약과 병용투여시, 아브로시티닙 허가사항에 따라 아브로시티닙의 용량을 조절한다.
(2) 알펜타닐: 이 약과 알펜타닐을 병용투여 한 시험에서 알펜타닐의 반감기 증가 및 청소율과 분포용적의 감소가 관찰되었다. 이 같은 작용의 가능성은 이 약의 CYP3A4억제에 있다. 알펜타닐의 용량조절이 필요할 수 있다.
(3) 아미트리프틸린, 노르트리프틸린: 이 약은 아미트리프틸린과 노르트리프틸린의 효과를 증가시킨다. 이 약과 병용치료 시작 시점 및 일주일 후, 5-노르트리프틸린/5-아미트리프틸린이 측정될 수 있다. 필요 시 아미트리프틸린/노르트리프틸린의 용량이 조절되어야 한다.
(4) 암포테리신 B: 감염상태의 정상 마우스와 면역이 억제된 마우스를 대상으로 이 약과 암포테리신 B를 동시 투여했을 때 다음과 같은 결과를 보였다.: Candida albicans에 의한 전신감염에서는 항진균효과가 약간 더 관찰되었음, Cryptococcus neoformans에 의한 두개내감염에서는 약물상호작용이 관찰되지 않았음, Aspergillus fumigatus에 의한 전신감염에서의 두 약물의 길항작용. 이 시험에서 얻어진 결과의 임상적 유의성은 알려진 바 없다.
(5) 항응고제: 건강한 남자를 대상으로 한 약물상호작용시험에서 이 약은 와파린 투여 후 프로트롬빈시간(12%)을 증가시켰다. 시판 후 조사경험에서 다른 아졸계 약물과 마찬가지로 이 약과 와파린을 동시에 병용투여 시 프로트롬빈시간 연장으로 인한 출혈경향(멍, 코피, 위장관 출혈, 혈뇨, 혈변)이 보고되었다. 쿠마린계 항응고제 또는 인데인다이온 항응고제를 투여 받는 환자에게서 프로트롬빈시간을 주의하여 모니터링 해야 한다. 이러한 항응고제의 용량조절이 필요할 수 있다.
(6) 아지트로마이신: 18명의 건강한 지원자를 대상으로 한 공개, 무작위, 3방향 교차시험에서 이 약(800 mg 단회 경구투여)의 약동학에 대한 아지트로마이신(1200 mg 단회 경구투여)의 영향뿐 아니라 아지트로마이신의 약동학에 대한 이 약의 영향이 평가되었다. 이 약과 아지트로마이신 사이에 유의한 약동학적 상호작용은 없었다.
(7) 벤조디아제핀계 약물(속효성): 미다졸람 투여 후, 이 약으로 인해 미다졸람의 농도와 정신운동학적 효과가 상당히 증가하였다. 이러한 효과는 이 약의 주사제보다 경구제에서 더 두드러졌다. 이 약과 벤조디아제핀계 약물의 병용이 필요 시 벤조디아제핀계 약물의 감량을 고려해야 하며, 환자를 적절히 모니터링해야 한다.
이 약은 트리아졸람의 대사를 저해하기 때문에 트리아졸람(단회투여)의 AUC를 약 50% 증가시키고 Cmax는 20-32%, 반감기는 25-50% 증가시킨다. 트리아졸람의 용량조절이 필요할 수 있다.
(8) 카르바마제핀: 이 약은 카르바마제핀의 대사를 저해하며 카르바마제핀 혈청농도가 30% 증가됨이 관찰되었다. 카르바마제핀 독성이 발생될 위험이 있다. 농도 측정/효과에 따라 카르바마제핀의 용량조절이 필요할 수 있다.
(9) 칼슘채널차단제: 특정 칼슘채널차단제(니페디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 베라파밀, 펠로디핀)은 CYP3A4에 의해 대사 된다. 이 약은 칼슘채널차단제의 전신 노출을 증가시킬 가능성이 있다. 이상반응에 대해 빈번한 모니터링이 권장된다.
(10) 쎄레콕시브: 이 약(1일 200 mg)과 쎄레콕시브(200 mg) 병용 치료 시, 쎄레콕시브의 Cmax와 AUC는 각각 68%, 134% 증가하였다. 이 약과 병용 시 쎄레콕시브의 투여는 절반용량으로 줄이는 것이 필요할 수 있다.
(11) 시클로스포린: 이 약은 시클로스포린의 AUC와 농도를 상당히 증가시킨다. 이 약과 병용투여시, 시클로스포린 농도에 따라, 시클로스포린을 감량하여 사용할 수 있다.
(12) 시클로포스파미드: 이 약과 시클로포스파미드의 병용요법 시 혈청 빌리루빈과 혈청 크레아티닌의 증가가 나타났다. 혈청 빌리루빈 및 혈청 크레아티닌 상승의 위험성을 신중히 고려했을 때, 이 약과 병용할 수 있다.
(13) 펜타닐: 이 약과 펜타닐의 상호작용 가능성이 있는 1건의 치명적인 사례가 보고되었다. 이것은 펜타닐 중독으로 인한 사망으로 판단되었다. 더욱이 12 명의 건강한 지원자를 대상으로 한 무작위, 교차시험에서 이 약이 펜타닐 제거(elimination)를 상당히 지연시킴을 보였다. 펜타닐 농도 상승은 호흡 억제를 일으킬 수 있다.
(14) 할로판트린: 이 약은 CYP3A4에 대한 억제작용 때문에 할로판트린의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.
(15) HMG-CoA환원효소억제제: 이 약을 CYP2C9에 의해 대사(예: 플루바스타틴) 또는 CYP3A4에 의해 대사(예: 아토르바스타틴, 심바스타틴)되는 HMG-CoA 환원효소억제제와 병용투여 시 스타틴의 간대사 감소로 인해 스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증 및 횡문근융해의 위험성이 용량 의존적으로 증가한다. 병용요법이 필요할 경우 환자의 근육병증 및 횡문근융해 증상을 관찰해야 하며, 크레아틴 키나아제(creatine kinase)를 모니터링 해야 한다. 근육병증/횡문근융해가 진단, 의심되거나 크레아틴 키나아제의 현저한 증가가 관찰된다면 HMG-CoA 환원효소억제제 투여를 중단해야 한다. 스타틴 허가사항에 따라 더 낮은 용량의 HMG-CoA 환원효소억제제가 필요할 수 있다.
(16) 이브루티닙: 이 약과 같은 중등도의 CYP3A4 억제제는 이브루티닙의 혈장 농도를 증가시켜, 독성 위험을 증가시킬 수 있다. 병용투여를 피할 수 없는 경우, 이브루티닙의 허가사항에 따라 이브루티닙 용량을 줄이고 면밀하게 모니터링한다.
(17) 로자탄: 이 약은 치료기간 동안, 로자탄이 안지오텐신II수용체길항작용의 대부분을 담당하는 활성대사체(E-31 74)로 대사되는 것을 방해한다. 환자들은 계속해서 혈압을 모니터링해야 한다.
(18) 메사돈: 이 약은 메사돈의 혈청농도를 증가시킬 수 있다. 메사돈의 용량조절이 필요할 수 있다.
(19) 비스테로이드성 항염증제제(NSAIDs): 플루비프로펜 단독 투여에 비해 이 약과 병용투여 시 플루비프로펜의 Cmax와 AUC가 각각 23%, 81% 증가하였다. 이와 유사하게 라세믹 이부프로펜(400 mg)단독투여에 비해 이 약과 병용 시 약물학적 활성 이성체인 [S-(+)-이부프로펜]의 Cmax와 AUC가 각각 15%, 82% 증가하였다.
특별히 연구된 바는 없지만, 이 약은 CYP2C9에 의해 대사되는 다른 NSAIDs(예: 나프록센, 로녹시캄, 멜록시캄, 디클로페낙)의 전신 노출을 증가시킬 가능성이 있다. 이상반응과 NSAIDs관련 독성에 대해 빈번한 모니터링이 권장된다. NSAIDs의 용량조절이 필요할 수 있다.
(20) 올라파립: 이 약과 같은 중등도의 CYP3A4 억제제는 올라파립의 혈장 농도를 증가시키므로, 병용투여가 권장되지 않는다. 병용투여를 피할 수 없는 경우, 올라파립 투여량은 1일 2회 200 mg으로 제한한다
(21) 경구용 피임제: 다회용량 플루코나졸과 경구용 피임제와 병용에 관해 두 가지의 약동학적 연구가 수행되었다. 이 약 1일 200 mg 투여 시 ethinyl estradiol과 levonorgesterol의 AUC가 각각 40%, 24% 증가한 반면, 이 약 50 mg을 투여한 연구에 있어서는 호르몬 수치에 관련된 영향을 끼치지 않았다. 따라서 위의 용량과 같은 다회용량의 플루코나졸 투여는 경구용 피임제의 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
(22) 페니토인: 이 약은 페니토인의 간대사를 저해한다. 이 약과 병용투여 시 페니토인 독성을 피하기 위해 페니토인의 혈청농도를 모니터링 해야 한다.
(23) 프레드니솔론: 프레드니솔론을 투여 받던 간이식 환자에게서 이 약을 3개월간 치료 후 중단 시, 급성 부신피질 기능저하가 발생했다는 사례가 보고되었다. 이 약의 중단에 의해 CYP3A4의 활성상승이 야기되어 프레드니솔론의 대사가 증가되었기 때문일 것으로 예측된다. 이 약과 프레드니솔론을 장기간 투여 받은 환자는 이 약의 중단 시 부신피질 기능저하에 대해 신중히 모니터링되어야 한다.
(24) 리파부틴: 이 약과 리파부틴 병용 시 리파부틴의 혈청 농도가 80%까지 증가한다는 상호작용 보고가 있었다. 이 약과 리파부틴을 병용한 환자에게서 포도막염이 보고되었다. 이 약과 리파부틴을 병용 시 환자를 신중히 모니터링 해야 한다.
(25) 사퀴나비르: 이 약은 P-glycoprotein 저해 및 CYP3A4에 의한 사퀴나비르 간대사 저해에 의해 사퀴나비르의 AUC와 Cmax를 각각 약 50%, 약 55% 증가시키며 사퀴나비르의 청소율을 약 50% 감소시킨다. 사퀴나비르의 용량조절이 필요할 수 있다.
(26) 시롤리무스: 이 약은 아마도 CYP3A4와 P-glycoprotein을 통한 시롤리무스의 대사를 저해하므로서 시롤리무스의 혈장농도를 증가시킨다. 효과/농도 측정에 따른 시롤리무스의 용량조절을 고려하여 이 약과 병용할 수 있다.
(27) 설포닐요소계: 건강한 지원자에 대해 이 약과 병용투여 시 설포닐요소계 약물(예: 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피짓, 톨부타미드)의 혈청반감기 연장을 보였다. 이 약과 설포닐요소계 약물 병용투여기간 동안 혈당에 대한 빈번한 모니터링과 설포닐요소계 약물의 적절한 감량이 권장된다.
(28) 타크롤리무스: 이 약은 장에서 CYP3A4에 의한 타크롤리무스의 대사를 저해시킴으로서 경구 투여된 타크롤리무스의 혈청농도를 5배까지 증가시킨다. 타크롤리무스를 정맥 내로 투여했을 때에는 유의한 약동학적 변화가 관찰되지 않았다. 증가된 타크롤리무스의 농도는 신독성과 연관이 있다. 타크롤리무스의 농도에 따라 경구로 투여되는 타크롤리무스의 용량을 감소시켜야 한다.
(29) 테오필린: 위약 대조 상호작용 시험에서 이 약 200 mg를 14일 동안 투여 시 테오필린의 평균 혈장청소율이 18% 감소하였다. 고용량의 테오필린을 투여 받거나 테오필린 독성발생 위험이 증가된 환자들은 이 약을 투여하는 동안 테오필린독성의 징후를 관찰해야 하며, 만약 독성 징후가 나타날 시에 치료방법은 적절히 수정되어야 한다.
(30) 토파시티닙: 토파시티닙은 중등도의 CYP3A4억제작용 및 CYP2C19 억제작용을 가지는 약물 (예: 플루코나졸)과 병용투여 시 토파시티닙의 노출이 증가된다. 토파시티닙에 대한 용량 조절이 필요할 수 있다.
(31) 톨밥탄: 중등도 CYP3A4 억제제인 이 약과 CYP3A4의 기질인 톨밥탄의 병용 투여시, 톨밥탄의 노출이 상당히 증가할 것으로 예상된다. 병용시, 톨밥탄 허가사항에 따라 톨밥탄 투여를 피하거나 용량을 줄이고, 환자를 주의해서 관리해야 한다.
(32) Vinca알칼로이드계 약물: 연구된 바가 없으나, 이 약의 CYP3A4억제 가능성에 기인하여 이 약은 vinca 알칼로이드계 약물(예: 빈크리스틴, 빈블라스틴)의 혈장농도 상승과 신독성을 일으킬 수 있다.
(33) 비타민 A: 이 약과 모든 trans-retinoic acid (비타민 A의 산성형)의 병용투여를 받는 환자들로부터 보고된 사례에 따르면 중추신경계(CNS)와 관련해 의도하지 않았던 이상반응으로서 가성 뇌종양이 나타났으며, 그것은 이 약의 치료 중단 후에 사라졌다. 이 약과의 병용이 중추신경계 관련 이상반응이 있음을 명심해야 한다.
(34) 지도부딘: 이 약이 경구용 지도부딘의 청소율을 약 45% 감소시킴에 따라 지도부딘의 Cmax와 AUC를 각각 84%, 74% 증가시킨다. 지도부딘의 반감기는 이 약과의 병용 후에 약 128%까지 연장된다. 이 약과 지도부딘을 병용투여 받는 환자들은 지도부딘 관련 이상반응 발생에 대해 모니터링되어야 한다. 지도부딘의 감량이 고려될 수 있다.
(35) 내인성스테로이드: 이 약 1일 50 mg 투여는 여성의 내인성 스테로이드 농도에 영향을 주지 않았다. 1일 200-400 mg 투여는 건강한 남성 지원자의 부신피질 자극 호르몬 자극반응이나 내인성 스테로이드 농도에 영향을 주지 않았다.
(36) 보리코나졸(CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 억제제): 이 약의 경구용 제제(첫째날 400 mg 투여 후, 4일 동안 24시간 마다 200 mg 투여)와 경구용 보리코나졸(첫째날 12시간마다 400 mg 투여 후, 2.5일 동안 12시간마다 200 mg 투여)을 8명의 건강한 남성 피험자에게 병용투여 시 보리코나졸의Cmax와 AUCτ는 각각 평균적으로 57%(90% CI: 20%, 107%), 79%(90% CI: 40%, 128%) 증가했다. 이에 이어진 8명의 건강한 남성 피험자를 포함한 임상시험에서 보리코나졸과 플루코나졸의 투여량 감소 그리고/또는 투여빈도 감소는 이러한 작용을 없애거나 감소시키지 못했다. 이 약과 보리코나졸의 병용투여는 어떠한 용량에서도 권장되지 않는다.
상호작용시험은 이 약의 경구제와 음식, 시메티딘, 제산제, 골수이식에 대한 전신방사선요법과의 병용 시 임상적으로 유의할만한 이 약의 흡수장애가 일어나지 않음을 보였다.
처방의는 이 약과 상호작용시험이 수행되지 않은 다른 약물들에 대해서도 상호작용이 일어날 수 있음을 인지하여야 한다.
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