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1) 이 약을 투여한 환자에서의 이상사례
성장호르몬 결핍증의 환자들은 특징적으로 세포외액이 부족하다. 이 약 치료가 시작되면 이러한 부족은 빠르게 회복된다. 일반적으로 성인환자에서 말초부종, 근골격계 경직, 관절통, 근육통, 감각이상 등의 체액저류와 관련된 이상사례는 경증에서 중등도이고, 치료시작 후 처음 몇 달 이내에 발생하며 저절로 또는 용량감소를 통해 소실된다. 이러한 이상사례의 발생빈도는 투여용량, 환자연령과 연관되며, 성장호르몬 결핍증 발병 시점의 환자 연령과는 역으로 연관될 수 있다.
표 2는 기관계(System Organ Class; SOC)와 빈도에 따라 소아와 성인을 구분하여 나타낸 이상사례들이다.
매우 흔하게(≥1/10)
흔하게(≥1/100 - <1/10)
흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100)
드물게(≥1/10,000 - <1/1,000)
매우 드물게(<1/10,000)
빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)
[표 2] 이상사례 표
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥1/10) |
흔하게 (≥1/100 - <1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000 - <1/100) |
드물게 (≥1/10,000 - <1/1,000) |
매우 드물게 (<1/10,000) |
빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) |
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(소아) 백혈병 |
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| 대사 및 영양 |
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제 2형 당뇨병 |
| 신경계 |
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(성인) 감각이상 |
(소아) 감각이상 |
(소아) 양성 두개내압 상승 |
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(성인) 양성 두개내압 상승 |
| 근골격계 및 결합조직 |
(성인) 관절통 |
(성인) 근육통 (소아) 관절통 (성인) 근골격계 경직 |
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(소아) 근육통 |
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(소아) 근골격계 경직 |
| 전신 및 투여부위 이상 |
(성인) 말초부종 |
(소아) 주사부위반응 |
(소아) 말초부종 |
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(성인) 주사부위반응 |
| 검사 |
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혈중 코티솔 감소 |
2) 소아
(1) 과민증 : 때때로 발진(두드러기, 홍반 등), 전신 가려움, 주사 부위의 발적, 열감, 동통 등이 나타날 수 있으며 이러한 경우 투여를 중지한다.
(2) 내분비계 : 갑상선기능저하증이 나타나거나 악화되어 이 약의 치료효과가 떨어질 수 있으므로 갑상선 기능을 정기적으로 검사하고 적절한 치료를 하는 것이 바람직하다.
(3) 간장 : 때때로 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있다.
(4) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 복통이 나타날 수 있다.
(5) 근·골격계 : 때때로 성장에 수반하는 견관절통, 유통성 외경골, 외골증(外骨症), 대퇴골두골단분리증, 대퇴골두 괴사, 종골골단염, 측만증 등의 척추 변형 진행, 주기성 사지마비가 나타날 수 있다.
(6) 혈액계 : 백혈구 수 증가, 유리지방산의 상승, 혈청 인 상승이 나타날 수 있다.
(7) 기타 : 때때로 부종, 두통, 피하지방의 손실, 현미경적 혈뇨, 드물게 단백뇨, 크레아틴 인산분해효소(CPK) 상승, 미오글로빈 상승, 감각 이상, 사지의 강직, 관절통, 근육통이 나타날 수 있다. 또 두개내압 상승에 수반하는 시신경유두 부종, 시각 이상이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 이 약 투여를 중지하거나 감량한다.
(8) 터너증후군 환자 : 무작위, 동시 투여 시험에서 비 투여 대조군과 비교 시 이 약을 투여 받은 환자에서 중이염(43% 대 26%), 외과 수술 처치(45% 대 27%)의 증가가 통계학적으로 유의성 있게 나타났다.
3) 성인
(1) 임상연구에서 건강한 성인에게 이 약의 고용량 투여 시 다음 반응이 드물게 발생하였다. : 두통, 국소화된 근육통, 허약, 경미한 과혈당증, 당뇨
(2) 생물학적 활성 또는 성장호르몬의 투여량과 연관성이 있을 수 있는 이상사례는 다음과 같다. : 부종(국소 또는 전신), 사지경직, 관절통 및 질환, 근육통, 감각이상, 고혈압
(3) 성장호르몬 결핍증을 가진 성인 환자에서 일시적인 부종, 근육통, 관절통 등이 치료 초기에 보고되었다.
(4) 유년기 때 성장호르몬으로 치료받은 성인들은 성인기에 발생한 결핍증 환자보다 약물이상반응 발현이 적다.
(5) 113명의 성인 개시형 환자 중 2명이 저용량 도입기 없이 유지요법을 시작한 후 팔목터널증후군으로 진행되었다. 투여량 감량 후 증상은 경감되었다.
4) 가장 심각한 그리고/또는 가장 빈번하게 관찰되는 이상사례
소마트로핀 투여 중 가장 심각한 그리고/또는 가장 빈번하게 관찰되는 이상사례는 다음과 같다.
(1) 프라더-윌리증후군 소아 환자에서의 갑작스런 사망(심각한 비만, 상기도 폐색의 병력, 수면무호흡증, 원인 모를 호흡기 감염을 포함한 위험 인자를 포함)
(2) 처음 발현한 종양으로 두개 내 방사선 치료를 받고 소마트로핀을 투여받은 소아에서의 청소년기에 나타나는 두개 내 종양(특정 수막종)
(3) 당불내성(당부하 장애/공복혈당 장애, 명백한 당뇨를 포함)
(4) 두개내압 상승
(5) 심각한 당뇨병성 망막병증
(6) 소아 환자에서 대퇴골두골단분리증 및 레그-칼베-페르테스병
(7) 소아 환자에서 이미 존재하는 척추측만증의 진행
(8) 부종으로 나타나는 체액 저류, 관절통, 근육통, 팔목터널증후군/감각이상으로 나타나는 신경 압박증상
(9) 잠복된 중추성 갑상선기능저하증의 발현
(10) 주사 부위 반응/발진 및 지방 위축(드물게 전신 과민반응)
5) 임상시험에서 보고된 이상사례
임상시험들이 서로 다른 조건하에서 실시되었기 때문에 한 가지 제형의 소마트로핀에 대해 실시한 임상시험에서 관찰된 이상사례의 빈도는 다른 제형의 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 관찰된 이상사례의 빈도와 직접적으로 비교되어서는 안 되며 실제 임상에서 나타날 수 있는 이상사례의 빈도를 반영할 수 없다.
(1) 소아의 성장호르몬 결핍증에 대한 임상시험
소아의 성장호르몬 결핍증에 이 약을 투여한 임상시험에서 다음의 이상사례가 드물게 보고되었다. : 주사 부위 통증 및 타는 듯한 반응, 섬유화, 결절, 발진, 염증, 색소 침착, 출혈, 지방 위축, 두통, 혈뇨, 갑상선기능저하증, 중등도의 고혈당증
(2) 프라더-윌리증후군 소아에 대한 임상시험
프라더-윌리증후군 소아 환자에 이 약을 투여한 두 개의 임상시험에서 약물과 연관된 이상사례가 다음과 같이 보고되었다. : 부종, 공격성, 관절통, 양성 두개내압 상승, 탈모, 두통, 근육통
(3) 임신 주수에 비해 작게 태어난 저신장 소아에 대한 임상시험
임신 주수에 비해 작게 태어난 273명의 저신장 소아에 이 약을 투여한 임상시험에서 다음의 임상적으로 유의한 이상사례가 보고되었다. : 중등도의 일시적인 고혈당증, 한 명의 환자에서 나타난 양성 두개내압 상승, 두 명의 환자에서 나타난 중추성 성조숙증(이른 사춘기), 두 명의 환자에서 나타난 턱 융기, 몇 명의 환자에서 나타난 이전에 존재하는 척추측만증의 악화, 주사 부위 반응, 자기 한정성 색소성 모반의 발달. 이 약을 투여한 어떤 환자에서도 항-사람성장호르몬 항체는 검출되지 않았다.
(4) 터너증후군 소아 환자에 대한 임상시험
터너증후군 소아 환자에 이 약을 투여한 두 개의 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 호흡기 질환(인플루엔자, 편도염, 귀의 염증, 부비동염), 관절 통증, 요로 감염이었고 한 명 이상의 환자에서 보고된 약물과 연관된 유일한 이상사례는 관절 통증이었다.
(5) 특발성 저신장증 소아에 대한 임상시험
특발성 저신장증 소아에 이 약을 투여한 두 개의 공개 임상시험에서 가장 일반적인 이상사례는 상기도 감염, 인플루엔자, 편도염, 코인두염, 위장염, 두통, 식욕증가, 발열, 골절, 기분 변화, 관절통이었다. 이 약을 투여한 두 개의 임상시험 중 하나에서 평균 IGF-1 표준편차점수는 정상범위에서 유지되었다.
IGF-1 표준편차점수가 +2 SD이상이었던 경우는 다음과 같이 관찰되었다. : 적어도 한 번의 측정에서 나타난 경우는 대조군에서 1명(3%), 0.23 mg/kg/week 투여군에서 10명(30%), 0.47 mg/kg/week 투여군에서 16명(38%)이었으며, 두 번 이상의 연속적인 측정에서 나타난 경우는 대조군에서 0명(0%), 0.23 mg/kg/week 투여군에서 2명(7%), 0.47 mg/kg/week 투여군에서 6명(14%) 이었다.
(6) 성장호르몬 결핍증 성인에 대한 임상시험
성장호르몬 결핍증 성인 1,145명에 이 약을 투여한 임상시험에서 나타난 이상사례는 주로 경증 또는 중등도의 말초 종창을 포함한 체액 저류, 관절통, 사지 통증 및 경직, 말초 부종, 근육통, 감각이상, 감각저하이었고 이런 이상사례들은 약물 투여의 초기에 보고되었고 일시적이었으며 투여 용량 감소에 반응하였다. 성장호르몬 결핍증 성인에 서로 다른 다양한 기간 동안 이 약을 투여한 임상시험에서 5% 이상에서 보고된 이상사례를 아래의 [표3]에 나타내었으며 임상시험의 6개월 이중 눈가림 기간 동안 위약 대조군에서 나타난 이상사례의 빈도도 나타내었다.
[표 3] 1,145명의 성장호르몬 결핍증 성인에 지노트로핀 또는 위약을 투여한 임상시험의 5% 이상에서 보고된 이상사례(약물 투여기간을 근거로 그룹화)
| 이상사례 |
이중 눈가림 임상시험 기간 |
이 약을 투여한 개방형 임상시험 기간 |
| 위약 0-6개월 투여 572명 환자 % |
이 약 0-6개월 투여 573명 환자 % |
6-12개월 투여 504명 환자 % |
12-18개월 투여 63명 환자 % |
18-24개월 투여 60명 환자 % |
| 말초 종창 |
5.1 |
17.5* |
5.6 |
0 |
1.7 |
| 관절통 |
4.2 |
17.3* |
6.9 |
6.3 |
3.3 |
| 상기도 감염 |
14.5 |
15.5 |
13.1 |
15.9 |
13.3 |
| 사지 통증 |
5.9 |
14.7* |
6.7 |
1.6 |
3.3 |
| 말초 부종 |
2.6 |
10.8* |
3.0 |
0 |
0 |
| 감각이상 |
1.9 |
9.6* |
2.2 |
3.2 |
0 |
| 두통 |
7.7 |
9.9 |
6.2 |
0 |
0 |
| 사지 경직 |
1.6 |
7.9* |
2.4 |
1.6 |
0 |
| 피로 |
3.8 |
5.8 |
4.6 |
6.3 |
1.7 |
| 근육통 |
1.6 |
4.9* |
2.0 |
4.8 |
6.7 |
| 요통 |
4.4 |
2.8 |
3.4 |
4.8 |
5.0 |
* 위약 투여군과 비교하였을 때 유의하게 증가함, P≤0.025 : 피셔의 정확 검정(단측)
% = 명시된 투여기간 동안 해당 이상사례가 보고된 환자의 퍼센트
(7) 성인에 대한 임상시험 후 연장 시험
성인에 대한 임상시험 후 연장 시험에서 3,031명의 환자 중 12명(0.4%)에서 이 약을 투여하는 동안 당뇨병이 발생하였으며 이 12명의 환자 모두 선행 요인을 가지고 있었다(예. 이 약 투여 전에 상승된 당화혈색소치 및 두드러진 비만). 3,031명의 환자 중 61(2%)명에서 팔목터널증후군이 발생하였고, 이는 약물 투여량의 감소, 약물 투여의 중단(52명), 혹은 수술(9명)후 경감되었다. 이외에도 전신 부종 및 감각저하가 보고되었다.
(8) 항-사람성장호르몬 항체
다른 모든 단백질 제제 약물들과 마찬가지로 소수의 환자에서 단백질에 대한 항체가 생성될 수 있다. 결합 능력이 2 mg/mL보다 약한 항-사람성장호르몬 항체는 성장의 약화와 연관되지 않았다. 매우 적은 수의 환자에서 결합 능력이 2 mg/mL보다 큰 경우 성장 반응의 간섭이 관찰되었다. 지노트로핀 동결건조 제제를 투여한 소아 환자 419명 중 244명이 이전에 지노트로핀 또는 다른 성장호르몬 제제를 투여 받았고 175명은 이전에 성장호르몬 제제를 투여 받은 경험이 없었다. 성장호르몬에 대한 항체는(항-사람성장호르몬 항체) 베이스라인에서 이전에 성장호르몬 치료의 경험이 있는 환자 6명에서 발현되었으며, 6명 중 3명에서 지노트로핀 투여 6~12개월 동안에 항-사람성장호르몬 항체가 음성으로 나타났다. 남은 413명의 환자 중 8명(1.9%)에서 지노트로핀 투여로 감지되는 항-사람성장호르몬 항체가 발전되었고, 항체 결합능력이 2 mg/L보다 큰 경우는 없었다. 이런 항체 양성반응을 보인 환자에서 지노트로핀 투여의 성장반응에 영향을 미친다는 증거는 없다.
(9) Periplasmic Escherichia coli Peptides
이 약의 조제액은 Periplasmic Escherichia coli Peptides(PECP)를 소량 포함하고 있다. 항-PECP 항체는 이 약을 투여받은 환자 중 소수에서 발견되나 이것이 임상적으로 유의한 영향은 보이지 않았다.
(10) 피부에서 드물게 이미 존재하는 모반의 성장증가, 악성으로의 형질전환이 나타날 수 있으므로 주의 깊게 관찰한다.
(11) 성인 환자를 대상으로 소마트로핀 5.3 또는 8 mg(16 또는 24 IU)이 중환자실 입원기간에 미치는 영향을 평가하기 위해 2개의 위약 대조 임상시험(N=522)이 시행되었고, 위약군과 비교하여 이 약을 투여한 환자에서 유의하게 더 높은 사망률(41.9% 대 19.3%)이 나타났다.
6) 시판 후 조사에서 보고된 이상사례
아래에 명시된 이상사례는 크기가 정해지지 않은 집단에서 자발적으로 보고된 이상사례로 그 빈도 및 약물 노출과의 연관성이 항상 신뢰성 있게 평가될 수 없다. 시판 후 조사에서 보고된 이상사례는 위에서 언급된 소아 및 성인에 대한 이상사례와 다르지 않았다.
소마트로핀(methionylated rhGH) 및 뇌하수체에서 유래된 성장호르몬을 투여받은 성장호르몬 부족 환자의 소수에서 백혈병이 보고되었으나 이는 성장호르몬 치료, 성장호르몬 부족의 병리학 그 자체 또는 방사선 요법과 같은 다른 치료와 관련이 있는지는 확실히 밝혀지지 않았다(전문가들은 현재의 증거에 근거하여 성장호르몬 투여가 이런 백혈병의 원인인지에 대해 결론내리지 못했다). 성장호르몬 결핍증 소아에서 이런 위험이 있다면 향후 입증되어야 한다. 아래의 추가적인 이상사례가 소마트로핀의 투여중에 관찰되었다: 소아 및 성인에서 나타난 두통, 소아에서 나타난 여성형 유방, 소아에서 드물게 나타난 췌장염.
7) 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2018.12)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다.
⦁전신 및 투여 부위 이상 : 주사부위멍듦, 주사부위출혈, 주사부위가려움, 주사부위두드러기
⦁신경계 : 경련
⦁피부 및 피하조직계 : 여드름
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전문/일반
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