| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
혈우병 치료에 경험이 있는 의사의 관리 하에 치료가 개시되어야 하며, 아나필락틱 쇼크 발생 시 즉시 심폐소생술이 가능해야 한다.
용 법
사용상의 주의사항 중 ‘적용상의 주의’ 항에 기술되어 있는 대로 투여 준비를 한다. 이 약은 반드시 정맥을 통해 투여해야 하며, 투여 속도는 분당 10 mL를 초과하지 않는 속도로 환자가 편하게 느끼는 정도 내에서 결정한다.
이 약은 2ml 또는 5ml 주사용수와 혼화가 가능하며, 2ml 주사용수는 소아환자에 투여 또는 급성출혈 시 투여와 같이 적은 주입량, 빠른 주입시간이 필요한 경우에 사용이 권장된다. 비 의료인에 의해 투입될 경우에는 적절한 교육이 필요하다. 만 2세 미만 소아를 대상으로 2ml 주사용수를 사용한 연구는 없다.
용 량
이 약의 용량 및 투여기간은 혈액응고 제 8인자(이하 제 8인자)의 결핍정도, 출혈부위 및 출혈정도, 환자의 임상적상태에 따라 결정된다.
1) 출혈시 투여
제 8인자의 투여량은 혈액응고 제 8인자 제품에 대한 WHO 표준품으로 보정한 국제단위(IU)로 표시한다. 혈장 내 제 8인자 활성은 %(정상 사람 혈장에 대한) 또는 IU(혈장 내 제 8인자 국제표준품에 대한)로 표시한다.
제 8인자 활성 1 IU는 정상 사람 혈장 1 mL에 들어 있는 제 8인자의 양과 같다. 필요한 제 8인자의 용량을 계산하는 방법은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 8인자가 혈장의 제 8인자 활성을 2 IU/dL 만큼 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한 것이다. 적정 투여량은 다음의 공식을 이용하여 결정된다.
제 8인자 투여량(IU) = 체중(kg) × 원하는 제 8인자의 상승 정도(%) × 0.5
아래 표에 나타난 출혈이 발생하는 경우 제 8인자 활성이 주어진 시간 동안 제시된 혈장 내 활성 수준(정상의 % 또는 IU/dL) 이하로 떨어져서는 안 된다. 출혈이 발생한 경우와 수술 시 용량 결정에 아래 표를 참조한다.
| 출혈의 정도/수술의 종류 |
요구되는 제 8인자의 양 (% 또는 IU/dL) |
치료의 지속기간(일단위)/투여빈도(시간 단위) |
| 출혈 초기 혈관절증, 근육출혈 또는 구강출혈 보다 심한 혈관절증, 근육출혈 또는 혈종 생명을 위협하는 정도의 출혈 |
20-40 30-60 60-100 |
출혈이 해소되거나(통증을 통해 판단) 상처가 치료될 때까지 적어도 하루종안, 매 12~24 시간마다(6세 미만 소아에서는 8~24시간마다) 정맥 주입을 반복한다. 통증과 급성 기능장애가 해소될 때까지 3~4일 또는 그 이상, 매 12~24시간마다(6세 미만 소아에서는 8~24시간마다) 정맥주입을 반복한다. 위협이 해소될 때까지 정맥 주입을 매 8~24시간마다(6세 미만 소아에서는 6~12시간마다) 반복한다. |
| 수술 경미한 수술, 발치 포함 중요한 수술 |
30~60 80~100 (수술전/후 모두) |
상처가 치료될 때까지 적어도 하루동안, 매 24시간마다(6세 미만 소아에서는 12~24시간 마다) 어느정도 상처가 회복될 때까지 매 8~24시간마다(6세 미만 소아에서는 6~24시간마다)정맥 주입하고, 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제 8인자 활성을 30~60%(IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 계속한다. |
투여량과 빈도는 개개 환자의 임상적 반응 정도에 따라 조절되어야 한다. 낮은 역가의 억제인자가 있는 경우처럼 특정한 상황 하에서는 공식을 이용해 산출된 용량보다 많은 양을 투여하는 것이 필요할 수도 있다.
치료를 하는 동안 투여량과 반복 주입 횟수에 대한 지침으로 사용하기 위해 혈장 내 제 8인자 농도를 측정하는 것이 권장된다. 특히 중요한 수술을 시행하는 경우, 혈장 내 제 8인자 활성 측정시험을 통해 면밀히 모니터링 하는 것이 필수적이다. 제 8인자에 대한 반응은 환자마다 달라서 체내 회수율이나 반감기가 환자 개개인에 따라 다를 수 있다.
2) 예방적 투여
중증의 혈우병 A 환자들에서 출혈에 대한 장기적 예방을 위해서는 보통 체중 1 kg당 20~40 IU의 제 8인자를 격일 간격으로 (1주에 3~4회) 투여한다. 특히 6세 이하 환자의 경우 체중 1kg당 20~50 IU의 제 8인자를 1주에 3~4회 투여할 것을 권장한다.
항체 환자
이 약을 투여한 환자에게서 제 8인자 억제인자가 발생하는지 모니터링 해야 한다. 만약 기대하는 혈장 내 제 8인자 활성농도가 확보되지 않거나 적절한 용량으로 출혈이 조절되지 않으면, 제 8인자 억제인자의 존재 여부를 확인하기 위한 분석을 실시하여야 한다. 고농도 억제인자를 갖고 있는 환자의 경우에는 제 8인자 치료가 효과를 나타내지 못할 수 있으므로 다른 치료방법을 고려해야 한다. 이러한 환자는 혈우병에 대한 치료 경험이 있는 의사에 의해 관리되어야 한다.
|
| 이상반응 |
이 약의 임상시험은 이 약을 최소 한번이라도 투여받은 피험자 418명을 포함하였고, 총 93건의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응은 제 8 인자에 대한 중화항체(억제인자)의 생성, 두통 및 발열이었다.
과민성 또는 알레르기 반응(혈관부종, 주입 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 졸음증, 오심, 불안, 빈맥, 가슴의 답답함, 저림, 구토, 천명을 포함)이 드물게 나타났으며, 경우에 따라서 중증의 아나필락시스(쇼크 포함)으로 발전할 수 있다.
마우스 및 햄스터 단백질에 대한 과민반응과 관련된 항체의 발생이 관찰될 수 있다. 혈우병 A 환자는 제 8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될수 있다. 만약 이러한 억제인자 발생 시, 불충분한 임상적 반응으로서 확인될 수 있다. 이러한 경우 혈우병 전문 의료기관을 방문하도록 한다.
빈도 범주는 다음과 같이 정의된다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 -<1/10), 흔하지않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우드물게(< 1/10,000), 알려지지 않음(입수자료에서 평가가 불가능). 각 빈도 범위 내에서 바람직하지 못한 효과는 중대성이 낮아지는 순서로 기재하였다.
임상시험 및 자발적 보고에서 나온 약물이상반응 의 발생 빈도
| 신체기관 분류 |
국제의학용어사전(MedDRA)기본어 |
빈도 |
| 감염과 체내 침입 |
인플루엔자 |
흔하지 않게 |
| 후두염 |
흔하지 않게 |
| 혈관계 |
제 8인자 억제 치료 받은 적이 있는 환자 치료 경험이 없는 환자 |
흔하지 않게 매우 흔하게 |
| 림프관염 |
흔하지 않게 |
| 면역계 |
아나필락시스 반응 |
알려지지 않음C |
| 과민성 |
알려지지 않음C |
| 신경계 |
두통 |
흔하게 |
| 어지러움 |
흔하지 않게 |
| 기억장애 |
흔하지 않게 |
| 실신 |
흔하지 않게 |
| 떨림 |
흔하지 않게 |
| 편두통 |
흔하지 않게 |
| 미각이상 |
흔하지 않게 |
| 눈 이상 |
눈염증 |
흔하지 않게 |
| 심장계 |
두근거림 |
흔하지 않게 |
| 혈관계 |
혈종 |
흔하지 않게 |
| 안면홍조 |
흔하지 않게 |
| 창백 |
흔하지 않게 |
| 호흡기관, 흉부, 종격동계 |
호흡곤란 |
흔하지 않게 |
| 소화기계 |
설사 |
흔하지 않게 |
| 상복부 복통 |
흔하지 않게 |
| 오심 |
흔하지 않게 |
| 구토 |
흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직계 |
소양증 |
흔하지 않게 |
| 발진 |
흔하지 않게 |
| 다한증 |
흔하지 않게 |
| 두드러기 |
흔하지 않게 |
| 전신 및 투여부위 |
발열 |
흔하게 |
| 말초부종 |
흔하지 않게 |
| 가슴통증 |
흔하지 않게 |
| 가슴 블편함 |
흔하지 않게 |
| 오한 |
흔하지 않게 |
| 감각이상 |
흔하지 않게 |
| 혈관천자부위 혈종 |
흔하지 않게 |
| 피로 |
알려지지 않음C |
| 주사부위반응 |
알려지지 않음C |
| 권태감 |
알려지지 않음C |
| 검사 |
단핵구수 증가 |
흔하지 않게 |
| 제 8 응고인자 감소b |
흔하지 않게 |
| 헤마토크릿 감소 |
흔하지 않게 |
| 실험실 검사 이상 |
흔하지 않게 |
| 외상, 중독, 수술 후 합병증 |
시술 후 합병증 |
흔하지 않게 |
| 시술 후 출혈 |
흔하지 않게 |
| 시술부위 반응 |
흔하지 않게 |
a) 이 약을 투여 받은 총 환자 418명을 토대로 기재함.
b) 1명의 환자가 수술 후 이 약을 지속 주입 동안 예상치 못하게 제 8인자 농도가 감소하였다(수술후 10~14일 사이). 이 기간 중 지혈은 유지되었으며 수술 후 15일 째 혈장의 제 8인자 농도와 제거율 모두가 적정한 수준으로 돌아왔다. 이 약의 지속 주입 종료 후 및 임상시험 종료시 실시된 제 8인자 억제인자 검사 결과는 음성이었다.
C) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응
억제인자 생성
이 약의 면역원성에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있는 환자(PTPs)와 이전에 치료 경험이 없는 환자(PUPs)에서 억제인자 생성이 보고되었다. 150일 이상 제8인자를 이전에 투여받았고, 중증-보통의 중증에 해당하는 혈우병 A(FVIII ≤ 2%)를 진단받은 145명의 소아(0-16세) 및 성인(16세 이상)에 대한 이 약의 임상시험에서, 한 환자에서 이 약 투여 26일 후에 저역가의 억제인자(2.4 BU in the modified Bethesda assay)가 생성되었다. 임상시험에서 배제된 후 실시한 억제인자 추적시험에서 음성이었다. 또한, 50일 이상 제8인자를 이전에 투여받았고, 중증-보통의 중증에 해당하는 혈우병 A(FVIII ≤ 2%)를 진단받은 6세 이하 환자 53명에서는 억제인자는 관찰되지 않았다. 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에 대한 임상시험에서 이 약을 투여받은 25명 중 5명(20%)에서 억제인자가 생성되었다. 그 중 4명은 고역가(≥ 5 BU)였고, 1명은 저역가(< 5 BU).였다. 여기까지 조사된 제 8인자 억제인자 발생빈도는 이미 알려진 범위 이내였다.
이 약에 잔류하는 미량 단백질에 대한 환자의 면역반응을 단백질에 대한 항체의 역가, 시험실적 방법 및 보고된 이상반응을 검토하여 분석하였다. CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포의 단백질에 대한 항체를 182명에서 분석하였는데, 3명은 선형회기분석 상 통계학적으로 유의한 역가 상승을 나타내었고, 4명은 지속적인 피크이거나, 일시적인 피크를 보였다. 한 환자에서는 통계적으로 유의한 상승 경향과, 지속적인 피크 둘 다를 나타내었다. 그러나, 알러지 또는 과민반응의 징후는 보이지 않았다. 마우스 IgG에 대해 평가한 182명에서는 10명은 선형회기분석 상 통계학적으로 유의한 역가 상승을 나타내었고, 2명은 지속적인 피크이거나, 일시적인 피크를 보였다. 한 환자에서는 통계적으로 유의한 상승 경향과, 지속적인 피크 둘 다를 나타내었다. 이 중 4명에서는 이 약의 반복투여 중 두드러기, 가려움증, 발진과 약간의 중성구 증가 이상반응이 각각 보고되었다.
다른 정맥주사용 제품과 마찬가지로, 아나필락시스를 포함한 알러지와 같은 과민반응이 보고되었다 (빈도 모름).
과민증
알레르기성 반응에는 아나필락시스가 있으며, 어지러움, 감각이상, 발진, 홍조, 안면부종, 두드러기, 가려움증의 증상이 나타난다.
사용성적조사에서 확인된 유해사례
국내에서 4년 동안 혈우병 A환자 358명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 25.98%(93명/358명, 583건)이었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할수 없는 약물유해반응 발현율은 0.84%(3명/358명, 3건)으로, 모두 중대한 약물유해반응으로서 제8인자항체 양성이었다. 예상하지 못한 약물유해반응은 해당 조사를 통해 확인되지 않았다. 중대한 유해사례 발현율은 4.19%(15명/358명, 25건)으로, 제8인자항체 양성, 혈관절증 각 5건, 관절통증 3건, 폐렴 2건, 외상성혈종, 발목부종, 얼굴부종, 온감, 인플루엔자양증상, 통증, 눈통증, 위장염, 비장파열, 두통 각 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 23.74%(85/358명, 545건)이며, 중대하고 예상하지 못한 유해사례 발현율은 2.51%(9/358명, 17건)으로 혈관절증 5건, 관절통증 3건, 폐렴 2건, 발목부종, 얼굴부종, 온감, 통증, 눈통증, 위장염, 비장파열 각 1건이 보고되었다.
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