| 이상반응 |
1) 과민반응
한 임상시험에서, 아바카비르를 투여받은 HLA-B*5701 음성 체질 시험대상자의 3.4%가 과민반응을 나타내었다. 아바카비르 600mg을 1일 1회 투여한 임상시험에서 보고된 과민반응은 아바카비르 300mg을 1일 2회 투여한 경우에 보고된 범위 이내였다.
몇 사례는 치명적이었으며 사망도 보고되었다. 과민반응의 증상은 여러기관/전신과 관련되어 나타난다.
아바카비르 과민반응은 아바카비르 치료에 있어서 흔한 과민반응으로 확인되어 왔다. 이 과민반응의 증상 및 증후는 아래에 나열되어 있다. 이들은 임상연구들 혹은 시판후 조사에서 확인이 되었다.
대부분의 과민반응이 그 증상의 일부로 발열 혹은 발진(일반적으로 반점상 구진성 또는 담마진성)을 나타내나 발열 또는 발진 없이 과민반응이 발생하기도 한다. 다른 주요 증상은 위장관계, 호흡기계 혹은 기면과 권태감 같은 전신증상을 포함한다.
| 피부 |
발진*(일반적으로 반점상 구진성 또는 담마진성) |
| 위장관계 |
오심*, 구토*, 설사* 복통*, 구강궤양 |
| 호흡기계 |
호흡곤란*, 기침*, 인후통, 성인 호흡곤란 증후군, 호흡부전 |
| 정신/신경계 |
두통*, 지각이상 |
| 혈액 |
림프구 감소증 |
| 간/췌장 |
간기능 수치 상승*, 간부전, 간염 |
| 근골격계 |
근육통*, 드물게 근육용해, 관절통, 크레아틴포스포키나제 상승 |
| 비뇨기계 |
크레아티닌 상승, 신부전 |
| 기타 |
발열*, 기면*, 권태감*, 부종, 임파선증, 저혈압, 결막염, 아나필락시 반응 |
| * 최소 10%의 환자에서 보고된 증상 및 증후 |
발진(각각 81% : 67%)과 위장관계 증상(각각 70% : 54%)은 성인과 비교하여 소아에서 더 자주 보고되었다.
과민반응을 나타내는 일부 환자들은 초기에 호흡기 질환(폐렴, 기관지염, 인두염), 위장염, 독감유사질환 또는 다른 약물에 대한 반응으로 생각될 수 있다. 과민반응의 진단 지연으로 이 약을 지속적으로 투여하거나 재투여하게 되어 훨씬 더 중증의 과민반응 또는 사망을 초래할 수 있다. 그러므로 이러한 증상을 나타내는 환자에서 과민반응의 진단은 주의 깊게 이루어져야 한다.
생명을 위협하는 과민반응의 진단이 지연되는 것을 방지하고 위험성을 최소화하기 위해 과민반응의 가능성을 배제할 수 없다면 다른 진단이 가능한 경우(호흡기계 질환, 독감유사질환, 위장염 또는 다른 약물 반응)에도 이 약을 영구적으로 투여중지 해야 한다.
처음 2개월간은 2주마다 상담하게 하는 등 세밀하게 환자를 관찰하여야 한다. 또한 간헐적인 치료는 감작의 위험을 증가시켜 임상적으로 유의성 있는 과민 반응을 발현시킬 수 있으므로, 환자에게 이 약을 규칙적으로 복용하는 것이 중요하다는 것을 알려야 한다. 과민반응 때문에 치료를 중단한 환자에게 이 약을 재투여하면 증상이 수시간 이내에 신속하게 재발한다. 과민반응의 재발은 통상 초기 발현보다 훨씬 중증이며, 생명을 위협하는 저혈압이 나타나거나 사망할 수도 있다. 아바카비르를 중단하기 전, 과민반응의 주요 증상 중 하나만 있었던 환자들에게 재투여 시, 또한 드물게 과민반응들이 나타났다(상기의 이상반응 참조). 치료를 재시작 하였으나 상기의 과민반응들이 없었던 환자들도 매우 드문 경우로 과민반응이 보고되었다.
아바카비르 과민반응으로 의심이 되는 경우에 임상적 관리에 대한 자세한 사항은 경고 항을 참조하여야 한다.
2) 대부분의 이상반응들이 이 약과 관련된 것인지, HIV 치료를 위해 사용되는 다른 많은 약물들에 기인한 것인지, 질병 진행 과정의 결과인지는 명확하지 않다. 아래에 제시된 대부분의 이상반응(오심, 구토, 설사, 발열, 기면, 발진)은 일반적으로 이 약에 의한 과민반응의 일부로서 발생한다. 따라서 이러한 증상을 나타내는 환자들은 과민반응의 존재에 대해 주의 깊게 평가하여야 한다. 이러한 증상을 경험하여 투여를 중단한 환자에게 이 약을 재투여시에는 의사의 직접적인 감독하에 이루어져야 한다. 다형성 홍반, 스티븐스존슨 증후군, 독성표피괴사 증상이 매우 드물게 발현하였고, 이 경우 이 약 또는 아바카비르를 함유하는 약물을 재투여 하여서는 안된다. 아래에 나열된 이상반응들의 대부분은 치료를 제한하지 않는다.
| |
흔하게 (1~10%) |
드물게 (0.01~0.1%) |
매우 드물게 (0.01% 미만) |
| 대사 및 영양장애 |
식욕부진 |
|
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| 신경계 |
두통 |
|
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| 소화기계 |
오심, 구토, 설사 |
췌장염(인과적관계성 불확실) |
|
| 피부 및 피하조직 |
발진(전신증상이 나타나지 않는) |
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다형성 홍반, 스티븐스존슨 증후군, 독성표피괴사 |
| 전신 |
발열, 기면, 피로 |
|
|
뉴클레오시드 유사체 투여에 의하여 때때로 치명적인 사례를 포함한 보통 중증의 간비대 및 간 지방증과 관련된 유산 산증이 보고되었다. 또한 체지방의 재분배 및 축적이 나타날 수 있는데 이러한 이상반응의 빈도는 특정 항레트로바이러스제 병용요법을 포함한 복합적인 요인에 의해 좌우된다.
3) 항레트로바이러스 병용 요법은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 저항, 고혈당증, 고유산혈증과 같은 대사 이상과 관련이 있다.
4) 대조임상시험에서 이 약의 치료와 관련된 실험실적 수치 이상은 드물게 나타났으며, 그 발생율은 대조약 투여군과 차이가 없었다.
이전에 치료를 받은 적이 없는 성인 환자들에게 이 약 300mg (1일 2회 투여)과 라미부딘 150mg (1일 2회 투여), 에파비렌즈 600mg (1일 1회 투여)를 병용 투여한 군과 지도부딘 300mg(1일 2회), 라미부딘 150mg (1일 2회 투여), 에파비렌즈 600mg (1일 1회 투여)를 병용 투여한 군을 비교한 임상 시험 CNA30024에서 나타난 실험실적 수치 이상(3등급~4등급)을 다음 표에 나타내었다.
표. 이전에 치료를 받지 않은 성인 환자(CNA30024)에서 48주 간의 치료 기간 동안 나타난 실험실적 수치 이상 (3등급~4등급)
| 3등급/4등급 실험실적 수치 이상 |
지아겐+ 라미부딘+에파비렌즈 (n=324) |
지도부딘+ 라미부딘+에파비렌즈 (n=325) |
| CPK 상승 (정상상한치의 4배 초과) ALT 상승 (정상상한치의 5배 초과) AST 상승 (정상상한치의 5배 초과) 고중성지방혈증 (>750mg/dL) 고아밀라아제혈증(정상상한치의 2배 초과) 호중구감소증 (절대호중구수<750/mm3) 빈혈 (헤모글로빈≤6.9g/dL) 혈소판감소증 (혈소판수<50,000/mm3) 림프구감소증 (백혈구수≤1,500/mm3) |
8% 6% 6% 6% 4% 2% <1% 1% <1% |
8% 6% 5% 5% 5% 4% 2% <1% 2% |
CNA3005에서 나타난 실험실적 수치 이상(3등급~4등급)을 다음 표에 나타내었다.
표. 임상시험 CNA3005에서 보고된 치료 응급 실험실적 수치 이상 (3등급~4등급)
| 3등급/4등급 실험실적 수치 이상 |
각 시험군 당 피험자 수 |
| 지아겐+ 라미부딘/지도부딘 (n=262) |
인디나비어+ 라미부딘/지도부딘 (n=264) |
| CPK 상승 (정상상한치의 4배 초과) ALT 상승 (정상상한치의 5배 초과) 호중구감소증 (<750/mm3) 고중성지방혈증 (>750mg/dL) 고아밀라아제혈증(정상상한치의 2배 초과) 고혈당증(>13.9mmol/L) 빈혈 (헤모글로빈≤6.9g/dL) |
18(7%) 16(6%) 13(5%) 5(2%) 5(2%) 2(<1%) 0(0%) |
18(7%) 16(6%) 13(5%) 3(1%) 1(<1%) 2(<1%) 3(1%) |
이전에 치료를 받은 적이 있는 소아 환자를 대상으로 한 임상 시험(CNA3006)에서 실험실적 수치 이상 (빈혈, 호중구감소증, 간기능 검사 수치 이상 및 CPK 상승)이 이전에 치료를 받지 않은 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험(CNA30024)에서와 유사한 빈도로 관찰되었다. 성인 환자들(CNA30024)에 비해 지아겐을 투여 받은 소아 환자들(CNA3006)에서 경미한 혈당 증가가 더 자주 발생하였다.
5) 이전에 치료를 받은 경험이 없는 성인 환자들 : 이 약 300mg(1일 2회 투여)과 라미부딘 150mg(1일 2회 투여), 에파비렌즈 600mg(1일 1회 투여)를 병용 투여한 군과 지도부딘 300mg(1일 2회), 라미부딘 150mg(1일 2회 투여), 에파비렌즈 600mg(1일 1회 투여)를 병용 투여한 군을 비교한 임상 시험 CNA30024에서 치료 기간 동안 5% 이상의 빈도로 발생한 치료가 필요한 이상 반응들(연구자가 중등도 또는 중증으로 평가함)을 다음 표에 나타내었다.
표. 이전에 치료를 받지 않은 성인 환자(CNA30024*)에서 48주 간의 치료 기간 동안 나타난 치료가 필요한 중등도 이상(2~4등급, 빈도 5% 이상)의 이상 반응 (모든 인과관계)
| 이상 반응 |
지아겐+라미부딘+에파비렌즈 (n=324) |
지도부딘+라미부딘+에파비렌즈 (n=325) |
| 꿈/수면 장애 약물 과민반응 두통/편두통 구역 피로/권태 설사 발진 복통/위염/위장관 증상 및 징후 우울증 어지럼증 근골격계 통증 기관지염 구토 |
10% 9% 7% 7% 7% 7% 6% 6% 6% 6% 6% 4% 2% |
10% <1%† 11% 11% 10% 6% 12% 8% 6% 6% 5% 5% 9% |
* 이 시험은 의심되는 과민반응에 대한 이중맹검 확정 시험을 사용하였다. 이 시험의 이중 맹검 기간 동안 아바카비르 군 환자 324명 중 9%, 지도부딘 군 환자 325명 중 3%에서 아바카비르에 대한 것으로 의심되는 과민반응이 연구자에 의해 보고되었다.
† 약물 과민반응으로 의심되는 사례 10건 (3%)이 이후 맹검 해제 기간 중에 아바카비르에 의한 것이 아닌 것으로 재분류 되었다.
이 약 300mg(1일 2회 투여)과 라미부딘 150mg(1일 2회 투여), 지도부딘 300mg(1일 2회)를 병용 투여한 군과 인디나비어 800mg(1일 3회), 라미부딘 150mg(1일 2회 투여), 지도부딘 300mg(1일 2회 투여)를 병용 투여한 군을 비교한 임상 시험 CNA3005에서 치료 기간 동안 5% 이상의 빈도로 발생한 치료가 필요한 임상적 이상 반응들(연구자가 중등도 또는 중증으로 평가함)을 다음 표에 나타내었다.
표. 이전에 치료를 받지 않은 성인 환자(CNA3005)에서 48주 간의 치료 기간 동안 나타난 치료가 필요한 중등도 이상(2~4등급, 빈도 5% 이상)의 이상 반응 (모든 인과관계)
| 이상 반응 |
지아겐+라미부딘/지도부딘 (n=262) |
인디나비어+라미부딘/지도부딘 (n=264) |
| 구역 두통 피로 및 권태 구역 및 구토 과민반응 설사 발열 및/또는 오한 우울증 근골격계 통증 피부 발진 귀/코/인후 감염 바이러스성 호흡기 감염 불안 신증후/증상 통증(부위 비특이적) |
19% 13% 12% 10% 8% 7% 6% 6% 5% 5% 5% 5% 5% <1% <1% |
17% 9% 12% 10% 2% 5% 3% 4% 7% 4% 4% 5% 3% 5% 5% |
임상시험 CNA3005에서 이 약을 투여 받은 환자 5명이 이전에 앓고 있던 우울증이 악화되는 것을 경험하였으나, 인디나비어 투여군에서는 이러한 환자가 없었다. 시험 시작 시 우울증을 앓고 있던 환자의 비율은 두 시험군 간에 유사하였다.
6) 지아겐 1일 1회 용법과 1일 2회 용법 비교 (CNA30021) : 지아겐 600mg 1일 1회 용법 또는 300mg 1일 2회 용법을 라미부딘 300mg 1일 1회 용법 및 에파비렌즈 600mg 1일 1회 용법과 병용하여 투여한 임상 시험 CNA30021에서 치료 기간 동안 5% 이상의 빈도로 발생한 치료 응급 이상 반응 (연구자가 최소 중등증 이상으로 평가함)은 두 군 간에 비슷하였다. 과민반응의 경우 지아겐 1일 1회 용법을 투여 받은 환자들의 9%에서, 지아겐 1일 2회 용법을 투여 받은 환자들의 7%에서 나타났다. 그러나 지아겐 300mg을 1일 2회 투여 받은 환자들에 비해 지아겐 600mg을 1일 1회 투여 받은 환자들에서 중증의 약물 과민반응 및 중증 설사의 발생률이 유의하게 높았다. 지아겐 300mg을 1일 2회 투여 받은 환자의 2%, 지아겐 600mg을 1일 1회 투여 받은 환자의 5%가 중증의 약물 과민반응을 경험하였다. 지아겐 600mg을 1일 1회 투여 받은 환자의 2%가 중증 설사를 경험한 반면, 지아겐 300mg을 1일 2회 투여 받은 환자 중 중증 설사를 경험한 환자는 없었다.
7) 이전에 치료를 받은 경험이 있는 소아 환자들 : 이 약 8mg/kg(1일 2회 투여)과 라미부딘 4mg/kg(1일 2회 투여), 지도부딘 180mg/m2(1일 2회 투여)를 병용 투여한 군과 라미부딘 4mg/kg(1일 2회 투여)과 지도부딘 180mg/m2(1일 2회 투여)를 병용 투여한 군을 비교한 임상 시험 CNA3006에서 치료 기간 동안 5% 이상의 빈도로 발생한 치료가 필요한 임상적 이상 반응들(연구자가 중등도 또는 중증으로 평가함)을 다음 표에 나타내었다.
표. 이전에 치료를 받은 적이 있는 소아 환자(CNA3006)에서 16주 간의 치료 기간 동안 나타난 치료가 필요한 중등도 이상(2~4등급, 빈도 5% 이상)의 이상 반응 (모든 인과관계)
| 이상 반응 |
지아겐+라미부딘+지도부딘 (n=102) |
라미부딘+지도부딘 (n=103) |
| 발열 및/또는 오한 구역 및 구토 피부 발진 귀/코/인후 감염 폐렴 두통 |
9% 9% 7% 5% 4% 1% |
7% 2% 1% 1% 5% 5% |
8) 소아에 대한 투여
소아 환자에서 아바카비르 1일 1회 요법을 뒷받침하기 위한 안전성 정보는 669명의 HIV-1 감염된 소아 환자를 대상으로 하여 아바카비르와 라미부딘을 1일 1회 또는 1일 2회 투여한 ARROW 시험(COL105677)에서 비롯되었다. 소아에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여 시, 성인에게 투여했을 때의 안전성 정보와 비교하여 추가적인 안전성 문제는 보고되지 않았다.
9) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 669명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 29.3%(196/669명, 총 315건)로 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.6%(4/669명, 총 7건)로, 구토, 기면, 농양, 발열, 연조직염, 오심, 전신쇠약 각 0.1%(1/669명, 1건)가 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.1%(1/669명, 총 4건)로, 구토, 기면, 발열, 오심 각 0.1%(1/669명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 10.9%(73/669명, 93건)로, 가려움증 1.6%(11/669명, 11건), 빌리루빈혈증 1.2%(8/669명, 8건), 상태악화 0.6%(4/669명, 6건), 비염 0.6%(4/669명, 4건), 가래증가, 두근거림, 변비, 상기도감염 각 0.4%(3/669명, 3건), 사마귀 0.3%(2/669명, 3건), 가슴통증, 고혈압, 딸꾹질, 땀증가, 부비동염, 손발톱곰팡이증, 시각이상, 연조직염, 진균피부염, 홍조 각 0.3%(2/669명, 2건), 귀울림, 골감소증, 골절, 공격적반응, 농양, 당뇨합병증, 대상포진, 마비, 마이봄샘염, 무력증, 부신기능부전, 습진, 신우신염, 십이지장궤양, 아데노이드비대, 요결정, 위식도역류, 이상후각, 인지장애, 잇몸염, 전립선장애, 치질, 포도막염, 피부결절, 피부변색, 피부염, 혀변색, 혈뇨, 황달 각 0.1%(1/669명, 1건)이 보고되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 2.1%(14/669명, 14건)로, 가려움증 0.6%(4/669명, 4건), 빌리루빈혈증 0.3%(2/669명, 2건), 가래증가, 땀증가, 무력증, 상태악화, 피부결절, 피부염, 홍조, 황달 각 0.1%(1/669명, 1건)이 보고되었다.
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