| 이상반응 |
1) 이 약의 모든 임상시험에서, 1.0 %(32/2,969)의 플루바스타틴 투여 환자들이 시험 약물에 따른 이상반응으로 투여를 중단하였다(노출 기간 1개월에서 36개월 이상으로 평균 16개월). 이러한 결과는 대조 임상시험에서 플루바스타틴 투여 환자를 대상으로 년간 환자당 노출정도로 조절하였을 때 0.8 %(32/4,051)이었던 반면, 위약 투여 환자들에서는 1.1 %의 발생율을 나타내었다(4/355). 이상반응은 일반적으로 경증 내지 중등도였다.
2) 대조임상시험에서, 플루바스타틴나트륨 서방형제제 80 mg을 투여한 환자의 3.9 %(36/912)가 이상반응으로 인해 중단하였다(원인은 확인되지 않았음).
3) 이 약의 대조 시험에서 2 % 이상의 빈도로 발생한 임상적으로 관련성이 있으나 인과관계는 밝혀지지 않은 이상반응은 <표 1>과 같다.
<표 1> 이 약 위약-대조시험에서 용량과 관계없이 발현율이 2 % 초과 및 위약군보다 높게 발생한 이상반응
| 이상 반응 |
플루바스타틴나트륨 캡슐1)(%) |
위약1)(%) |
플루바스타틴나트륨 서방형 제제2)(%) |
| (n=2,326) |
(n=960) |
(n=912) |
| 근골격계 근육통 관절염 관절병증 |
5.0 2.1 NA |
4.5 2.0 NA |
3.8 1.3 3.2 |
| 호흡기계 부비동염 기관지염 |
2.6 1.8 |
1.9 1.0 |
3.5 2.6 |
| 소화기계 소화불량 설사 복통 구역 복부팽만 치아장애 |
7.9 4.9 4.9 3.2 2.6 2.1 |
3.2 4.2 3.8 2.0 2.5 1.7 |
3.5 3.3 3.7 2.5 1.4 1.4 |
| 정신계 불면증 |
2.7 |
1.4 |
0.8 |
| 생식기계 요로감염 |
1.6 |
1.1 |
2.7 |
| 기타 두통 인플루엔자 유사 증상 우연한 상해 피로 알레르기 |
8.9 5.1 5.1 2.7 2.3 |
7.8 5.7 4.8 2.3 2.2 |
4.7 7.1 4.2 1.6 1.0 |
1) 플루바스타틴나트륨 캡슐을 이용한 대조 시험(1일 1회 20, 40 mg와 1일 2회 40 mg)
2) 플루바스타틴나트륨 서방형 제제 80 mg정을 이용한 대조 시험
4) 다음의 이상반응은 발현부위별 발생빈도에 따라 빈도가 높은 이상반응을 처음에 기재하였다. 발생빈도가 동일한 경우 중등도가 심한 순서대로 기재하였다. 이상반응 발생빈도는 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다. 가장 흔히 보고되는 이상반응은 경증의 소화기계 증상, 불면증 및 두통이다.
(1) 혈액 및 림프계 : 매우 드물게 혈소판감소증
(2) 면역계 : 드물게 발진, 두드러기와 같은 과민반응, 매우 드물게 아나필락시스 반응
(3) 정신신경계 : 자주 두통, 불면증, 매우 드물게 고지혈증과 관련성이 있는 지각이상, 감각이상, 감각저하
(4) 혈관계 : 매우 드물게 혈관염
(5) 소화기계 : 자주 소화불량, 복통, 구역, 매우 드물게 췌장염
(6) 간ㆍ담도계 : 매우 드물게 간염
(7) 피부 및 피하조직 : 드물게 발진, 두드러기와 같은 과민반응, 매우 드물게 기타 피부반응(습진, 피부염, 물집성 발진), 안면부종, 혈관부종
(8) 근골격계 및 결합조직 : 드물게 근육통, 근쇠약, 근육병증, 매우 드물게 근염, 횡문근융해, 홍반성루프스모양 반응
5) 실험실적 수치 이상 : 간기능에 대한 생화학적 수치이상은 HMG CoA 환원효소 저해제나 다른 지질저하제와 연관성이 있다. 소수의 환자(1 ～ 2 %)에서 아미노전달효소 수치가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 되는 확실한 상승이 확인되었으며, 정상 상한치의 5배 이상의 뚜렷한 CK 수치 상승이 극소수(0.3 ～ 1.0 %)의 환자에서 나타났다.
6) 그 외 이 계열의 약물들에서 보고된 이상반응(아래 기술된 모든 작용들이 반드시 이 약 투여와 관련이 있는 것은 아니다.)
(1) 정신신경계 : 특정 뇌신경의 기능 부전(미각의 변화, 안구 운동 실조, 안면 마비), 진전, 어지러움, 기억력 상실, 감각 이상, 말초 신경병증, 말초 신경 마비, 정신 혼란, 불안증, 불면증, 우울증
(2) 과민반응 : 명백한 과민증후군은 드물게 보고되었으며, 다음 양상의 한 가지 이상을 포함하였다. ; 아나필락시스, 혈관부종, 홍반루프스모양 증후군, 다발성 근육통증 류마티스, 혈관염, 자색반, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 용혈성 빈혈, 양성의 ANA, ESR 증가, 호산구증가증, 관절염, 관절통증, 두드러기, 무력증, 광민감반응, 발열, 오한, 홍조, 권태감, 호흡곤란, 독성표피괴사용해(리엘증후군), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)을 포함한 다형 홍반
(3) 소화기계 : 췌장염, 만성 활성 간염을 포함한 간염, 담즙정체 황달, 간의 지방 변화 및 드물게 간 경화, 전격 간 괴사 및 간암, 식욕부진, 구토, 치명적 및 비-치명적 간부전
(4) 피부 : 발진, 물집피부염을 포함한 피부염, 습진, 탈모, 가려움증. 다양한 피부 변화(예, 결절, 변색, 피부/점막의 건조, 모발/손톱의 변화)가 보고되었다.
(5) 생식기계 : 여성형유방, 성욕 상실, 발기부전
(6) 눈 : 백내장의 진행(수정체 혼탁), 눈 근육 마비
(7) 실험실 이상 : 아미노전달효소, 알칼라인 포스파타제, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 및 빌리루빈의 상승, 갑상선 기능 이상
7) 플루바스타틴나트륨 캡슐제(20 mg, 40 mg)의 재심사를 위하여 국내에서 실시한 시판 후 조사결과(6년, 3,658명)
(1) 다음 이상반응은 모두 0.1% 미만으로 드물게 발현되었으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 발한, 이명, 배뇨장애, 심근경색, 식도궤양, 흉통, 경증 호흡곤란
(2) 이 약의 안전성에 영향을 미치는 인자 중 통계적 유의성을 나타낸 것은 다음과 같다.
<표 2> 요인별 이상반응 발현율
| 배경 인자 |
이상반응 발현 예수 |
95% 신뢰구간 |
| 전체예수 (3,658예) |
구성비 (%) |
이상반응 있음 (110예) |
발현율 (%) |
Lower |
Upper |
| 합병증별 (p=0.0152) |
무 유 |
1,004 2,654 |
27.45% 72.55% |
19 91 |
1.89% 3.43% |
1.05% 2.74% |
2.73% 4.12% |
| 병력별 (p<0.0001) |
무 유 |
3,340 318 |
91.31% 8.69% |
87 23 |
2.60% 7.23% |
2.06% 4.38% |
3.14% 10.08% |
| 병용약제별 (p=0.0019) |
무 유 |
1,897 1,761 |
51.86% 48.14% |
41 69 |
2.16% 3.92% |
1.51% 3.01% |
2.81% 4.83% |
| 알레르기력 (p<0.0001) |
무 유 불명 |
3,593 6 59 |
98.22% 0.16% 1.61% |
107 2 1 |
2.98% 33.33% 1.69% |
2.42% -4.39% -1.60% |
3.54% 71.05% 4.98% |
| 의약품 이상반응력별 (p<0.0001) |
무 유 불명 |
3,586 15 57 |
98.03% 0.41% 1.56% |
105 4 1 |
2.93% 26.67% 1.75% |
2.38% 4.29% -1.65% |
3.48% 49.05% 5.15% |
| 합계 |
3,658 |
100.00% |
110 |
3.01% |
2.45% |
3.56% |
* p-value : by Chi-square test
8) 국내에서 플루바스타틴 서방정제(80 mg)의 재심사를 위하여 4년 동안 774명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상반응은 11명에서 18건이 발현되어 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.42 %(11례/774례)로 보고되었다. 간기능이상이 0.65 %(5례), 소화불량증이 0.39%(3례)로 보고되었고, 복통, 구역, 어지러움, 가려움이 각각 1례씩 보고되었으며, 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 체중증가 1례가 보고되었다.
9) 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이 이상반응은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가와 구분은 가능하지 않다.
생식기계 : 발기 부전
10) 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다.
(1) 신경정신계 : 수면장애(불면 및 악몽 포함), 기억상실, 우울
스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다. (예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다.
스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다.
(2) 호흡기계 : 특히 장기투여 시 간질성 폐질환과 같은 예외적인 사례
(3) 생식기계 : 성적 기능이상
(4) 당뇨병 : 빈도는 위험인자 존재여부에 따라 다르다. (공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)
(5) 근골격계 및 결합조직 장애 : 면역매개성 괴사성 근육병증
|
| 상호작용 |
아래 기술된 약물 상호작용 정보는 플루바스타틴나트륨 일반 제제를 이용한 시험으로부터 얻은 것이다. 서방형 제제를 이용한 유사한 시험은 수행되지 않았다. In vitro 자료는 이 약의 대사가 다양한 사이토크롬 CYP-450과 관련된다는 것을 시사한다. 이 약의 대사에는 CYP2C9 동종효소가 주로 관련되며(75% 이하), CYP2C8 및 CYP3A4 동종효소의 관련성은 더 적다(즉, 각각 5 % 이하와 20 % 이하). 플루바스타틴의 소실 경로에서 한 경로가 저해되면, 다른 경로가 대신할 수 있다.
1) 음식물
음식물과 같이 이 약이 투여되었을 때 공복 상태와 비교하여 평균 AUC 및 Cmax가 각각 49 %, 45 % 증가하였고 tmax도 증가하였다. 이 약을 저녁과 함께 복용했을 때와 저녁식사 4시간 후에 복용했을 때 지질 저하 효과에서는 차이를 나타내지 않았다. 이 약과 다른 CYP3A4 기질과 상호작용이 없으므로 자몽주스와도 상호작용이 없을 것으로 예상된다.
2) 담즙산 결합 수지
이 약은 수지의 약물 결합으로 인한 유의한 상호작용을 피하기 위해 수지(예, 콜레스티라민) 투여후 최소한 4시간 경과후에 투여되어야 한다. 이 약을 콜레스티라민과 병용하여 투여하거나 콜레스티라민 투여후 4시간 전에 이 약을 투여한 결과, 이 약의 AUC가 50 % 이상 감소하였고, Cmax는 50 ～ 80 % 감소하였다. 그러나 콜레스티라민 투여 4시간 후 이 약을 투여한 결과, 각 성분 약물을 투여하였을 때와 비교하였을 때, 임상적으로 유의한 부가적 영향은 나타나지 않았다.
3) 피브린산 유도체들(피브레이트)과 니코틴산
상호작용시험에서 이 약과 베자피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트 또는 니코틴산의 병용투여는 각 약물의 생체이용율에 미치는 임상적 영향은 없었다. 그러나 겜피브로질과 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용투여했을 때, 근병증/횡문근융해증 위험성이 증가되기 때문에 동 제제와의 병용투여는 피해야 한다. 다른(삭제) HMG-CoA 환원효소 저해제와 다른 피브린산 유도체들(피브레이트) 또는 지질저하용량(1일 1g 이상)의 니코틴산을 병용하였을 때 근육병증 및/또는 횡문근융해의 위험 증가가 보고되었으므로 주의하여 사용되어야 한다.
4) 히스타민 H2-수용체 길항제와 프로톤 펌프 억제제
이 약을 시메티딘, 라니티딘, 오메프라졸과 병용 투여한 결과, 이 약의 Cmax(각각 43 %, 70 %, 50 %) 및 AUC(51 %)가 유의하게 증가하며, 혈장 청소율은 18 ～ 23 % 감소하여 시메티딘, 라니티딘 또는 오메프라졸과의 병용투여는 이 약의 생체이용률에서 증가를 초래했으나 임상적인 관련성은 없었다. 부가적인 약물상호작용 연구가 수행되진 않았으나, 다른 H2-수용체 길항제/프로톤 펌프 억제제들은 이 약의 생체이용률에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
5) 심혈관계 약물
이 약과 프로프라놀롤, 클로피도그렐, 로사르탄 또는 암로디핀과 병용 투여했을 때 임상적으로 유의성있는 약동학적 상호작용이 일어나지 않았다. 약동학적 자료를 기초로 하여 보았을 때 이 약과 이들 약물들을 병용투여시 관찰이나 용량 조절이 요구되지 않는다.
만성적으로 디곡신을 투여하는 18명의 환자를 포함시킨 교차 시험에서, 이 약의 단회 40 mg 용량은 디곡신의 AUC에 영향을 미치지 않았지만, 디곡신의 Cmax가 11 % 증가하였고, 디곡신의 요 청소율이 약간 증가하였다.
6) 리팜피신
리팜피신을 이미 투여받은 건강한 지원자들에게 이 약을 투여했을 때 이 약의 생체이용율의 감소(약 50 %)가 나타났다. 현재 장기간 리팜피신 치료(예, 결핵 치료)를 받고 있는 환자에게서 지질 농도를 저하시키는 이 약의 효능이 변화된다는 임상적인 증거는 없지만, 지질 농도를 유효성 있게 감소시키기 위해서는 이 약의 용량의 적절한 조절이 있어야 할 것이다.
7) 와르파린과 다른 쿠마린 유도체
건강한 지원자들에게서, 이 약과 와르파린(단일 용량)의 병용은 와르파린 단독 투여와 비교했을 때, 와르파린 혈장 농도와 프로트롬빈 시간에 부정적 영향을 미치지 않았다. 그러나 출혈 증상 발현의 단독 발생과/이나 증가된 프로트롬빈 시간이 이 약을 와르파린 또는 다른 쿠마린 유도체들과 병용하는 환자들에게서 매우 드물게 보고되었다. 와르파린 또는 다른 쿠마린 유도체를 복용하는 환자에게 이 약 투여를 시작할 때, 중단할 때 또는 용량을 변화시킬 때는 프로트롬빈 시간을 관찰하는 것이 권장된다.
8) 경구용 항당뇨병제
인슐린 비의존성(Type 2) 당뇨병의 치료를 위해 경구용 설포닐유레아(글리벤클라미드[글리뷰리드], 톨부타미드)를 복용하는 환자들에게 이 약을 병용했을 때 혈당 조절에서 임상적으로 유의적인 변화가 유발되지 않았다.
글리벤클라미드 투여 인슐린 비의존성 당뇨 환자들에서(n=32), 이 약의 투여로(40 mg을 14일간 1일 2회 투여) 글리벤클라미드의 평균 Cmax, AUC, t1/2이 각각 약 50 %, 69 %, 121 % 증가하였다. 글리벤클라미드는(1일 5～20 mg) 이 약의 평균 Cmax와 AUC를 각각 44 %와 51 % 증가시켰다. 이 시험에서, 포도당, 인슐린, C-펩티드 수치의 변화는 없었다. 그러나 글리벤클라미드 및 이 약을 병용 요법으로 투여하는 환자들에 대해서는 이 약 용량을 1일 80 mg으로 증가시킬 때 계속해서 적절히 모니터링하여야 한다.
9) 페니토인
이 약과 페니토인의 병용 투여로 페니토인 및 이 약의 수치가 증가하였고, 이는 이 약의 대사에 있어서 CYP2C9가 주로 관련된다는 것을 시사한다.
페니토인의 오전 중 단회 투여(300 mg 지속 방출)는 이 약의(40 mg) 평균 정상 상태 Cmax를 27 %까지 증가시키고, AUC를 40 %까지 증가시켰다. 반면, 이 약은 페니토인의 평균 Cmax를 5%, AUC를 20 %까지 증가시켰다. 페니토인을 투여받는 환자들은 이 약 요법을 개시하거나 이 약 용량을 변경하는 경우 계속해서 지속적으로 모니터링을 받아야 한다.
10) 시클로스포린
소규모 환자를 대상으로 상호작용에 대한 임상시험에서 이 약과 시클로스포린의 병용투여는 이 약의 생체이용율을 증가시켰다(대조군에 비해 이 약의 AUC는 1.9배 증가하였고, Cmax는 1.3배 증가하였다). 신장이식 환자를 대상으로 한 연구에서 이 약(1일 40 mg까지)의 생체이용율은 시클로스포린을 투여한 환자들에게서 증가되었다(이약의 AUC 94 % 증가). 신장이식환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서도 이약(서방정 80 mg)의 생체이용율은 사이클로스포린 투여환자에서 증가되었다(이약의 AUC와 Cmax가 건강한 피험자에 대한 이전자료에 비해 2배 정도 증가).
이것이 이상반응 발생의 증가와 관련성은 없으나, 근육병증 및/또는 횡문근융해 위험성 증가에 대한 이론적 가능성 때문에 주의하여 투여되어야 한다.
한편 이 약(40 mg, 80 mg)은 시클로스포린 병용시 시클로스포린의 생체이용율에 영향을 미치지 않았다.
11) 에리트로마이신
다른 HMG-CoA 환원효소 억제제와 에리트로마이신을 병용투여시 근육병증 및/또는 횡문근융해증의 위험 증가가 보고된 바 있다. 이 약과 CYP3A4의 강력한 억제제인 에리트로마이신을 병용투여했을 때 이 약의 생체이용율에 미치는 영향은 미미했다. CYP3A4가 이 약의 대사에 거의 영향을 미치지 않으므로 다른 CYP3A4 억제제(예, 케토코나졸, 시클로스포린)도 이 약의 생체이용율에 거의 영향을 주지 못할 것으로 예상된다. 그러나 이 두 약물은 HMG-CoA 환원효소 억제제에서 나타나는 상호작용을 고려하여 주의하여 투여되어야 한다.
12) 이트라코나졸
이 약(40 mg)과 CYP3A4의 강력한 억제제인 이트라코나졸(1일 100 mg x 4일)의 병용 투여는 이트라코나졸이나 이 약의 혈장 농도에 영향을 미치지 않는다.
13) 플루코나졸
플루코나졸(CYP2C9 억제제)을 미리 투여받은 건강한 지원자에게 이 약을 투여했을 때 이 약의 노출도와 최고농도가 각각 약 84 % 및 44 % 증가한 것으로 나타났다. 4일 동안 플루코나졸을 미리 투여받은 환자들에서 이 약의 안전성이 변화한다는 임상적 증거는 없으나 플루코나졸과 이 약과의 병용투여는 주의를 요한다.
14) 디클로페낙
이 약(40 mg)의 병용 투여로 디클로페낙의 평균 Cmax와 AUC가 각각 60 %와 25 % 증가하였다.
15) 실험실적 상호작용
HMG-CoA 환원효소 억제제들은 크레아틴키나아제치와 트랜스아미나아제치의 상승을 일으킬 수 있다. 이 약에 대한 환자들의 흉통 감별 진단시에, 이들 효소의 심장성 분획 및 비심장성 분획이 측정되어야 한다. 인간을 대상으로 하여 이 약의 간 대사경로가 완전히 규명되었다. 이 약의 생체내 변화에 대한 다양하고도 대안적인 여러 CYP-450 경로들이 존재한다. 그러므로 이 약의 대사는 상대적으로 약물간 상호작용의 주요 원인인 CYP-450 억제에 덜 민감하다. 여러 상세한 in vitro 연구들에서 일반적인 CYP-450 동종효소에 대한 이 약의 억제적 효과가 보고되었다. 이 약은 단지 CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 대사만을 억제한다. 그러므로 이 약과 CYP2C9 효소에 의해 대사되는 약물인 디클로페낙, 페니토인, 톨부타미드 그리고 와르파린간의 상경적인 상호작용이 나타날 수 있음에도 불구하고 임상적으로 이와 같은 작용이 나타나지 않음이 보고되었다.
16) 콜키신
이 약과 콜키신간의 약동학적 상호작용에 대한 정보는 없으나 근육통, 근무력증 및 횡문근융해를 포함하는 근독성이 콜키신과의 병용투여시 보고된 바 있다. 현재 치료에 대한 이익성과 위험성을 주의하여 평가하고 이러한 병용은 주의하여 사용해야 한다.
17) 클로피도그렐
이 약은 클로피도그렐의 항혈소판 응집 활성에 영향을 미치지 않는다. 따라서 이 약은 용량 조절없이 클로피도그렐과 병용할 수 있다. |
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