| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약을 투여하기 전에 크레아틴키나아제(CK) 수치를 측정해야 한다. 기저치는 이 약의 투여 동안에 CK 수치가 증가되었는지 여부를 판단하기 위해 참고치로 사용될 수 있다. 격렬한 운동 후 또는 CK 상승을 일으킬 수 있는 다른 잠재요인이 있는 경우에는 CK 수치 해석이 어려우므로 CK를 측정하지 않는다. CK 수치가 기저치에서 정상상한치의 5배를 초과하여 유의하게 증가하였다면, 결과 확인을 위해 5~7일 후에 이를 다시 측정해야한다. 5~7일 후에도 CK 수치가 기저치에서 정상상한치의 5배를 초과하여 유의하게 증가하였다면, 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다.
이 약 투여 후 처음 12개월간은 3개월마다 CK 수치의 정기적인 모니터링을 실시할 것을 권장하며, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 이 약으로 치료를 시작하는 환자 또는 스타틴 용량을 증량하는 환자에게 근육병증의 위험성을 알려주어야 하며 이 약 투여 중에 정확히 설명할 수 없는 근육 통증, 압통, 근력 약화 또는 근경련 등이 있을 경우에는 즉시 의사와 상의할 것을 환자들에게 권고해야 한다. 또한 이러한 경우에는 CK수치를 측정해야 하며 CK 수치가 현저하게 증가한다면(정상상한치의 5배 초과) 이 약의 투여를 중단해야 한다. 투여 중단은 CK 수치와 상관없이 근육 증상의 중증 여부와 일상의 불편함이 초래되었는지를 고려하여 결정해야 한다. 만약 유전적인 근질환이 의심되는 환자라면 이 약의 재투여는 권장되지 않는다.
이 약을 투여하기 전에 트랜스아미나제(AST, ALT)의 수치를 모니터링 해야 하며 이 약 투여 후 처음 12개월간은 매 3개월 마다, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 트랜스아미나제의 수치가 상승하는 환자들에게 주의를 기울여야하며 AST 또는 SGOT, ALT 또는 SGPT의 수치가 정상상한치의 3배를 초과하여 증가한다면 이 약의 투여를 중단해야 한다.
이 약 투여 후 처음 12개월간은 매 3개월마다 크레아티닌 청소율을 측정하여 체계적으로 평가할 것을 권장하며, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 크레아티닌 수치가 정상상한치의 50%를 초과하는 경우, 이 약 의 투여를 중단해야 한다.
조절되지 않는 제 2형 당뇨환자, 갑상선기능저하증, 신증후군, 이상단백혈증, 폐쇄성 간질환, 알코올 중독 등과 같은 고지혈증의 이차적 요인을 이 약 투여 전에 적절히 치료해야 한다. 환자는 치료를 시작하기 전에 표준 콜레스테롤 저하식을 해야하며 치료 중에도 이를 지속하여야 한다.
권장용량으로서 1일 1회 1정을 식사 직후 복용한다.
치료에 대한 반응으로 혈청 지질수치(총 콜레스테롤(TC), LDL-C, 트리글리세라이드(TG))를 관찰해야 한다.
이 약은 기존 단일제 병용투여와 비교시 생물학적동등성이 확립되지 않았으므로 피타바스타틴과 페노피브레이트를 병용투여 하는 환자에서 이 약으로 전환하지 않는다.
신장애 환자: 이 약은 추정사구체여과율이 60mL/min/1.73m2 미만인 중등증 내지 중증의 신장애 환자에게는 투여하지 않는다.
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| 이상반응 |
피타바스타틴칼슘/페노피브레이트에 대한 안전성은 복합형 이상지질혈증 환자 343명을 대상으로 한 피타바스타틴칼슘 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 8주간의 치료기와 16주의 연장기로 구성되어 있으며, 16주의 연장기 투여는 8주간의 치료기를 완료하고 LDL-C 및 non-HDL-C 수치가 심혈관계 질환에 대한 위험도에 따른 치료목표에 도달한 환자 216명을 대상으로 실시되었다.
1) 8주간의 치료기 동안 수집된 이상반응
이 기간 중 흔하게 보고된 이상반응은 비인두염(1.5%), 상기도감염(1.2%) 이었다. 피타바스타틴칼슘/페노피브레이트와 관련된 이상반응은 ALT 증가 2건, AST 증가 2건, GGT 증가 1건, 간기능검사이상 1건, 위식도 역류질환 1건, 오심 1건, 두통 1건이며 모두 경증으로 나타났다.
<표1> 8주 치료기간 동안 1% 이상 보고된 이상반응
| 신체기관별 이상반응 |
피타바스타틴칼슘/페노피브레이트 2/160mg 투여군 (N=172) |
피타바스타틴칼슘 2mg 투여군 (N=171) |
전체 투여군 (N=343) |
| 감염 및 감염증 |
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| 비인두염 |
1 |
4 |
5 (1.5%) |
| 상기도감염 |
2 |
2 |
4 (1.2%) |
2) 16주간 연장연구 동안 수집된 이상반응
이 기간 중 가장 흔하게 보고된 이상반응은 비인두염(2.8%), 어지러움(1.9%), CPK 증가(1.9%), 고혈압(1.9%), 만성위염(1.4%), 미란성위염(1.4%) 이었으며 나머지 이상반응 발생률은 모두 1% 미만이었다.
3) 특정 이상반응
치료기에서 CPK 항목의 경우 피타바스타틴칼슘/페노피브레이트 투여군은 평균적으로 35.66±116.02 IU/L만큼, 피타바스타틴칼슘 단일 투여군은 11.07±83.98 IU/L만큼 상승하였고, AST 항목의 경우 피타바스타틴칼슘/페노피브레이트 투여군은 평균 4.54±17.93 IU/L만큼, 피타바스타틴칼슘 단일 투여군은 0.47±9.24 IU/L만큼 상승하였다.
4) 고정용량 복합제인 이 약의 각각의 주성분에 대한 추가적인 정보
피타바스타틴칼슘 또는 페노피브레이트를 포함하는 의약품의 사용과 관련된 추가적인 이상반응은 임상시험 및 시판 후 임상에서 관찰되었으며, 아래에 나열된 이상반응은 이 약 복용 시에도 발생할 가능성이 있다. 발생빈도는 피타바스타틴과 페노피브레이트 각각의 이상반응 빈도를 토대로 하였다.
<표2> 피타바스타틴칼슘 및 페노피브레이트 단일제 투여후 발생한 이상반응
| 신체기관 |
이상반응 (페노피브레이트) |
이상반응 (피타바스타틴칼슘) |
빈도 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
헤모글로빈 감소 백혈구수 감소 |
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드물게 |
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혈소판 감소, 과립구 감소, 백혈구 감소, 호산구 증가, 백혈구 증가, 글로불린 상승, 쿰스시험 양성화 |
드물게 |
| |
빈혈 |
매우 드물게 |
| 면역계 장애 |
과민증 |
|
드물게 |
| 정신 및 신경계 장애 |
두통 |
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흔하지 않게 |
| 피로 및 어지러움 |
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드물게 |
| |
경직감, 졸음, 불면 |
드물게 |
| |
두통, 두중감, 경직감, 마비, 어지러움 |
매우 드물게 |
| 혈관계 장애 |
혈전색전증(폐색전증, 심부정맥혈전증)** |
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흔하지 않게 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 장애 |
간질성 폐질환 |
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알 수 없음 |
| 위장관계 장애 |
위장관계 증상(복통, 오심, 구토, 설사, 팽만) |
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흔하게 |
| 췌장염* |
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흔하지 않게 |
| |
구갈, 소화불량, 복통, 복부팽만감, 변비, 구내염, 구토, 식욕부진, 설염 |
드물게 |
| |
구역, 위불쾌감, 설사 |
매우 드물게 |
| 간담도계 장애 |
트랜스아미나제 증가 |
|
흔하게 |
| 담석증 |
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흔하지 않게 |
| 황달, 담석증의 합병증 (담낭염, 담관염, 담석산통 등) |
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알 수 없음 |
| |
빌리루빈 상승, 콜린에스테라제 상승 |
드물게 |
| |
AST 상승, ALT 상승, γ-GT 상승, ALP 상승, LDH 상승 |
매우 드물게 |
| 내분비계 장애 |
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알도스테론 저하, 알도스테론 상승, 부신피질자극호르몬 (ACTH) 상승, 코르티솔 상승 |
드물게 |
| |
테스토스테론 저하 |
매우 드물게 |
| 피부 및 피하조직장애 |
중증 피부 반응(다형 홍반, 스티븐스-존스 증후군, 독성 표피 괴사용해) |
|
알 수 없음 |
| 피부 과민증(발진, 가려움증, 두드러기) |
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흔하지 않게 |
| 탈모증 |
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드물게 |
| 광과민증 |
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드물게 |
| 근골격계 및 결합조직장애 |
근육장애 (근육통, 근육염, 근경련 및 약화) |
|
흔하지 않게 |
| 신부전을 동반하거나 동반하지 않는 횡문근융해증 |
|
드물게 |
| |
횡문근융해증**** |
알 수 없음 |
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근육병증 |
알 수 없음 |
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근경련, 미오글로빈 상승 |
드물게 |
| |
CPK상승, 근육통, 무력감 |
매우 드물게 |
| 신장 및 요로계 장애 |
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빈료, BUN 상승, 혈청크레아티닌 상승 |
드물게 |
| 생식기계 및 유방장애 |
성기능 장애 |
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흔하지 않게 |
| 검사 |
혈중 호모시스테인 수치 증가*** |
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매우 흔하게 |
| 혈뇨 증가 |
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드물게 |
| 기타 |
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두근거림, 피로감, 피부동통, 화끈거림, 관절통, 부종, 시야흐림, 광시증, 난청, 뇨잠혈, 뇨산치 상승, 혈청 칼륨 및 인의 상승, 미각이상, 착색뇨 |
드물게 |
| |
권태감, 항핵항체의 양성화 |
매우 드물게 |
| |
탈모 |
알 수 없음 |
| 과민증 |
|
두드러기 |
드물게 |
| |
발진, 가려움증 |
매우 드물게 |
| |
홍반 |
알 수 없음 |
| |
혈관부종 |
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췌장염
* 제 2형 당뇨 환자 9795명을 대상으로 실시한 무작위배정, 위약 대조 임상시험인 FIELD 연구에서 위약군보다 페노피브레이트군에서 췌장염 발생이 통계적으로 유의하게 증가하였다(0.5% vs 0.8%; P=0.031).
혈전색전증
** FIELD 연구에서 폐색전증의 발생에 대해 통계적으로 유의한 증가(위약 투여군 0.7%(32/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.1%(53/4895명); p=0.022)가 보고되었으며, 심부정맥혈전증에 대해서는 통계적으로 유의하지 않은 증가(위약 투여군 1.0%(48명/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.4% (67명/4895명); p=0.074)가 보고되었다.
혈중 호모시스테인 수치 증가
*** FIELD 연구에서 페노피브레이트를 투여한 환자의 혈중 호모시스테인 수치가 평균 6.5 µmol/L 상승하였고 이는 페노피브레이트 중단 후에 회복되었다.
횡문근융해증
**** 피타바스타틴칼슘을 포함하여 스타틴 계열 약물 사용에 따라 나타나는 횡문근융해증으로 인한 사망 사례가 드물게 보고되었다.
다음의 이상반응은 일부 스타틴계 약물에서 보고된 것들이다.
- 신경정신계 : 수면장애(불면 및 악몽 포함), 기억상실, 우울
- 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적인 사례
- 비뇨생식기계 : 성적 기능이상
- 내분비계 : 당뇨병 ; 빈도는 위험인자 존재여부에 따라 다르다. (공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)
- 근골격계 및 결합조직 장애 : 면역매개성 괴사성 근육병증
- 스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다.
피타바스타틴칼슘의 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위해 6년 동안 5,659명의 환자를 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.14%(234명/5,659명, 315건)로 보고되었다.
① 피타바스타틴칼슘과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 2.19%(124명/5,659명, 171건)로, ALT증가 0.76%(43명/5,659명, 43건), 저색소성 빈혈 0.44%(25명/5,659명, 25건), AST증가 0.42%(24명/5,659명, 24건), CPK증가 0.16%(9명/5,659명, 9건), 근육통 0.12%(7명/5,659명, 7건)순으로 보고되었다. 그 밖에 보고된 약물유해반응을 신체기관별로 구분하면 다음과 같다.
- 전신: 얼굴부종, 부종, 팔부종, 과민성
- 신경계: 두통, 어지러움, 피부저림
- 정신계: 불면, 수면장애, 식욕상실
- 순환계: 혈압상승, 가슴불편감
- 근골격계: 무력증
- 위장관계: 복통, 소화불량, 구갈, 변비, 구역
- 간담도계: γ-GT증가
- 대사 및 영양: LDH증가, ALP증가
- 피부 및 부속기관: 가려움증, 두드러기
- 혈액: 혈소판감소증
- 요로계: 혈중크레아티닌증가, BUN증가
② 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 0.74%(42명/5,659명, 46건)로 이었고, 이 중 피타바스타틴칼슘과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 혈압상승 0.07%(4명/5,659명, 4건), 피부저림 및 가슴불편감 각각 0.02%(1명/5,659명, 1건)이었다.
③ 신장애 환자에서 유해사례 발현율이 14.01%(44명/314명, 62건)으로 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 이 중 피타바스타틴칼슘과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 10.83% (34명/314명, 45건)이었고 저색소성빈혈이 6.37%(20명/314명, 20건)로 높게 관찰되었다.
④ 시판 후 조사 기간동안 보고된 자발보고에서 횡문근융해증이 1명에서 보고되었다.
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| 상호작용 |
1) 피타바스타틴과 페노피브레이트 간의 상호작용
피타바스타틴 2mg과 페노피브레이트 160mg을 건강한 지원자에 투여하여 실시한 약물상호작용시험 결과, 페노피브레이트 존재 하에서 피타바스타틴의 Cmax,ss는 약 1.3배로 증가하였다.
2) 피타바스타틴의 상호작용
① 사이클로스포린
피타바스타틴은 CYP450에 의해 거의 대사되지 않는다. (CYP2C9에 의해 약간 대사된다.) 사이클로스포린에 의해 피타바스타틴의 혈중 농도가 상승 (Cmax6.6배, AUC 4.6배)하여 급격한 신기능악화를 수반하는 횡문근융해증 등의 중대한 이상반응이 발현하기 쉬우므로 사이클로스포린과 병용투여해서는 안된다.
② 피브레이트계 약물
피브레이트계 약물 (예, 겜피브로질, 베자피브레이트 등)과 병용투여시 신장애 유무에 관계없이 급격한 신기능악화를 수반하는 횡문근융해증이 보고되고 있으므로 병용투여시 주의하여야 하며, 자각증상(근육통, 무력감)의 발현, CPK 수치 상승, 혈 중 및 뇨 중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신기능의 악화를 나타내는 경우에는 즉시 투여를 중지하여야 한다.
③ 니코틴산
니코틴산과 병용시 신장애가 있는 경우 급격한 신기능 악화를 수반하는 횡문근융해증이 나타나기 쉬우므로 병용투여시 주의하여야 하며 자각증상(근육통, 무력감)의 발현, CPK 수치 상승, 혈 중 및 뇨 중 미오글로빈상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신기능의 악화를 나타내는 경우에는 즉각 투여를 중지하여야 한다.
④ 콜레스티라민
콜레스티라민과 병용에 의해 피타바스타틴의 흡수가 저해되어 혈중 농도가 저하할 가능성이 있기 때문에 콜레스티라민의 투여 후 충분한 간격을 두고 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.
⑤ 에리스로마이신
에리스로마이신과 병용투여시 급격한 신기능 악화를 수반하는 횡문근융해증이 나타날 수 있다. 자각 증상(근육통, 무력감) 발현, CPK 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신기능 악화를 보인 경우에는 즉시 투여를 중지하여야 한다.
⑥ 리팜피신과 병용시 피타바스타틴의 Cmax가 2.0배, AUC가 1.3배로 상승했다는 보고가 있다.
3) 페노피브레이트의 상호작용
① HMG-CoA 환원효소저해제
피브린산 유도체와 HMG-CoA 환원효소저해제와의 병용 사용은 횡문근융해증, 현저하게 상승된 크레아틴키나아제(CK) 레벨 및 급성 신부전의 높은 원인이 되는 미오글로빈뇨를 갖는 수많은 사례가 보고되었으므로 HMG-CoA 환원효소저해제(로바스타틴 등)와 병용투여시 횡문근융해증의 가능성이 증가할 수 있으므로 주의하고 가능하면 병용투여를 피하는 것이 바람직하다.
② 경구 혈액응고저지제
쿠마린-형 혈액응고저지제를 증강시켜 프로트롬빈시간/INR을 연장시키므로 페노피브레이트와 경구 혈액응고저지제를 병용하는 경우 주의를 해야 한다. 혈액응고저지제의 용량은 출혈 합병증을 방지하는데 요구되는 프로트롬빈시간/INR을 유지할 수 있도록 감량해야 한다. 프로트롬빈시간/INR이 안정화 될 때까지 빈번한 프로트롬빈시간/INR 측정이 권장된다.
③ 설포닐요소계 혈당강하제
설포닐요소계 (예, 글리벤클라미드, 글리메피리드) 와 병용시 저혈당증(식은땀, 강한 공복감, 심계항진 등)이 나타났다는 보고가 있으며, 병용하는 경우 혈당치, 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
④ 요산치료제
페노피브레이트는 요산배설작용이 있으므로 요산치료제와 병용 투여하는 경우에는 용량을 조절하는 등 신중히 투여한다.
⑤ 경구용 피임약
경구용 피임약(에스트로겐제제)은 혈중 지질농도를 증가시킬 수 있으므로 페노피브레이트와 병용투여하는 경우에는 의사와 상의한다.
⑥ 말레인산수소퍼헥실린, MAO 저해제 등 간독성의 위험이 있는 약물과 병용투여하지 않는다.
⑦ 면역억제요법 중인 장기이식 환자에서 페노피브레이트의 병용 투여시 드물게 혈청 크레아티닌치 상승을 수반하는 가역적인 신기능 손상이 보고되어 있으므로 이러한 경우에는 신기능을 면밀히 관찰하고 실험실적 검사 결과 이상이 확인되면 투여를 중지한다.
4) 음식물 상호작용
음식물이 페노피브레이트의 생체이용률을 증강시키기 때문에 이 약은 반드시 음식과 함께 복용하여야 한다. 따라서 이 약은 식후 즉시 복용하도록 권장된다. |
전문/일반
