| 이상반응 |
무작위배정, 위약 대조 D153-P501, AV006, D153-P526, AV019 및 AV009 임상시험에서 총 9,561명의 1~17세 소아와 총 3,041명의 18~64세의 성인에게 이 백신을 접종하였다. 또한 무작위배정, 활성 대조 MI-CP111 임상시험에서 총 4,179명의 6~59개월 소아에게 이 백신을 접종하였다.
본 항에 기술된 보고된 이상사례 및 약물이상반응은 다음 빈도 용어를 따른다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알 수 없음 (현재 자료로 평가할 수 없음).
1) 임상시험
소아 임상시험에서의 약물 이상반응
MI-CP111, D153-P501 및 AV006 임상시험을 통하여 24-71개월 소아에서 이 백신의 안전성을 평가하였다. 이들 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 예측된 약물이상반응은 콧물/코막힘, 기침, 식욕감소 및 과민성 (irritability)이었으며 이 백신 투여군과 위약 혹은 활성대조약(3가 불활화 인플루엔자 백신) 투여군 간에 유사하였다. 이 백신의 2차 접종 후 발생한 약물이상반응은 1차 접종 후의 약물이상반응과 유사했으며 일반적으로 더 낮은 빈도로 관찰되었다 (예. AV006 임상시험에서 1차:72.2%, 2차:67.0%). MI-CP111 및 D153-P501 임상시험 1년 차에서 안전성 프로파일은 임상시험AV006 에서와 유사하였다.
AV006은 15~71개월 소아를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 3상 임상시험이다. 표 1은 AV006 임상시험에서 1차 접종 후 24~71 개월 소아에서 10일 이내에 발생한 예측된 약물이상반응의 분석 결과이다.
표 1. AV006 임상시험 1년차에서 24-71 개월 소아를 대상으로 이 백신 또는 위약의 1차 접종 이후 10일 이내에 관찰된 예측된 약물이상반응 발생률
| |
이 백신 |
위약§ |
| 약물이상반응 |
% (n/N¶) |
% (n/N¶) |
| 콧물/코막힘 |
57.3% (506/883) |
47.7% (205/430) |
| 기침 |
27.9% (246/881) |
29.4% (125/425) |
| 과민성(irritability) |
22.5% (198/879) |
20.9% (89/425) |
| 활동 감소(기면) |
16.7% (147/879) |
11.8% (50/424) |
| 인후통 |
10.6% (93/879) |
8.7% (37/425) |
| 두통 |
9.3% (82/879) |
7.1% (30/424) |
| 근육통 |
6.0% (53/878) |
2.8% (12/424) |
| 구토 |
5.9% (52/878) |
3.3% (14/424) |
| 오한 |
4.4% (39/878) |
3.3% (14/424) |
| 발열 |
|
|
| > 37.8℃ |
16.2% (141/872) |
10.4% (44/423) |
| > 38.3℃ |
6.9% (60/872) |
3.8% (16/423) |
| > 38.9℃ |
2.4% (21/872) |
1.9% (8/423) |
§ AF-SPG (Normal allantoic fluid containing sucrose-phosphate-glutamate; 수크로스-인산염-글루탐산을 포함한 요막강액) 위약
¶ 각 이상반응 당 평가 가능한 (일일 카드를 반납한) 대상자 수
24-71개월 소아 897명을 대상으로 이 백신을 1차 접종 후 10일 이내 관찰된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.
흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)
- 위장관 장애: 설사
흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100)
- 혈액 및 림프계 장애: 림프절병증
- 귀 및 미로 장애: 귀 통증
- 눈 장애: 결막염, 눈 통증, 눈물 분비 증가, 눈 충혈
- 위장관 장애: 복통, 상복부 통증, 위 불편감
- 전신 장애 및 투여부위 상태: 인플루엔자 유사 질환, 발열
- 면역계 장애: 과민반응 (hypersensitivity)
- 감염 및 감염증: 기관지염, 귀 감염, 위장염, 비인두염, 중이염, 폐렴, 부비동염, 상기도감염, 바이러스성 감염, 바이러스성 인두염, 바이러스성 상기도감염
- 임상검사: 심박수 증가
- 대사 및 영양 장애: 식욕 감소
- 근골격계 및 결합조직 장애: 요통, 근육 경련, 근골격계 경직, 목 통증
- 신경계 장애: 두통
- 정신 장애: 과민성 (irritability)
- 호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애: 기관지연축, 기침, 호흡 곤란, 비출혈, 비강 건조, 호흡기 울혈, 콧물, 재채기, 천명
- 피부 및 피하조직 장애: 홍반, 발진
AV006 임상시험 1년차에서 이 백신을 투여 받은 24~71개월 소아의 0.4 % (4/897명)가 마지막 백신 접종 후 42일 이내에 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 1건 (복통)이 이 백신과 관련이 있을 가능성이 있다고 판단되었다.
6~17세의 소아를 대상으로 한 무작위배정, 위약대조 임상시험 D153-P526에서, 이 백신을 1차 접종 후 6일간 보고된 예측된 약물이상반응은 AV006 임상시험에서 관찰된 것 (표1)과 일반적으로 일관되었으나, 복통은 위약 접종자의 6.8%, 이 백신 접종자의 15%에서 보고되었고, 활동 감소는 위약 접종자의 0%, 이 백신 접종자의 7.6%에서 보고되었다. 예측되지 않은 약물이상반응은 위 다른 임상시험 (MI-CP111, D153-P501 및 AV006)에서 관찰된 결과와 일반적으로 일관되게 보고되었다. 이 백신 투여군에서 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
1~17세 소아 대상(이 백신 6,473명, 위약 3,216명) 위약 대조, 전향적 임상시험 AV019에서, 진단 코드로 분석한 결과 위약 접종 대비 이 백신을 접종한 5세 미만 소아에서 천식 발병이 증가한 것으로 관찰되었다 (이 백신 투여군 발생률 14명/2,032명, 위약군 발생률 2명/1,025명, 상대 위험도 3.53, 90% 신뢰구간: 1.1, 15.7).
6-59개월의 소아 대상 활성대조 임상시험 MI-CP111에서, 이 백신을 투여한 24개월 미만의 소아에게서 천명 및 입원의 비율이 증가한 바 있다 (표2). 입원의 대부분 원인은 위장관 및 호흡기 질환이었으며 백신투여 6주 이내에 발생하였다. 6-11개월의 소아의 입원비율은 이 백신의 경우 6.1%, 활성대조약은 2.6%이었다.
표 2. MI-CP111 임상시험에서 소아를 대상으로 이 백신 접종 이후 확인된 입원 및 천명의 비율
| 약물이상반응 |
연령 |
이 백신 |
활성대조약a |
| 입원b |
6-23 개월 (n=3,967) |
4.2% |
3.2% |
| 24-59 개월 (n=4,385) |
2.1% |
2.5% |
| 천명c |
6-23 개월 (n=3,967) |
5.9% |
3.8% |
| 24-59 개월 (n=4,385) |
2.1% |
2.5% |
a 주사형 불활화 3가 인플루엔자 백신
b 백신 접종 후 180일간 관찰
c 백신 접종 후 42일간 관찰된 기관지확장제 치료가 필요하거나 유의한 호흡기 증상이 나타난 천명
성인 임상시험에서의 약물 이상반응
18-64세 성인을 대상으로 한 무작위배정, 위약 대조 3상 임상시험 AV009에서 이 백신 혹은 위약을 투여 후 관찰된 약물이상반응을 통해 안전성을 평가하였다. 18~49세 성인에서 발생한 예측된 약물이상반응은 다음 표 3과 같다.
표 3. AV009 임상시험에서 18-49세의 성인을 대상으로 이 백신 또는 위약 접종 이후 7일 이내에 관찰된 예측된 약물이상반응 발생률
| |
이 백신 |
위약§ |
| 약물이상반응 |
% (n/N¶) |
% (n/N¶) |
| 콧물 |
44.5% (1,133/2,548) |
27.1% (349/1,290) |
| 두통 |
40.4% (1,030/2,548) |
38.4% (495/1,290) |
| 인후통 |
27.8% (708/2,548) |
17.1% (221/1,290) |
| 피로 |
25.7% (655/2,548) |
21.6% (278/1,290) |
| 근육통 |
16.7% (426/2,548) |
14.6% (188/1,290) |
| 기침 |
13.9% (354/2,548) |
10.8% (139/1,290) |
| 오한 |
8.6% (220/2,548) |
6.0% (77/1,290) |
| 발열 >37.8℃ |
1.5% (37/2,548) |
1.3% (17/1,290) |
§ AF-SPG (Normal allantoic fluid containing sucrose-phosphate-glutamate; 수크로스-인산염-글루탐산을 포함한 요막강액) 위약
¶ 각 반응에 대하여 평가 가능한 (접종 카드를 반납한) 대상자 수
18-49세 성인 2,602명을 대상으로 이 백신 접종 이후 7일 이내에 0.1% 이상 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.
대부분의 예측되지 않은 약물이상반응은 이 백신 및 위약 투여군에서 유사하였으나, 위약군에 비해 이 백신 투여군에서 귀 통증, 코막힘, 부비동 울혈 및 재채기가 더 보고되었다.
흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)
- 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애: 코막힘, 부비동 울혈, 재채기
흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100)
- 혈액 및 림프계 장애: 림프절병증
- 귀 및 미로 장애: 귀 울혈, 귀 통증
- 눈 장애: 눈 자극감, 눈 가려움증, 눈물 분비 증가
- 위장관 장애: 상복부 통증, 설사, 소화 불량, 메스꺼움, 위 불편감, 구토
- 전신 장애 및 투여부위 상태: 가슴 통증, 권태감, 통증
- 감염 및 감염증: 단순포진, 비인두염, 부비동염
- 근골격계 및 결합조직 장애: 근골격계 경직, 목 통증
- 신경계 장애: 어지럼증, 부비동성 두통
- 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애: 발성 장애, 코피, 상기도 분비물 증가, 코 불편감, 코 건조, 부비동 분비물 과다, 후비루, 호흡기 울혈, 콧물, 인후 자극, 상기도 울혈
AV009 임상시험에서 이 백신을 투여 받은 18-49세 성인 중 0.2 % (4/2,602명)가 백신 접종 후 28일 이내에 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 백신과 관련된 건은 없는 것으로 판단되었다.
18-49세 성인을 대상으로 이 백신과 이 백신의 4가 버전을 비교하기 위해 수행한 무작위배정, 활성대조 MI-CP185 임상시험에서, 백신 접종 후 28일 이내에 이 백신 투여군에서 중대한 약물이상반응 1건 (과민반응, Hypersensitivity)을 경험하였으며 이는 백신과 관련된 것으로 여겨졌다.
2) 시판 후 조사
이 백신 및 이 백신의 4가 버전의 시판 후 조사에서 보고된 이상사례는 다음과 같으며 백신과의 인과관계는 명확히 확립되지 않았다.
① 심장질환: 심장막염 (Pericarditis)
② 선천적, 혈통성, 유전적 질환: 사립체형 뇌근병증 (Mitochondrial Encephalomyopathy) [레이증후군 (Leigh syndrome); 아급성 괴사성 뇌척수염] 증상의 악화
③ 위장관계 질환: 구역, 구토, 설사
④ 면역계 질환: 과민반응 (아나필락시스양 반응, 안면부종, 두드러기)
⑤ 신경계 질환: 길랑-바레 증후군, 안면신경마비 (벨마비), 수막염 (meningitis), 호산구성수막염(eosinophilic meningitis), 백신관련 뇌염 (vaccine-associated encephalitis)
⑥ 호흡계, 흉부 및 종격 질환: 비출혈
⑦ 피부 및 피하조직 질환: 발진
3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 동안 총 3,050명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 9.21% (281/3,050명, 총 480건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 0.03% (1/3,050명, 1건) |
예상하지 못한 약물이상반응 1.41% (43/3,050명, 50 건) |
| 흔하지 않게 (≥1/1,000 to <1/100) |
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
- |
기관지염, 비염, 편도염 |
| 각종 위장관 장애 |
- |
위장염 |
| 드물게 (≥1/10,000 to <1/1,000) |
각종 신경계 장애 |
두통 |
어지러움 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
- |
부비동염, 인후통, 하기도감염, 상기도감염, 급성후두염, 협착음, 목고름집 |
| 감염 및 감염증 |
|
인플루엔자양증상, 수두 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
- |
고열, 무력증, 발한, 가슴불편함 |
| 정신 장애 |
- |
과도한 흥분 |
4) 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과
국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료 (1989-2015.10)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
① 감염 및 기생충 감염: 기관지염, 인두염, 폐렴
② 전신 장애 및 투여 부위 병태: 위장염
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전문/일반
주사하지 말 것. 주사바늘을 사용하지 말 것.
