| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일의 요약
① 제2형 당뇨병
제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 이 약의 안전성이 평가되었다. 이 약을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 이 약을 투여한 환자는 10,004명이었다. EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 이 약 10 mg/일(n=2,345명), 이 약 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약 (n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여받았다. 이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 6개의 위약대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 이 약 10 mg을 투여받은 환자는 1,185명, 이 약 25 mg을 투여받은 환자는 1,166명이었다. 전반적인 이상반응 발생률은 이 약군과 위약군이 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다. (3) 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).
② 만성 심부전
EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 이 약 10 mg 또는 위약을 투여 받았다. 약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(이 약 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).
③ 만성 신장병
EMPA-KIDNEY 연구는 이 약 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다. 약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(이 약 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(이 약 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.
이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.
2) 이상반응 목록
위약 대조 시험에서 이 약을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 1에 나타내었다.
이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도 불명 (이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표 1 위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
| 기관계 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
드물게 |
매우 드물게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a 요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함) |
|
회음부 괴저 (fournier’s gangrene) |
|
| 대사 및 영양계 |
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 병용시)a |
|
|
케톤산증 |
|
| 소화기계 |
|
변비 |
|
|
|
| 피부 및 피하조직계 |
|
가려움증 (일반적인), 발진 |
두드러기, 혈관부종 |
|
|
| 혈관계 |
체액량 감소a |
|
|
|
|
| 신장 및 비뇨기계 |
|
배뇨 증가a |
배뇨 곤란 |
|
간질성 신세뇨 관염 |
| 전신 및 투여 부위 이상 |
|
갈증 |
|
|
|
| 진단검사 |
|
혈청 지질 증가 |
혈중 크레아티닌 증가a, 사구체여과율 감소a, 헤마토크리트 증가, |
|
|
a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고
3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 저혈당
저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다. 이 약을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 이 약군과 위약군에서 유사하였다. 이 약을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 이 약군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다 (표 2 참조).
EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다 (이 약 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).
주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)
이 약을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 이 약에서 높지 않았다. 이 약을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 이 약군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.
EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 이 약군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(이 약 10mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).
표 2 각 임상시험 및 효능효과 별로 확인된 저혈당의 발생 빈도 (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33.1245.49, 1275.9(lina+met), 1245.25 - TS1)
| 투여군 |
위약 |
이 약 10 mg |
이 약 25 mg |
| 단독투여 (1245.20) (24주) |
| N |
229 |
224 |
223 |
| 저혈당(%) |
0.4% |
0.4% |
0.4% |
| 주요한 저혈당(%) |
0% |
0% |
0% |
| 메트포르민 병용(1245.23 (met)) (24주) |
| N |
206 |
217 |
214 |
| 저혈당(%) |
0.5% |
1.8% |
1.4% |
| 주요한 저혈당(%) |
0% |
0% |
0% |
| 메트포르민 + 설포닐우레아 병용 (1245.23 (met + SU)) (24주) |
| N |
225 |
224 |
217 |
| 저혈당(%) |
8.4% |
16.1% |
11.5% |
| 주요한 저혈당(%) |
0% |
0% |
0% |
| 피오글리타존 +/- 메트포르민 병용 (1245.19) (24주) |
| N |
165 |
165 |
168 |
| 저혈당(%) |
1.8% |
1.2% |
2.4% |
| 주요한 저혈당(%) |
0% |
0% |
0% |
| 기저 인슐린 (+/-메트포르민+/-설포닐우레아) 병용(1245.33) (18 weeks2 / 78 weeks) |
| N |
170 |
169 |
155 |
| 저혈당(%) |
20.6%/ 35.3% |
19.5%/ 36.1% |
28.4%/ 36.1% |
| 주요한 저혈당(%) |
0%/ 0% |
0%/ 0% |
1.3%/ 1.3% |
| MDI 인슐린 +/- 메트포르민 병용 (1245.49) (18주2 / 52주) |
| N |
188 |
186 |
189 |
| 저혈당(%) |
37.2%/ 58.0% |
39.8%/ 51.1% |
41.3%/ 57.7% |
| 주요한 저혈당(%) |
0.5%/ 1.6% |
0.5%/ 1.6% |
0.5%/ 0.5% |
| 메트포르민 + 리나글립틴 병용(1275.9) (24주)3 |
| N |
110 |
112 |
110 |
| 저혈당(%) |
0.9% |
0.0% |
2.7% |
| 주요한 저혈당(%) |
0% |
0% |
0.9% |
| EMPA-REG OUTCOME 임상연구 (1245.25) |
| N |
2333 |
2345 |
2342 |
| 저혈당(%) |
27.9% |
28% |
27.6% |
| 주요한 저혈당(%) |
1.5% |
1.4% |
1.3% |
| 확인된 저혈당 :혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함 주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당 1 1회 이상 임상시험약을 투여받은 환자 수 2 인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다. 3 메트포르민 기저요법에 엠파글리플로진+리나글립틴 5 mg 고정용량 복합제가 투여되었다. |
② 질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염
질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 위약과 비교하여 이 약에서 빈번하게 보고되었다 (이 약 10 mg 4.0%, 이 약 25 mg 3.9%, 위약 1.0%). 여성에서는 위약에 비해 이 약에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다. 생식기 감염은 경증 내지 중등도이었다.
EMPEROR 심부전 연구에서 이러한 감염들에 대한 발생빈도는 위약과 비교하여 이 약으로 치료했을 때 당뇨병이 없는 환자(이 약 10mg : 1.7%, 위약 : 0.7%)에서보다 당뇨병이 있는 환자(이 약 10mg : 2.3%, 위약 : 0.8%)에서 더 두드러지게 나타났다.
③ 배뇨 증가
배뇨 증가(빈뇨, 다뇨, 또는 야간뇨 포함)가 위약에 비해서 이 약에서 빈번하게 보고되었다 (이 약 10 mg 3.5%, 이 약 25 mg 3.3%, 위약 1.4%). 배뇨 증가의 정도는 대부분 경증 내지 중등도이었다. 야간뇨의 빈도는 이 약군과 위약군에서 유사하였다 (< 1%).
EMPEROR 심부전 연구에서 배뇨 증가의 발생빈도는 이 약군과 위약군에서 유사하였다(이 약 10mg : 0.9%, 위약 : 0.5%).
④ 요로감염
요로감염의 발생빈도는 전반적으로 이 약 25 mg군과 위약군에서 유사하였고, 이 약 10 mg군에서 높았다 (이 약 10 mg 8.8%, 이 약 25 mg 7.0%, 위약 7.2%). 위약과 유사하게 이 약에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다. 요로 감염의 정도(경증, 중등도, 중증)는 이 약군과 위약군에서 유사하였다. 요로 감염은 여성에서는 위약군에 비해 이 약군에서 빈번하게 보고되었다; 남성에서는 차이가 없었다.
⑤ 체액량 손실
체액량 손실(활동시)혈압감소, 수축기혈압감소, 탈수, 저혈압, 혈액량감소, 기립성저혈압, 또는 실신 포함)의 발생빈도는 전반적으로 이 약군과 위약군에서 유사하였다 (이 약 10 mg 0.6%, 이 약 25 mg 0.4%, 위약 0.3%). 체액량 손실 이벤트의 빈도는 75세 이상의 환자에서 위약군에 비해 이 약군에서 높았다 (이 약 10 mg 2.3%, 이 약 25 mg 4.3%, 위약 2.1%).
⑥ 혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소
혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소의 전반적인 발생빈도는 이 약군 및 위약군에서 유사하였다 (혈중 크레아티닌 증가: 이 약 10 mg 0.6%, 이 약 25 mg 0.1%, 위약 0.5%; 사구체 여과율 감소: 이 약 10 mg 0.1%, 이 약 25 mg 0%, 위약 0.3%).
이러한 변화는 치료가 지속되는 동안 일시적이거나 이 약 투여가 중단된 이후 대체로 가역적이었다.
4) 시판 후 조사
다음은 이 약의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케톤산증(당뇨성 케톤산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 발진
- 두드러기
- 혈관부종
- 회음부 괴저
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,231명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.93%(450/3,231명, 총 606건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.70%(55/3,231명, 67건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.15%(5/3,231명, 5건) |
| 드물게 (0.01~0.1%미만) |
각종 위장관 장애 |
설사, 오심, 위궤양, 결장염, 구토, 허혈성 결장염, 대장 출혈 |
|
| 감염 및 기생충 감염 |
연조직염, 충수 농양, 충수염, 수막염, 만성 중이염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 급성 신우신염, 패혈증, 피하 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 |
급성 신우신염 |
| 각종 신경계 장애 |
두통, 뇌경색, 두개 내 동맥류 |
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 |
|
| 임상 검사 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노산 전이 효소 증가 |
|
| 신장 및 요로 장애 |
요관 결석증, 급성 신 손상 |
요관 결석증 |
| 생식계 및 유방 장애 |
자궁 경부 염증 |
자궁 경부 염증 |
| 대사 및 영양 장애 |
고혈당증, 당뇨병, 저나트륨 혈증 |
고혈당증, 저나트륨 혈증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
당뇨성 발 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
|
| 각종 눈 장애 |
녹내장, 병적 근시, 망막 박리, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리 |
|
| 손상. 중독 및 시술 합병증 |
사지 손상, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 |
|
| 각종 심장 장애 |
협심증, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환 |
|
| 각종 혈관 장애 |
심부 정맥 혈전증 |
|
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 위암, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 |
|
| 간담도 장애 |
급성 담낭염, 자가 면역성 간염, 담석증 |
|
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 심장 장애 |
불안정 협심증 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 11.54%(373/3,231명, 506건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.28%(106/3,231명, 126건) |
| 드물게 (0.01~0.1%미만) |
각종 위장관 장애 |
상복부통증, 충치, 위 궤양, 미란성 위염, 복부 불편감, 결장염, 입 건조, 위 식도 역류 질환, 구토, 복부 팽창, 항문 출혈, 만성 위염, 허혈성 결장염, 장염, 고창, 위 용종, 치은 부종, 혈변 배설, 치핵, 대장 출혈, 췌장 낭종, 직장 통증, 치통 |
설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애, 충치, 복부 불편감, 입 건조, 복부 팽창 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염, 기관지염, 연조직염, 만성 부비동염, 위장염, 헬리코박터 감염, 치주염, 충수 농양, 충수염, 만성 편도염, 결막염, 인플루엔자, 후두염, 수막염, 만성 중이염, 손발톱 주위염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 패혈증, 피하 농양, 완 백선, 치아 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 |
비인두염, 상기도 감염, 치주염, 치아 농양 |
| 각종 신경계 장애 |
체위성 어지러움, 감각 저하, 지각 이상, 기억 상실증, 경동맥 협착, 뇌경색, 당뇨 신경 병증, 얼굴 마비, 두 개 내 동맥류, 기억 이상, 신경통, 파킨슨증, 다발 신경 병증, 감각 장애, 졸림, CNS 기원 현훈 |
두통, 체위성 어지러움, 얼굴 마비, 졸림 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
피로, 말초 부종, 안면 부종, 말초 종창, 발열, 얼굴 종창, 오한, 이상한 느낌, 부종, 통증, 천자 부위 통증, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 |
흉통, 피로, 말초 종창, 얼굴 종창, 부종 |
| 임상 검사 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소, 헤모글로빈 증가, 헬리코박터 시험 양성, 소변 적혈구 양성 |
체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소 |
| 신장 및 요로 장애 |
요관 결석증, 급성 신 손상, 만성 신장병, 혈뇨, 과다 긴장 방광, 신장 종괴, 소변 정체, 요로 통증, 소변 이상 |
요관 결석증, 혈뇨, 신장 종괴, 소변 정체, 소변 이상 |
| 생식계 및 유방 장애 |
양성 전립선 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 이형성, 자궁 경부 염증, 음낭 통증, 성 기능 장애, 질 분비물 |
양성 전립성 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 염증, 질 분비물 |
| 대사 및 영양 장애 |
저혈당증, 식욕 감소, 비만, 다음증, 당뇨병, 고지혈증, 저나트륨 혈증, 비타민D 결핍 |
저혈당증, 고혈당증, 식욕 감소, 다음증, 저나트륨 혈증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
진피 낭종, 지루성 피부염, 아토피 피부염, 당뇨성 발, 원형 습진, 땀띠, 피지선 과형성 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
요추 척추관 협착, 근육통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절통, 경추 협착, 섬유 근육통, 옆구리 통증, 골절 통증, 근육 쇠약, 근골격 통증, 골관절염, 골다공증, 회전 근개 증후군 |
등허리 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증 |
| 각종 눈 장애 |
난시, 백내장, 알레르기 결막염, 시야 흐림, 각막 미란, 녹내장, 황반 섬유화, 안 불편감, 안 충혈, 병적 근시, 망막 박리, 망막 결정체, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리, 눈꺼풀의 종창, 시각 장애, 유리체 부유물, 유리체 출혈 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
비출혈, 천식, 노작성 호흡 곤란, 습성 기침, 알레르기성 비염, 가래 잔류 |
기침, 비출혈, 알레르기성 비염 |
| 손상. 중독 및 시술 합병증 |
사지 손상, 피부 열상, 타박상, 늑골 골절, 뇌진탕, 각막 찰과상, 낙상, 손 골절, 장경 인대 증후군, 개방형 안구 손상, 골반 골절, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 |
피부 열상, 늑골 골절, 장경 인대 증후군 |
| 각종 심장 장애 |
협심증, 두근거림, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환, 빈맥 |
|
| 각종 혈관 장애 |
동맥 경화증, 심부 정맥 혈전증, 당뇨성 혈관 장애, 말초 동맥 폐색성 질환 |
|
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 진주종, 위암, 평활근종, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 |
|
| 각종 정신 장애 |
불안, 우울증, 수면장애 |
불안 |
| 간담도 장애 |
급성 담낭염, 자가 면역성간염, 담석증, 간염 |
|
| 귀 및 미로 장애 |
이통, 체위성 현훈, 현훈 |
이통, 체위성 현훈 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈, 림프절 병증 |
빈혈, 림프절 병증 |
| 각종 내분비 장애 |
갑상선 저하증, 갑상선 종괴 |
|
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
변비, 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애 |
변비 |
| 감염 및 기생충 감염 |
비인두염, 대상 포진 |
|
| 각종 신경계 장애 |
어지러움, 두통 |
어지러움 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
흉부 불편감, 흉통, 무력증 |
|
| 임상 검사 |
체중 감소 |
체중 감소 |
| 생식계 및 유방 장애 |
외음질 소양증, 생식기 소양증 |
외음질 소양증, 생식기 소양증 |
| 대사 및 영양 장애 |
이상 지질 혈증, 고혈당증 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
|
| 각종 눈 장애 |
당뇨성 망막 병증, 눈 건조 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 호흡 곤란 |
|
| 각종 심장 장애 |
불안정 협심증 |
|
| 각종 혈관 장애 |
고혈압 |
|
| 각종 정신 장애 |
불면 |
|
|
| 상호작용 |
1) 약력학적 상호작용
① 이뇨제 : 엠파글리플로진은 티아지드와 루프계 이뇨제의 이뇨 효과를 증가시킬 수 있으며, 탈수 및 저혈압의 위험을 증가시킬 수 있다.
② 인슐린 및 인슐린 분비 촉진제 : 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 일으킬 수 있다. 따라서, 엠파글리플로진과 병용시 저혈당의 위험을 줄이기 위해, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.
③ 1,5-AG(anhydroglucitol) 시험: SGLT2 저해제를 복용하는 환자의 혈당조절을 평가하는 데에 1,5-AG 측정은 신뢰할만 하지 않기 때문에, 1,5-AG 시험으로 혈당을 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 혈당 조절을 모니터링시 다른 방법을 사용한다.
2) 약동학적 상호작용
① 다른 약물의 엠파글리플로진에 대한 영향
생체외(in vitro) 자료는 인체 내 엠파글리플로진의 주요 대사 경로가 우리딘 5'-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT1A3, UGT1A8, 및 UGT1A9 및 UGT2B7에 의한 글루쿠론산화임을 시사한다. 엠파글리플로진은 인체 흡수 수송체 (human uptake transporters) OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이나, OAT1및 OCT2의 기질로는 작용하지 않는다. 엠파글리플로진은 P-glycoprotein 및 BCRP (breast cancer resistance protein)의 기질이다.
엠파글리플로진과 프로베네시드(UGT 효소저해제, OAT3 저해제)와 함께 투여시 엠파글리플로진 혈장농도(Cmax)와 농도-시간 면적(AUC)가 각각 26%, 53% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
엠파글리플로진의 UGT 유도 영향은 연구되지 않았다. 유효성이 감소할 위험이 있으므로, 이미 알려진 UGT 효소의 유도제와의 병용은 피해야 한다.
겜피프로질(OAT3의 생체외(in vitro) 저해제, OATP1B1/1B3 약물 수송체 저해제)와 상호작용 연구에서 병용시 엠파글리플로진 Cmax와 AUC가 각각 15%, 59% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
리팜피신과의 병용에 의한 OATP1B1/1B3 약물 수송체의 저해는 엠파글리플로진 Cmax와 AUC를 각각 75%, 35% 증가시켰다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
엠파글리플로진 노출도는 P-gp 저해제인 베라파밀의 병용여부에 관계없이 유사하였는데, 이는 P-gp 저해가 엠파글리플로진에 대해 임상적으로 유의한 영향이 없음을 나타낸다.
상호작용 연구 결과 엠파글리플로진의 약동학은 건강한 피험자에서 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 베라파밀, 라미프릴, 심바스타틴에 의해 변하지 않았으며, 제2형 당뇨 환자에서 토라세미드, 히드로클로르티아지드에 의해 변하지 않았다.
② 엠파글리플로진의 다른 약물에 대한 영향
엠파글리플로진은 신장의 리튬 배설을 증가시켜 혈액 리튬 농도가 감소할 수 있다. 혈청 리튬 농도는 엠파글리플로진의 투여 및 용량 변경 후에 더 자주 관찰되어야 한다. 혈청 리튬 농도의 관찰을 위해 리튬을 처방한 의사에게 환자 진료를 의뢰한다.
생체외(in vitro) 연구에서 엠파글리플로진은 CYP450 isoforms을 저해하거나 불활성화시키거나 유도하지 않는다. 엠파글리플로진은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7를 저해하지 않는다. 따라서, 엠파글리플로진과 이들 효소의 기질 약물을 동시 투여했을 때 주요 CYP450 및 UGT isoforms이 관련된 약물상호작용은 없을 것으로 예상된다.
엠파글리플로진은 치료 용량에서 P-gp를 저해하지 않는다. 생체외(in vitro) 시험 결과를 근거로, 엠파글리플로진은 P-gp 기질 약물과 상호작용하지 않을 것으로 예상된다. 엠파글리플로진과 P-gp 기질인 디곡신을 병용투여했을 때 디곡신의 AUC 및 Cmax가 각각 6%, 14% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
생체외(in vitro)에서 엠파글리플로진은 임상적으로 유의한 혈장농도에서 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3와 같은 인체 흡수 수송체 (human uptake transporters)를 저해하지 않는다. 따라서 이들 흡수 수송체 기질과 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
건강한 피험자를 대상으로 실시된 상호작용 연구 결과 엠파글리플로진은 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 라미프릴, 디곡신, 이뇨제 및 경구용 피임제의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다. |
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