| 이상반응 |
1) 이 약에 대한 전체 안전성 프로파일은 636명의 전이성 직장결장암 환자, 132명의 위장관 기질 종양(GIST) 환자 및 374명의 간세포암(HCC) 환자를 대상으로 한 3상 위약 대조 임상 시험을 포함한 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 4,800명 이상의 환자에 대한 자료를 기초로 하여 작성되었다.
2) 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 약물 이상 반응 (30% 이상)은 통증, 손발 피부반응, 무력증/피로감, 설사, 식욕 및 음식 섭취 감소, 고혈압 및 감염이었다.
3) 이 약의 가장 중대한 약물 이상 반응은 중증의 간 손상 및 출혈, 위장관 천공 및 감염이었다.
4) 다음 표에 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물 이상 반응을 체내 기관별로 분류하여 정리하였다. 개별 반응 및 그 동의어, 관련 상태를 기술하는데 있어 가장 적절한 MedDRA 용어를 사용하였다.
임상시험에서 나타난 약물 이상 반응을 빈도에 따라 분류하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 10% 이상 - 매우 흔하게, 1% 이상 10% 미만 - 흔하게, 0.1% 이상 1% 미만 - 때때로, 0.01% 이상 0.1% 미만 - 드물게
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
| 기관 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
때때로 |
드물게 |
| 감염 |
감염* |
|
|
|
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 신생물 (물혹 및 폴립 포함) |
|
|
|
각질가시세포종/피부편평세포암종 |
| 혈관 및 림프계 |
저혈소판증 빈혈 |
백혈구감소증 |
|
혈전성 미세 혈관 병증 |
| 내분비계 |
|
갑상선기능저하증 |
|
|
| 대사 및 영양계 |
식욕 및 음식섭취 감소 |
저칼륨혈증 저인산혈증 저칼슘혈증 저나트륨혈증 저마그네슘혈증 고요산혈증 탈수 |
|
|
| 신경계 |
|
두통 떨림 말초신경병증 |
|
가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS) |
| 심장계 |
|
|
심근허혈 심근경색 |
|
| 혈관계 |
출혈* 고혈압 |
|
고혈압 위기 |
|
| 호흡, 흉부 및 종격 |
발성장애 |
|
|
|
| 위장관계 |
설사 구내염 구토 오심 |
미각이상 입안건조 위식도역류질환 위장염 |
위장관 천공* 위장관 누공 췌장염 |
|
| 간담도계 |
고빌리루빈혈증 트랜스아미나아제 상승 |
|
중증 간 손상*# |
|
| 피부 및 피하조직 |
손발피부반응** 발진 |
탈모 피부건조 박리성 발진 |
손톱이상 다형홍반 |
스티븐스-존슨 증후군 독성표피괴사 |
| 근골격계 및 결합조직 |
|
근육 경련 |
|
|
| 신장 및 비뇨생식기계 |
|
단백뇨증 |
|
|
| 면역계 |
|
|
과민 반응*** |
|
| 일반적 장애 및 투여 부위 |
무력증/피로 통증 고열 근육염증 |
|
|
|
| 기타 연구 |
체중 감소 |
아밀라아제 상승 리파아제 상승 INR치 비정상 |
|
|
| * 치명적 사례가 보고된 경우 |
| ** 손발바닥 홍반성 감각장애 (MedDRA 용어) |
| *** 2014년 3월 26일자 기준 임상시험 및 통제 접근 프로그램에서 이 약을 투여 받은 5,500여명 이상의 환자에서의 자료를 기초로 하여 작성되었다. |
| # 약인성 간 손상 국제 기준 (DILI criteria) |
5) 개별 약물 이상 반응에 대한 상세 정보
출혈
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 18.2%, 위약을 투여 받은 환자의 9.5% 에서 출혈이 발생하였다. 대부분의 경우 경증 및 중등도였는데 (Grade 1 및 2: 15.2%), 코피가 가장 많이 나타났다 (6.1%). 이 약 투여군에서 grade 3 이상의 출혈 발생은 3.0 % 였다. 때때로 (0.7%) 치명적인 결과가 발생하였는데, 이는 뇌, 호흡기계, 위장관계 및 비뇨 생식기계와 관련되었다.
감염
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 감염이 더 자주 관찰되었다 (모든 grade: 31.6% vs 17.2%). 이 약을 투여 받은 환자군에서 나타난 감염은 대부분 경증 내지 중등도였고 (Grade 1및 2: 23.0%), grade 3 이상의 감염 발생율은 9 % 였다. 가장 흔한 감염은 요로 감염 (5.7%), 비인두염 (4.0%), 점막 피부 및 전신 곰팡이 감염 (3.3%), 폐렴 (2.6%)을 포함하였다. 감염과 관련되어 나타난 치명적 결과에 있어서는 위약군(0.3%)과 비교하여 치료군(1.0%)에서 더 자주 관찰되었고, 주로 호흡기계(이 약 투여군 0.6 % vs 위약 투여군 0.2 %).와 관련되었다.
손발 피부 반응
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 손발 피부 반응(HFSR)이 더 자주 관찰되었다 (모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 51.4% vs. 6.5%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 66.7% vs. 15.2%, 간세포암 연구에서 51.6% vs. 7.3%).
임상시험 모두에서 대부분 HFSR 은 첫 투여 주기에서 나타났고, 대부분 경증 내지 중등도였다 (Grade 1 및 2: 전이성 결장직장암 연구에서 34.3%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 44.7%, 간세포암 연구에서 39.3%). Grade 3 손발 피부 반응 발생률은 전이성 결장직장암 연구에서 17.1%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 22.0%, 간세포암 연구에서 12.3%였다.
이 약을 투여 받은 아시아인 환자에서 HFSR이 더 높은 비율로 관찰되었다 (모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 74.8%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 88.2%, 간세포암 연구에서 67.1%, Grade 3: 전이성 결장직장암 연구에서 20.5%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 23.5%, 간세포암 연구에서 13.5%.
피부독성의 심각도 및 지속성에 따라 이 약의 중단, 용량감소 또는 영구 중단한다.
고혈압
전이성 결장직장암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 29.6%, 위약 투여군에서 7.5%였다.
위장관 기질종양(GIST) 위약 대조 제 3상 임상시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 60.6%, 위약 투여군에서 25.8%였다. 간세포암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 31.0%, 위약 투여군에서 6.2%였다. 이 약을 투여받은 환자에게서 나타난 고혈압의 대부분은 첫 투여 주기에서 나타났고, 경증 내지 중등도였다 (Grade 1 및 2 : 전이성 결장직장암 연구에서 20.9%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 31.8%, 간세포암 연구에서 15.8%). Grade 3 고혈압의 발생률은 전이성 결장직장암연구에서 8.7%,위장관 기질종양(GIST)연구에서 28.0%, 간세포암 연구에서 15.2%였다.
Grade 4 고혈압 1건이 위장관 기질종양(GIST)연구에서 보고되었다.
중증의 간 손상
대부분 중증의 간 손상에서, 간 기능 부전은 치료 시작 후 2개월 이내에 발생했으며 아미노전이효소 수치가 정상 최대치 (ULN)의 20배를 초과하고, 이후 빌리루빈 증가가 동반된 간세포 손상 양상으로 특징지어졌다. 임상시험에서, 비-일본인 환자군(<0.1%)에 비해 일본인 환자군에서 (~1.5%) 치명적인 사례를 포함한 중증의 간 손상 비율이 더 높았다.
6) 생화학적 및 대사 실험실 수치 이상
이 약은 저인산혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증 및 저칼륨혈증을 포함한 전해질 이상, 갑상선자극호르몬, 리파아제 및 아밀라아제 상승을 포함한 대사 이상의 발생 증가와 관련이 있다. 일반적으로 이는 경증 내지 중등도로 나타나며, 임상 증상 악화와 관련되지 않고, 일시 중단이나 용량 감소를 필요로 하지 않는다. 이 약 치료 동안 생화학적 및 대사 파라미터의 모니터링이 권고되며, 필요시 표준 치료 요법에 따른 적절한 대체 치료를 시작할 것을 권고한다. 수치 이상이 지속되거나 중대한 재발이 일어날 경우, 이 약 투여의 일시 중단이나 용량 감소, 또는 영구적 투여 중단이 고려되어야 한다.
다음 표에 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CORRECT)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
| 임상검사치 (in % of samples investigated) |
이 약 및 최적 보조 요법 (N=500) |
위약 및 최적 보조 요법 (N=253) |
| 모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
| 혈액 및 림프계 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 헤모글로빈 감소 |
78.5 |
4.7 |
0.6 |
66.3 |
2.8 |
0 |
| 혈소판 감소 |
40.5 |
2.4 |
0.4 |
16.8 |
0.4 |
0 |
| 호중구 감소 |
2.8 |
0.6 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 림프구 감소 |
54.1 |
9.3 |
0 |
34.8 |
3.6 |
0.4 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 칼슘 감소 |
59.3 |
1.0 |
0.2 |
18.3 |
1.2 |
0 |
| 칼륨 감소 |
25.7 |
4.3 |
0 |
8.3 |
0.4 |
0 |
| 인산 감소 |
57.4 |
30.5 |
0.6 |
11.1 |
3.6 |
0 |
| 간담도 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 빌리루빈 증가 |
44.6 |
9.6 |
2.6 |
17.1 |
5.2 |
3.2 |
| AST 증가 |
65.0 |
5.3 |
0.6 |
45.6 |
4.4 |
0.8 |
| ALT 증가 |
45.2 |
4.9 |
0.6 |
29.8 |
2.8 |
0.4 |
| 신장 및 요 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 단백뇨 |
83.6 |
1.8 |
0 |
61.0 |
0.8 |
0 |
| 기타 연구 |
|
|
|
|
|
|
| INR 증가** |
23.7 |
4.2 |
- |
16.6 |
1.6 |
- |
| 리파아제 증가 |
46.0 |
9.4 |
2.0 |
18.7 |
2.8 |
1.6 |
| 아밀라아제 증가 |
25.5 |
2.2 |
0.4 |
16.7 |
2.0 |
0.4 |
| * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 |
| ** International normalized ratio |
| - CTCAE version 3.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다. |
주로(~80%) 백인 환자가 참여한 글로벌 임상 3상 CRC 시험 (CORRECT)과 비교했을 때, 대부분 (>90%)동아시아인 환자가 참여한 아시아 임상 3상 CRC 시험 (CONCUR)에서 이 약을 투여 받았을 때 간 효소 수치 증가 발생 비율이 더 높았다.
다음 표에 아시아인 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CONCUR)에서 치료 후 발생한 간 효소 검사치 이상을 정리하였다.
| 임상검사치 (in % of samples investigated) |
이 약 및 최적 보조 요법 (N=136) |
위약 및 최적 보조 요법 (N=68) |
| 모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
| 빌리루빈 증가 |
66.7 |
7.4 |
4.4 |
32.8 |
4.5 |
0.0 |
| AST 증가 |
69.6 |
10.4 |
0.7 |
47.8 |
3.0 |
0.0 |
| ALT 증가 |
54.1 |
8.9 |
0.0 |
29.9 |
1.5 |
0.0 |
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
다음 표에 위장관 기질종양 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(GRID)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
| 임상검사치 (in % of samples investigated) |
이 약 및 최적 보조 요법 (N=132) |
위약 및 최적 보조 요법 (N=66) |
| 모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
| 혈액 및 림프계 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 헤모글로빈 감소 |
75.0 |
3.0 |
- |
72.7 |
1.5 |
- |
| 혈소판 감소 |
12.9 |
0.8 |
0 |
1.5 |
0 |
1.5 |
| 호중구 감소 |
15.9 |
2.3 |
0.8 |
12.1 |
3.0 |
0 |
| 림프구 감소 |
29.5 |
7.6 |
0 |
24.2 |
3.0 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 칼슘 감소 |
16.7 |
1.5 |
0 |
4.5 |
0 |
0 |
| 칼륨 감소 |
20.5 |
3.0 |
0 |
3.0 |
0 |
0 |
| 인산 감소 |
54.5 |
19.7 |
1.5 |
3.1 |
1.5 |
0 |
| 간담도 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 빌리루빈 증가 |
33.3 |
3.0 |
0.8 |
12.1 |
1.5 |
0 |
| AST 증가 |
58.3 |
3.0 |
0.8 |
47.0 |
3.0 |
0 |
| ALT 증가 |
39.4 |
3.8 |
0.8 |
39.4 |
1.5 |
0 |
| 신장 및 요 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 단백뇨 |
59.2 |
3.1 |
- |
52.5 |
3.4 |
- |
| 기타 연구 |
|
|
|
|
|
|
| INR 증가** |
9.3 |
1.6 |
- |
12.5 |
4.7 |
- |
| 리파아제 증가 |
14.4 |
0 |
0.8 |
4.6 |
0 |
0 |
| * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 |
| ** International normalized ratio |
| - CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다. |
다음 표에 간세포암 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(RESORCE)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
| 임상검사치 (in % of samples investigated) |
이 약 및 최적 보조 요법 (N=374) |
위약 및 최적 보조 요법 (N=193) |
| 모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
모든 Grade* |
Grade 3* |
Grade 4* |
| 혈액 및 림프계 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 헤모글로빈 감소 |
72.5 |
6.0 |
- |
71.3 |
4.8 |
- |
| 혈소판 감소 |
63.1 |
4.6 |
0.8 |
50.0 |
0 |
0 |
| 호중구 감소 |
13.6 |
3.0 |
0 |
14.9 |
0.5 |
0.5 |
| 림프구 감소 |
67.8 |
15.5 |
1.9 |
58.5 |
11.2 |
0.5 |
| 대사 및 영양장애 |
|
|
|
|
|
|
| 칼슘 감소 |
23.4 |
0.3 |
0 |
10.1 |
0 |
0 |
| 칼륨 감소 |
30.7 |
3.8 |
0.5 |
9.0 |
2.1 |
0 |
| 인산 감소 |
70.4 |
32.3 |
1.6 |
31.4 |
6.9 |
0 |
| 간담도 이상 |
|
|
|
|
|
|
| 빌리루빈 증가 |
78.2 |
12.9 |
3.0 |
54.5 |
11.0 |
4.7 |
| AST 증가 |
92.7 |
16.2 |
1.6 |
84.3 |
17.3 |
2.6 |
| ALT 증가 |
70.4 |
5.7 |
0.5 |
58.6 |
4.7 |
0 |
| 신장 및 요장애 |
|
|
|
|
|
|
| 단백뇨 |
51.0 |
16.7 |
- |
36.5 |
3.1 |
- |
| 기타 연구 |
|
|
|
|
|
|
| INR 증가** |
44.4 |
0.7 |
- |
35.4 |
2.1 |
- |
| 리파아제 증가 |
40.5 |
11.2 |
3.0 |
27.0 |
7.6 |
1.1 |
| 아밀라아제 증가 |
23.0 |
2.5 |
0.3 |
19.0 |
2.2 |
0.5 |
| * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 |
| ** International normalized ratio |
| - CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다. |
7) 시판 후 추가로 보고된 이상반응
∙ 혈관 장애 : 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리
○ 사용상의 주의사항 ‘4. 이상반응’ 항목에 다음과 같이 ‘※ 국내 시판 후 조사 결과’를 추가하여 주시기 바랍니다.
8) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 301명의 환자(전이성 직장결장암 환자 254명, 위장관 기질 종양 환자 14명, 간세포암 환자 33명)를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.39%(254/301명, 857건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없이 보고된 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
기관계 |
인과관계와 상관없이 보고된 중대한 이상사례 32.89%(99/301명, 144건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 10.96%(33/301명, 41건) |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
대장직장암, 대장암 |
대장직장암 |
| 위장관 장애 |
복통, 복부팽만, 구토 |
- |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
- |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
무력증 |
무력증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
손바닥-발바닥홍반감각이상증 |
손바닥-발바닥홍반감각이상증 |
| 임상 검사 |
아스파르테이트아미노전이효소증가, 빌리루빈증가 |
아스파르테이트아미노전이효소증가 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등통증 |
- |
| 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) |
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
전이성대장직장암, 대장직장선암종, 간전이, 폐전이, 전이성난소암, 척추전이, 직장암종 |
간전이 |
| 위장관 장애 |
설사, 장폐색증, 장출혈, 직장천공, 식도정맥류, 복부불쾌감, 복수, 장폐쇄, 직장통, 직장요도누공 |
설사, 장폐색증, 장출혈, 직장통 |
| 감염 및 기생충 감염 |
패혈증, 요로감염, 연조직염, 클로스트리듐디피실리대장염, 의료기기관련감염, 신장주위농양, 직장주위농양 |
연조직염, 의료기기관련감염, 패혈증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
발열, 피로, 말초부종 |
피로, 발열 |
| 간담도 장애 |
간염, 황달, 독성간염, 간신증후군 |
간염, 황달 |
| 신장 및 요로 장애 |
수신증, 급성신손상, 질소혈증, 혈뇨, 요종 |
질소혈증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
기침, 흉막삼출, 기흉, 호흡기능상실 |
- |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
발진, 반점구진발진 |
반점구진발진 |
| 임상 검사 |
알라닌아미노전이효소증가, 결합빌리루빈증가 |
알라닌아미노전이효소증가, 결합빌리루빈증가, 빌리루빈증가 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근위약, 병적골절 |
- |
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈, 발열성호중구감소증, 혈소판감소증 |
빈혈, 발열성호중구감소증, 혈소판감소증 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕감소, 산증 |
산증 |
| 신경계 장애 |
간성뇌증, 졸림 |
- |
| 생식계 및 유방 장애 |
질직장누공, 질출혈 |
- |
| 혈관 장애 |
고혈압, 저혈량성쇼크 |
고혈압 |
| 내분비 장애 |
갑상선기능저하증 |
갑상선기능저하증 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
방사선피부손상 |
- |
또한, 인과관계와 상관없이 보고된 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
기관계 |
인과관계와 상관없이 보고된 예상하지 못한 이상사례 43.19%(130/301명, 233건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 16.28%(49/301명, 64건) |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
위장관 장애 |
변비, 소화불량, 복부팽만, 복부불쾌감, 복수 |
소화불량 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
대장직장암, 대장암 |
대장직장암 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 호흡곤란, 가래, 딸꾹질, 흉막삼출 |
- |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
수포, 가려움증 |
수포, 가려움증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
말초부종 |
- |
| 정신 장애 |
불면증, 불안 |
- |
| 간담도 장애 |
황달 |
- |
| 대사 및 영양 장애 |
저알부민혈증 |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근위약 |
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| 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) |
위장관 장애 |
연하곤란, 장폐색증, 식도정맥류, 대장염, 명치불편, 위염, 설염, 장폐쇄, 입이상감각 |
변비, 장폐색증, 복부불쾌감, 복부팽만, 대장염, 연하곤란, 설염, 입이상감각 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
전이성대장직장암, 척추전이, 대장직장선암종, 간전이, 폐전이, 전이성난소암, 직장암종, 피부전이 |
간전이 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
콧물, 저호흡, 저산소증, 기흉, 폐색전증, 호흡기능상실 |
호흡곤란, 가래, 기침 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
홍반, 각화과다증, 두드러기, 여드름모양피부염, 수포성피부염, 습진, 건조습진, 피부궤양 |
각화과다증, 두드러기, 여드름모양피부염, 수포성피부염, 건조습진, 홍반, 피부궤양 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
오한, 상태악화, 국소부종, 부종 |
국소부종, 말초부종 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성신손상, 배뇨곤란, 수신증, 질소혈증, 신장손상, 요도협착, 요종 |
배뇨곤란, 급성신손상, 질소혈증 |
| 정신 장애 |
착란상태, 우울한기분, 우울증 |
불안, 불면증 |
| 간담도 장애 |
만성담낭염, 간신증후군, 담즙정체성황달 |
황달 |
| 신경계 장애 |
어지러움, 자세고정불능, 소뇌경색, 간성뇌증, 감각이상, 신경뿌리병증, 졸림, 성대마비 |
자세고정불능, 어지러움, 감각이상 |
| 대사 및 영양 장애 |
고칼륨혈증, 산증 |
산증, 저알부민혈증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통, 병적골절 |
관절통, 근위약 |
| 임상 검사 |
알칼리인산분해효소증가, 혈중부신피질자극호르몬증가, 혈중크레아티닌증가, C반응단백질증가 |
알칼리인산분해효소증가, 혈중크레아티닌증가, C반응단백질증가 |
| 혈관 장애 |
심부정맥혈전증, 저혈압, 저혈량성쇼크 |
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| 감염 및 기생충 감염 |
충수농양, 샅부위농양, 신장주위농양 |
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| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성호중구감소증 |
발열성호중구감소증 |
| 심장 장애 |
심방세동, 상심실성빈맥 |
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| 눈 장애 |
눈건조, 안건조증 |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
방사선피부손상 |
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| 생식계 및 유방 장애 |
외음부질불편감 |
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| 상호작용 |
1) CYP3A4 저해제 및 유도제
생체 외 시험 결과 레고라페닙은 CYP3A4 및 UGT1A9 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 에 의해 대사되는 것으로 나타났다.
① 강력한 CYP3A4 저해제
강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 (400 mg 18일간 투여) 투여 후 5일 째에 레고라페닙을 1일 1회 160 mg 투여하였을 때, 레고라페닙 평균 노출 (AUC)은 약 33% 증가하였고, 활성 대사체 M-2 (N-oxide)와 M-5 (N-oxide 및 N-desmethly)의 평균 노출은 약 90% 감소하였다. 강력한 CYP3A4 저해제 (예; 클래리스로마이신, 자몽 주스, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 텔리스로마이신 및 보리코나졸)와의 병용투여를 피하는 것이 권고된다.
② 강력한 CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A4 유도제인 리팜핀 (600 mg 9일간 투여) 투여 후 7일 째에 레고라페닙을 1일 1회 160 mg 투여하였을 때, 레고라페닙의 평균 노출 (AUC)은 약 50% 감소하였고, 활성 대사체인 M-5의 평균 노출은 3~4배 증가하였으며, 활성 대사체인 M-2의 평균 노출은 변화가 없었다. 강력한 CYP3A4 유도제 (예; 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈, 세인트존스 워트 (St. John's Wort))와의 병용투여를 피하는 것이 권고된다.
2) UGT1A1 및 UGT1A9 기질
생체외 실험 결과 레고라페닙 및 대사체 M-2, M-5는 UGT1A1 및 UGT1A9의 경쟁적 저해제인 것으로 나타났다.
레고라페닙 (160 mg 7일간 투여) 투여 후 5일의 휴약 기간을 가진 뒤 이리노테칸을 투여한 결과, UGT1A1 기질인 이리노테칸의 활성 대사체 (SN-38)의 평균 노출 (AUC)이 약 44% 증가하였고, 이리노테칸의 평균 노출이 약 28% 증가하였다. 이는 레고라페닙의 병용 투여에 의해 UGT1A1 및 UGT1A9 기질의 전신 노출이 증가될 수 있음을 의미한다.
3) BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) 및 P-glycoprotein 기질
레고라페닙(14일 동안 160mg)을 투여한 후 BCRP의 기질인 로수바스타틴(5mg)을 단회 투여한 결과 로수바스타틴의 평균 노출(AUC)은 3.8배, Cmax는 4.6배 증가했다.
이는 레고라페닙과 병용투여 시 다른 병용하는 BCRP기질(e.g. 메토트렉세이트, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)의 혈중 농도를 증가시킬 수 있음을 의미한다. 그러므로 BCRP 기질의 노출 증가에 대한 징후와 증상에 대해 면밀한 모니터링이 권장된다. 임상 시험에서 레고라페닙은 디곡신의 약동학에 영향을 주지 않았으므로 디곡신과 같은 p-glycoprotein기질과는 임상적으로 유의한 약물 상호 작용 없이 병용 될 수 있다.
4) CYP 이성체 선택적 기질
생체 외 시험에서 레고라페닙은 생체 내 시험 정상 상태 도달 농도 (최고 혈장 농도인 8.1 μmol/L)에서 CYP2C8 (Ki = 0.6 μmol/L), CYP2C9 (Ki = 4.7 μmol/L), CYP2B6 (Ki = 5.2 μmol/L)를 경쟁적으로 저해하였다. 생체 외 시험에서 CYP3A4 (Ki = 11.1 μmol/L) 및 CYP2C19 (Ki = 16.4 μmol/L)에 대한 저해 정도는 덜한 것으로 나타났다.
레고라페닙 160 mg을 14일간 투여시, CYP2C8 (로시글리타존), CYP2C9 (S-와파린), CYP2C19 (오메프라졸), CYP3A4 (미다졸람) 기질의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약동학 시험 결과에 따르면, 레고라페닙과 CYP2C8 기질인 로시글리타존 4 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 로시글리타존 및 그 CYP2C8 대사산물의 평균 노출(AUC)에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 레고라페닙과 CYP2C19 기질인 오메프라졸 40 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 오메프라졸 및 그 CYP2C19 대사산물의 평균 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한, 레고라페닙에 CYP2C9 기질인 S-와파린 10 mg을 단회 병용 투여하였을 때, S-와파린의 평균 노출이 약 25% 증가하였으며, 레고라페닙에 CYP3A4 기질인 미다졸람 2 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 미다졸람의 평균 노출이 약 12% 증가한 것으로 나타났다.
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전문/일반
