| 이상반응 |
(1) 임상시험
이 약의 투여와 관련하여 설사, 간 효소치(ALT, AST)의 상승, 탈모 및 발진 등의 이상반응이 있으며, 임상시험 결과 다음과 같은 이상사례들이 류마티스관절염 환자의 3% 이상에서 보고된 바 있다(표1).
표1. 이 약 투여군의 3% 이상에서 이상사례를 보이는 환자의 비율
| |
모든RA 연구 |
위약대조연구 |
활성대조연구 |
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MN301, US301 |
MN302* |
| LEF (N=1339)1 |
LEF (N=315) |
PBO (N=210) |
SSZ (N=133) |
MTX (N=182) |
LEF (N=501) |
MTX (N=498) |
| 전신계 |
| 과민반응 |
2% |
5% |
2% |
0% |
6% |
1% |
2% |
| 무력증 |
3% |
6% |
4% |
5% |
6% |
3% |
3% |
| 독감 증후군 |
2% |
4% |
2% |
0% |
7% |
0% |
0% |
| 상기도 감염 |
4% |
0% |
0% |
0% |
0% |
0% |
0% |
| 상해 사고 |
5% |
7% |
5% |
3% |
11% |
6% |
7% |
| 통증 |
2% |
4% |
2% |
1% |
5% |
1% |
<1% |
| 복통 |
6% |
5% |
4% |
4% |
8% |
6% |
4% |
| 요통 |
5% |
6% |
3% |
4% |
9% |
8% |
7% |
| 순환기계 |
| 고혈압2 -고혈압의 새로운 발병 |
10% |
9% |
4% |
4% |
3% |
10% |
4% |
| |
1% |
<1% |
0% |
2% |
2% |
<1% |
| 흉통 |
2% |
4% |
2% |
2% |
4% |
1% |
2% |
| 소화기계 |
| 식욕부진 |
3% |
3% |
2% |
5% |
2% |
3% |
3% |
| 설사 |
17% |
27% |
12% |
10% |
20% |
22% |
10% |
| 소화불량 |
5% |
10% |
10% |
13% |
13% |
6% |
7% |
| 위장염 |
3% |
1% |
1% |
0% |
6% |
3% |
3% |
| 비정상적 간효소 수치 |
5% |
10% |
2% |
4% |
10% |
6% |
17% |
| 오심 |
9% |
13% |
11% |
19% |
18% |
13% |
18% |
| 위장통증/복통 |
5% |
6% |
4% |
7% |
8% |
8% |
8% |
| 구내궤양 |
3% |
5% |
4% |
3% |
10% |
3% |
6% |
| 구토 |
3% |
5% |
4% |
4% |
3% |
3% |
3% |
| 대사,영양 장애 |
| 저칼륨혈증 |
1% |
3% |
1% |
1% |
1% |
1% |
<1% |
| 체중 감소3 |
4% |
2% |
1% |
2% |
0% |
2% |
2% |
| 근골격계 |
| 관절통 |
1% |
4% |
3% |
0% |
9% |
1% |
<1% |
| 근경련 |
1% |
4% |
2% |
2% |
6% |
0% |
0% |
| 관절 장애 |
4% |
2% |
2% |
2% |
2% |
8% |
6% |
| 윤활막염 |
2% |
<1% |
1% |
0% |
2% |
4% |
2% |
| 건초염 |
3% |
2% |
0% |
1% |
2% |
5% |
1% |
| 신경계 |
| 어지러움 |
4% |
5% |
3% |
6% |
5% |
7% |
6% |
| 두통 |
7% |
13% |
11% |
12% |
21% |
10% |
8% |
| 지각이상 |
2% |
3% |
1% |
1% |
2% |
4% |
3% |
| 호흡기계 |
| 기관지염 |
7% |
5% |
2% |
4% |
7% |
8% |
7% |
| 기침 증가 |
3% |
4% |
5% |
3% |
6% |
5% |
7% |
| 호흡기 감염 |
15% |
21% |
21% |
20% |
32% |
27% |
25% |
| 인두염 |
3% |
2% |
1% |
2% |
1% |
3% |
3% |
| 폐렴 |
2% |
3% |
0% |
0% |
1% |
3% |
3% |
| 비염 |
2% |
5% |
2% |
4% |
3% |
2% |
2% |
| 부비동염 |
2% |
5% |
5% |
0% |
10% |
1% |
1% |
| 피부 및 부속기관 |
| 탈모 |
10% |
9% |
1% |
6% |
6% |
17% |
10% |
| 습진 |
2% |
1% |
1% |
1% |
1% |
3% |
2% |
| 소양증 |
4% |
5% |
2% |
3% |
2% |
6% |
2% |
| 발진 |
10% |
12% |
7% |
11% |
9% |
11% |
10% |
| 피부 건조증 |
2% |
3% |
2% |
2% |
0% |
3% |
1% |
| 비뇨 생식기계 |
| 요로 감염 |
5% |
5% |
7% |
4% |
2% |
5% |
6% |
* MN302 연구는 10%의 환자만 엽산(folate)을 투여 받았고, US301 연구는 모든 환자들이 엽산을 투여 받았으며, MN301 연구는 모든 환자들이 엽산(folate)을 투여 받지 않았다.
1 레플루노미드를 투여한 모든 시험을 포함
2 제 3상 임상시험의 모든 레플루노미드(leflunomide)치료군에서 고혈압을 기저질환으로 가진 환자가 지나치게 많았다.
3 모든 제 2상과 제 3상 연구의 메타 분석에서, 레플루노미드를 투여 받는 환자에서 처음 6개월간 10%의 환자가 10∼19파운드(4.54∼8.62kg)의 체중감소를 보였고 2%는 20파운드 이상(9.07kg)의 체중감소를 보였다. 레플루노미드를 투여 받는 환자 중 4%에서 치료기간 최초 6개월 이내에 체중의 10%가 감소되었다.
(2) 다음과 같은 이상반응들이 류마티스관절염 환자에서 보고된 바 있다.
이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.
1) 소화기계·간
설사, 구역, 구토, 식욕부진, 담석증, 대장염, 변비, 식도염, 고창, 위염, 치은염, 혈변, 구강 모닐리아증, 타액선 확대, 구내염(혹은 아프타성 구내염), 치아질환, 구내점막 이상(예, 구내염, 구내궤양), 복통, 간 파라미터의 상승(예, transaminases, gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin), 구내건조 등이 나타날 수 있고, 흔하게 미세장염을 포함한 대장염, 드물게 간염, 황달/담즙울체, 매우 드물게 간부전, 급성 간괴사 등의 심각한 간손상, 췌장염이 나타날 수 있다.
2) 심혈관계
혈압상승, 협심증, 편두통, 심계항진, 빈맥, 혈관염, 혈관확장, 정맥류성 정맥, 빈도불명의 폐고혈압
3) 혈액 및 림프계
무과립구증, 빈혈(철 결핍성 빈혈 포함), 반상출혈 등이 나타날 수 있다. 드물게 백혈구감소증, 혈소판감소증, 호산구증가증, 범혈구감소증이 나타날 수 있다.
4) 신경·정신계
두통, 지각이상, 불안, 우울증, 불면증, 신경통, 신경염, 수면장애, 발한, 어지러움, 졸음, 미각장애, 매우 드물게 말초신경병증이 나타날 수 있다.
5) 알러지반응, 피부 및 부속기관
여드름, 접촉피부염, 진균성 피부염, 모발 변색, 혈종, 단순포진, 대상포진, 손톱질환, 피부결절, 피하결절, 반점구진성 발진, 피부질환, 피부변색, 피부궤양.
빈도 불명의 피부 홍반 루푸스와 농포성 건선 또는 건선악화, 호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)이 나타날 수 있다.
경증의 알러지 반응(반점과 발진), 소양증, 습진, 건성피부, 탈모 증가 등이 나타날 수 있고, 드물게 담마진, 매우 드물게 아나필락시스 반응, 스티븐스-존슨 증후군, 표피괴사성 용해 등이 나타날 수 있다. 피부 괴사성 혈관염을 포함하여 혈관염이 매우 드물게 보고되었는데 기저질환으로 인해 이 약과의 인과관계는 확립할 수 없었다.
6) 감염
드물게 중증의 감염 및 패혈증이 나타날 수 있고, 이는 치명적일 수도 있다. 대부분의 경우, 류마티스 질환 외에 감염 가능성을 높이는 면역억제제 병용요법 및/또는 이미 앓고 있는 다른 질환(comorbid disease) 등이 병합되어진 결과였다. 레플루노미드와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물들은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 임상시험에서 위약 투여에 비해 본제 투여시 비염, 기관지염, 폐렴이 약간 증가되었지만 전반적인 감염 발생율은 동등한 수준이었다.
7) 호흡기계, 흉부 및 종격동 질환
천식, 호흡곤란, 비출혈, 폐질환, 드물게 간질성폐질환이 나타날 수 있다. 치사적인 간질성 폐렴이 보고되었으므로, 발열, 기침, 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP 등의 검사치 이상이 확인된 경우에는, 신속히 흉부 엑스레이 검사를 행하고 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질호르몬제 투여 등 적절한 처치가 필요하다.
8) 전신계
농양, 낭, 발열, 탈장, 권태감, 동통, 경부통, 골반통
9) 대사 및 영양장애
크레아티닌 포스포키나제(creatinine phosphokinase) 상승, 말초부종, 고혈당증, 당뇨병
10) 비뇨 생식기계
단백뇨, 방광염, 배뇨곤란, 혈뇨, 월경장애, 질 모닐리아증, 전립선질환, 빈뇨, 유의적이지 않은(가역적인) 정액 농도 감소, 총 정자수 감소, 정자 운동능 감소
11) 근골격계
관절증, 점액낭염, 근경련, 근육통, 골 괴사, 골통, 건초염, 건파열
12) 기타
체중감소, 무력증, 저칼륨혈증, 고지혈증, 요산감소, 갑상선기능항진증, 시야 흐림, 백내장, 결막염, 안질환
몇몇 면역억제제를 투여하는 경우 암(특히, 림프세포증식증) 발생 위험성이 증가한다고 알려져 있다.
(3) 국내 시판 후 조사결과
1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 687명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 5.5%(38명/687명, 59건)로 보고되었다. 이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응 발현율은 5.1%(35 명/687명)이며 다음과 같다. ‘SGPT 상승’이 1.5%(10명/687명)로 가장 많았으며, ‘SGOT 상승’ 1.2%(8명/687명), ‘식욕부진’ 0.6%(4명/687명), ‘간기능이상’, ‘오심’, ‘발진’, ‘소양감’, ‘탈모증’ 각 0.4%(3명/687명), ‘설사’, ‘소화불량’, ‘위장관질환’ 각 0.3%(2명/687명), ‘대상포진’, ‘동통’, ‘무력’, ‘감각이상’, ‘현기증’, ‘심계항진’, ‘맥관염’, ‘기관지 천식’ 각 0.1%(1명/687명)였다. 약물과의 관련성은 없었으나 중대한 이상반응으로 심근경색 0.1%(1명)이 보고되었고, 예상치 못한 약물이상반응은 ‘소화불량’ 0.3%(2명)이 보고되었다.
2) 국내 시판 후 조사결과에서 관절염, 위염등 동반질환이 있는 환자의 이상반응 발현율이 동반질환이 없는 환자의 이상반응 발현율 보다 유의적으로 높았으며(13.3% vs 2.9%, P<0.0001), 1일 평균투여량을 20mg 초과하여 투여한 환자의 이상반응 발현율이 20mg 이하 투여한 환자의 이상반응 발현율에 비해 유의적으로 높은 것으로 조사되었다(17.2% vs 4.5%, p=0.013)
3) 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적 보고 및 임상시험으로 보고된 중대한 약물이상반응으로는 간질성 폐렴, 간염이 각 1건씩 보고되었다.
4) 기타사항: 시판 후 조사기간 동안 보고된 국내인의 안전성 자료로서, 국내 7개 대학병원에서 레플루노미드를 처방받은 류마티스성 관절염 환자 1,010명을 후향적으로 조사한 결과, 10명(1%)의 환자에서 간질성 폐질환이 발생하였고, 이 환자 중 6명은 기존의 폐질환(간질성폐질환, 결핵, 폐기종)을 가졌으며, 폐질환의 기왕력이 있는 군이 기왕력이 없는 군에 비해 레플루노미드 투여 시 간질성 폐질환 발현율이 유의적으로 높은 것으로 조사되었다.(8.3% vs 0.4%, P<0.001).
|
| 상호작용 |
1) 간독성제제(예, 알코올), 혈액독성제제, 혹은 면역억제제의 최근 혹은 병용투여 시 이상반응 발생이 증가할 수 있고, 이 약 투여 후 상기 제제들을 사용할 경우에도 그러하므로 약물 제거과정을 거쳐야 한다.
2) 류마티스 관절염 환자 30명을 대상으로 한 이 약 (1일 10∼20mg)과 메토트렉세이트(methortrexate, 1주 10∼25mg)의 소규모 병용투여 시험 결과 5명에서 간 효소치들이 2∼3배 상승하였으나 모두 정상으로 회복되었으며, 그 중 2명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며, 나머지 3명은 이 약의 투여 중단 후 정상치로 회복되었다. 또한 다른 5명에서는 간효소치가 3배를 초과하여 상승하였으나, 이들 모두 정상치로 회복되었으며 그 중 2명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며, 나머지 3명은 이 약의 투여중단 후 정상치로 회복되었다. 그러므로 일반적으로 이 약에서 메토트렉세이트로 전환하고자 할 경우 휴약 기간을 둘 필요는 없으나 전환 초기에 간 효소의 모니터링이 권유된다.
3) 이 약을 투여하는 동안 예방접종의 유효성 및 안전성에 대한 임상자료는 없으나 생백신을 이용한 예방접종은 바람직하지 않다. 또한, 투여를 중단한 후 생백신을 투여할 경우에도 이 약의 반감기가 긴 점을 고려해야 한다.
4) 본제의 흡수는 음식물에 영향 받지 않는다.
5) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
① in vitro 연구에서 Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 및 3A4가 이 약의 대사에 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 약과 시메티딘의 체내 상호작용 연구(비특이적 약한 Cytochrome P450 (CYP) 저해제)에서 A771726 노출에 대한 유의한 영향이 없음이 입증되었다.
② 리팜피신(비특이적 Cytochrome P450 유도제)을 반복 투여 받고 있는 환자에게 이 약을 1회 병용투여한 결과 이 약의 활성대사체의 최고 혈중농도는 이 약을 단독 투여했을 때보다(약 40% 정도) 증가하였다. 따라서, 이 약을 반복 투여할 경우 혈중농도가 계속적으로 증가할 가능성이 있으므로, 리팜피신과 병용투여하는 환자일 경우 신중한 주의가 요구된다.
③ 콜레스티라민(cholestyramine) 및 약용탄을 투여할 경우 이 약의 활성대사체(A771726)의 혈중 농도는 빠르게 감소된다.
6) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
① 레파글리니드에 대한 영향(CYP2C8 기질): A771726의 반복 투여 이후 레파글리니드 Cmax와 AUC (각각 1.7배 및 2.4배)가 상승했고, 이는 A771726가 체내에서 CYP2C8의 억제제라는 것을 의미한다. 더 높은 노출 수치로 인해 레파글리니드, 파클리탁셀, 피오글리타존 또는 로지글리타존과 같이 CYP2C8에 의해 대사되는 약물을 병용 투여 시 환자들을 모니터링 하는 것이 권장된다.
② 카페인에 대한 영향 (CYP1A2 기질): A771726의 반복 투여로 카페인 (CYP1A2 기질)의 평균 Cmax와 AUC가 각각 18% 및 55%가 감소하였으며, A771726가 체내에서 CYP1A2의 약한 유도제가 될 수 있다. CYP1A2에 의해 대사되는 약물 (둘록세틴, 알로세트론, 테오필린 및 티자니딘 등)의 약효가 감소할 수 있기 때문에 병용 치료 시에 주의 깊게 사용되어야 한다.
③ 유기음이온 수송체 3 (OAT3) 기질에 대한 영향: A771726의 반복 투여 이후 평균 세파클로르 Cmax와 AUC (각각 1.43배 및 1.54배)가 상승되었고, 이는 체내에서 A771726가 OAT3의 저해하는 것을 의미한다. 세파클로르, 벤질페니실린, 시프로플록사신, 인도메타신, 케토프로펜, 푸로세미드, 시메티딘, 메토트렉세이트, 지도부딘 등의 OAT3의 기질과는 신중하게 투여하여야 한다.
④ BCRP 및/또는 유기음이온 수송 폴리펩타이드 B1와 B3 (OATP1B1/B3) 기질에 대한 영향: A771726과 BCRP 기질 (로수바스타틴)간의 약동학적 상호작용이 관찰되었지만, 이 약과 (1일 10 ~ 20mg) 메토트렉세이트 (BCRP 기질; 1주 10 ~ 25mg) 사이의 약동학적 상호작용이 없음이 입증되었다. A771726의 반복투여 시 로수바스타틴의 평균 Cmax와 AUC가 각각 2.65배, 2.51배 증가하였다. 그러나 혈장 로수바스타틴의 농도 증가가 HMG-CoA 환원효소 활성에 영향을 주지는 않았다. 병용 투여하는 경우, 로수바스타틴 용량은 1일 10mg을 초과해서는 안 된다.
다른 BCRP(예, 메토트렉세이트, 토포테칸, 설파살라진, 다우노루비신, 독소루비신)과 OAPT 계열 특히 HMG-CoA 환원효소 저해제(예, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 메토트렉세이트, 나테글리니드, 레파글리니드, 리팜피신)와의 병용투여 시 주의를 요한다. 환자의 약물에 대한 과다 노출의 증상 및 징후에 대해 면밀히 모니터링을 해야 하고, 이들 약물의 용량 감소를 고려해야 한다.
⑤ 경구 피임제에 대한 영향(0.03mg의 에티닐에스트라디올 및 0.15mg의 레보놀게스트렐): in vivo 약물상호작용 연구에서 이 약과 트리페이직 경구 피임제 사이의 유의한 약물 상호작용이 없음이 입증되었다.
A771726의 반복투여 시 평균 에티닐에스트라디올의 Cmax와 AUC0-24가 1.58배, 1.54배 증가하였으며 레보노르게스트렐의 Cmax와 AUC0-24는 1.33배, 1.41배 증가하였다. A771726로 인한 경구용 피임제의 유효성에 대한 부정적인 영향이 예상되지는 않으나, 이 약과 경구용 피임제를 병용투여하는 경우 약의 종류와 용량에 대한 고려가 필요하다.
⑥ 와파린에 대한 영향: 이 약과 와파린이 병용 투여 시 프로트롬빈 시간이 증가한 사례가 보고되었다. A771726 반복투여 시 S-와파린의 약동학에 영향은 없었으며, 이는 A771726이 CYP2C9의 유도제 또는 저해제가 아님을 시사한다. 그러나 A771726과 와파린을 병용투여 하였을 때 와파린을 단독 투여했을 때와 비교하여 국제정상화비율(INR: international normalized ratio) 피크가 25% 감소하였다. 따라서 와파린과 이 약을 병용 투여할 경우에는 INR을 면밀히 추적하고 관찰할 것을 추천한다.
⑦ In vitro 시험에서 이 약은 Cytochrome P4502C9(CYP2C9)의 활성을 억제했다. CYP2C9에 의해 대사되는 약물로는 페니토인(phenytoin), 톨부타마이드(tolbutamide), 와파린(warfarin), 그리고 NSAIDs가 있다.
이 중 페니토인, 톨부타마이드와 관련된 임상학적 유의성은 알려진 바 없으며, 임상시험에서 NSAIDs와 이 약을 병용투여 했을 때 안전성 문제는 없었다.
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전문/일반
