| 이상반응 |
1) 임상시험에서 발생한 이상반응
임상시험은 각기 다른 조건에서 수행되었기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
성인의 조현병 치료 및 양극성장애 1형 유지 치료를 위한 단독요법에서 이 약의 안전성은 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 적절하고 잘 통제된 연구에 의해 뒷받침된다. 이러한 연구의 안전성 데이터는 아래에 제시되어 있다.
(1) 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 및 경구용 아리피프라졸의 안전성 데이터 베이스
조현병 및 다른 질환에 대한 여러 용량의 임상시험에 참여한 환자로서, 경구용 아리피프라졸에 대해 약 8,578 인-년(patient-years)간 노출된 16,114명의 성인 환자를 대상으로 경구용 아리피프라졸의 안전성을 평가하였다. 총 3,901명의 환자들은 최소 180일 동안, 2,259명의 환자들은 최소 360일 동안 경구용 아리피프라졸 치료를 받았고, 933명의 환자들은 최소 720일 동안 아리피프라졸 치료를 지속했다.
아리피프라졸 1개월 지속형 주사제는 임상시험에서 2,128명의 성인 조현병 환자에 대해 안전성이 평가되었고, 약 2,633 인-년(patient-year)으로 노출되었다. 전체 1,229명의 환자가 180일 이상(연속 7회 이상 주사), 935명의 환자가 1년 이상(연속 13회 이상 주사) 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에 노출되었다.
아리피프라졸 1개월 지속형 주사제는 임상시험에서 804명의 성인 양극성장애 1형 환자에 대해 안전성이 평가되었고, 약 530 인-년(patient-year)으로 노출되었다. 전체 419명의 환자가 180일 이상(연속 7 회 이상 주사), 287명의 환자가 1년 이상(연속 13회 이상 주사) 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에 노출되었다.
(2) 이 약(아리피프라졸 2개월 지속형 주사제)의 안전성 데이터 베이스
조현병 또는 양극성장애 1형 성인 환자를 대상으로 한 이 약의 32주 공개 라벨 임상시험에서, 266명의 환자가 이 약 960mg(132명) 또는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg(134명)을 투여 받도록 무작위 배정되었다. 총 132명의 환자가 이 약을 최소 1회 이상 투여 받았으며, 총 114명의 환자가 이 약을 최소 2회 연속 투여 (4개월 치료) 받았고, 총 104명의 환자가 이 약을 최소 4회 연속 투여(8개월 치료) 받았다. 이 약 960mg 또는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg을 투여 받은 총 266명의 환자 중 185명은 조현병 환자였고 81명은 양극성장애 1형 환자였다. 아래에서 제시된 이 약의 주사 부위 반응은 공개 라벨 임상시험을 기반으로 하고 있다(이 약의 주사 부위 반응 참조).
(3) 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제와 관련한 이상반응
아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 치료 상태 및 기간은 이중눈가림 및 공개 임상시험을 포함하였다. 아래 표시된 안전성 정보는 성인 조현병 환자를 대상으로 시행한 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 12주 이중눈가림 위약대조 임상시험의 결과이다.
① 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 조현병을 대상으로 한 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 매우 흔하게 관찰된 이상반응
조현병에 대한 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 위약대조 임상시험에 근거하여, 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제와 관련된 매우 흔하게 발생한 이상반응(발생률 5%이상, 위약 대비 2배 이상 발생)은 체중 증가(아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 16.8%, 위약 7.0%), 정좌 불능(아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 11.4%, 위약 3.5%), 주사 부위 통증(아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 5.4%, 위약 0.6%) 및 진정(아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 5.4%, 위약 1.2%)이었다.
② 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 조현병을 대상으로 한 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 흔하게 발생한 이상반응
다음 결과는 조현병 환자에서 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg 또는 300mg과 위약을 비교한 이중눈가림, 위약대조 임상시험에 근거하였다. 표2는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제를 투여한 대상자의 2% 이상 또는 위약군보다 높은 비율로 보고된 이상반응이다(위약과 동일 또는 그 미만인 비율로 발생한 이상반응은 포함하지 않았다.).
표 2. 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제를 투여한 성인 조현병 환자에 대한 12주 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 2% 이상 발생한 이상반응
| 기관계분류 |
아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 (n=167) |
위약 (n=172) |
| 위장관 장애 |
| 변비 |
10 |
7 |
| 입 건조 |
4 |
2 |
| 설사 |
3 |
2 |
| 구토 |
3 |
1 |
| 복부 불편감 |
2 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 주사 부위 통증 |
5 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 상기도 감염 |
4 |
2 |
| 임상 검사 |
| 체중 증가 |
17 |
7 |
| 체중 감소 |
4 |
2 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
4 |
1 |
| 등허리 통증 |
4 |
2 |
| 근육통 |
4 |
2 |
| 근골격 통증 |
3 |
1 |
| 신경계 장애 |
| 정좌 불능 |
11 |
4 |
| 진정 |
5 |
1 |
| 어지러움 |
4 |
2 |
| 떨림 |
3 |
1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 코 막힘 |
2 |
1 |
인구학적 정보 차이
이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 인구 통계학적 하위그룹의 조사는 위약의 2배 이상, 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제를 투여한 대상자에서 5%이상이 경험한 이상반응에 대해 수행되었다(예, 체중 증가, 정좌 불능, 주사 부위 통증 및 진정). 이 분석에서 연령, 성별, 인종에 기초하여 안전성 차이에 따른 이상반응 발생률에 차이가 있다는 증거가 나타나지 않았으며, 65세 이상 대상자는 거의 없었다.
이 약의 주사 부위 반응
이 약은 공개 라벨, 반복 투여, 무작위 배정, 평행군 다기관 임상시험에서 조현병 또는 양극성장애1형 환자 266명을 대상으로 평가되었다.
공개 라벨 임상시험에서 주사 부위 관련 이상반응(주사 부위 통증으로 보고된 모든 이상반응)을 보고한 환자의 백분율은 이 약 960mg군에서 19%, 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg군에서 9%였다. 두 치료군 모두에서 대부분의 주사 부위 통증은 이 약 960mg (21/24명) 또는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg (7/12명)의 첫 투여 시에 발생하였으며, 이후 후속 투여 시에 빈도가 감소하는 것으로 보고되었다. 시각통증척도(visual analog scale: 0=통증 없음 ~ 100=참을 수 없는 통증)를 사용하여 환자가 보고한 주사 부위 통증에 대한 전반적 평균 점수는 마지막 투여 시 두 치료군에서 유사하였다: 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 400mg군에서 마지막 투여 시 1.3점이었으며 이 약 960mg군에서 첫 투여 시 0.8점, 마지막 투여 시 1.4점이었다.
추체외로 증상(EPS)
성인 조현병에 대한 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 단기 위약대조 임상시험에서, 정좌 불능과 관련한 사례를 제외하고 보고된 EPS관련 사례의 발생률은 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제를 투여한 환자에게 9.6%, 위약을 투여한 환자에게 5.2%이었다. 정좌 불능과 관련된 사례의 발생률은 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제를 투여한 환자에게 11.5%, 위약을 투여한 환자에게 3.5%이었다.
근육 긴장 이상증
근육 긴장 이상증의 증상인 근육군의 지속적인 비정상적 수축이 약물 치료 처음 며칠 동안 민감한 사람에게 발생할 수 있다. 근육 긴장 이상증 증상은 때때로 목구멍긴장으로 진행되는 목 근육 연축, 삼킴 곤란, 호흡 어려움 및/또는 혀 돌출을 포함한다. 이러한 증상들은 저용량에서 발생할 수 있는 반면, 1세대 항정신병약물의 고용량과 고효능에서 더 자주 심각하게 나타난다. 급성 근육 긴장 이상의 위험도 상승은 남성과 젊은 연령 군에서 관찰되었다. 성인 조현병에 대한 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 단기 위약대조 임상시험에서 근육 긴장 이상증의 발생률은 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에서 1.8%, 위약에서 0.6%이었다.
중성구 감소증
성인 조현병에 대한 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 단기 위약대조 임상시험에서 중성구 감소증(절대 중성구수 ≤1.5 x10^3/µL)의 발생률은 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에서 5.7%, 위약에서 2.1%이었다. 1000/µL미만인 절대 중성구수 (예, 0.95 x10^3/µL)는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에서 1명의 환자에서 관찰되었고, 다른 관련된 이상반응 없이 자연스럽게 해결되었다.
③ 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 임상시험 평가 중에 관찰된 기타 이상반응
다음 목록에는 1) 허가 정보에서 이전 표 또는 다른 부분에 이미 기재되어 있는 반응, 2) 약물로 인한 원인이 희박한 반응, 3) 충분한 정보가 아닌 일반적 반응, 4) 유의한 임상적 영향을 가지고 있다고 간주되지 않는 반응, 5) 위약과 동일하거나 그 미만인 비율로 발생한 경우 포함하지 않았다.
● 혈액 및 림프계 장애: 혈소판 감소증
● 심장 장애: 서맥, 동성빈맥, 빈맥
● 내분비 장애: 저프로락틴 혈증
● 눈 장애: 시야 흐림, 안 운동 발작
● 위장관 장애: 상복부 통증, 소화 불량, 구역, 부은 혀(swollen tongue)
● 전신 장애 및 투여 부위 병태: 흉부 불편감, 피로, 보행 장애, 주사 부위 반응(홍반, 경화, 가려움증, 부기(swelling), 발진, 염증, 출혈을 포함), 자극 과민성, 발열
● 간담도 장애: 약물-유발 간 손상
● 면역계 장애: 약물 과민성
● 감염 및 기생충 감염: 비인두염
● 임상 검사: 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가, 혈액 콜레스테롤 감소, 혈압 감소, 혈액 중성 지방 감소, 심전도 T파 이상, 심전도 QT 연장, 간 효소 증가, 간 기능 시험 이상
● 대사 및 영양 장애: 식욕 감소, 고인슐린혈증, 비만
● 근골격 및 결합 조직 장애: 관절 경직, 근육 단일 수축, 횡문근 융해, 개구 장애
● 신경계 장애: 운동 완만, 경련, 미각 이상, 추체외로 장애, 과다 수면, 기면, 기억 이상, 경구 하악 근육 긴장 이상증
● 정신 장애: 불안, 불면증, 안절부절, 초조, 이갈이, 정신병적 장애, 자살생각, 공격성, 성욕 과다, 공황 발작
● 신장 및 요로 장애: 당뇨, 빈뇨, 요실금
● 생식계 및 유방 장애: 사정 지연
● 혈관 장애: 고혈압
(4) 경구용 아리피프라졸 임상시험에서 보고된 이상반응
다음은 경구용 아리피프라졸의 임상시험에서 보고되었지만, 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제에 대해서는 위에 보고되지 않은 이상반응을 추가로 나열하였다:
● 심장 장애: 협심증, 심방조동, 방실 차단, 심폐 기능 상실, 심폐-정지, 기외수축, 심근 경색, 심근 허혈, 두근거림, 심실 위 빈맥, 심실 빈맥
● 눈 장애: 복시, 광선 공포증, 눈꺼풀 부종, 광시증
● 위장관 장애: 위 식도 역류 질환, 부은 혀(swollen tongue), 식도염, 췌장염, 위 불편감, 치통
● 전신 장애 및 투여 부위 병태: 무력증, 흉통, 안면 부종, 저체온증, 말초부종, 통증
● 간담도 장애: 간염, 황달
● 면역계 장애: 약물 과민성
● 손상, 중독 및 시술 합병증: 열사병
● 임상 검사: 혈액 빌리루빈 증가, 혈액 크레아티닌 증가, 혈당 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 혈액 프로락틴 증가, 혈액 요소 증가, 당화 혈색소 증가
● 대사 및 영양 장애: 식욕 부진, 당뇨성 케톤산증, 저나트륨 혈증, 저혈당증, 다음증
● 근골격 및 결합 조직 장애: 움직임 감소, 근육 경직, 근육 긴장, 근육 쇠약, 근골격 경직, 사지통증, 근육 연축
● 신경계 장애: 운동 불능, 무도 무정위 운동, 협응 이상, 운동 감소, 근긴장 저하증, 간대성 근경련, 언어 능력 장애
● 정신 장애: 분노, 성감 이상증, 긴장증, 자살 완료, 섬망, 성욕(리비도) 상실, 살인 생각, 의도적 자해, 적개심, 성욕(리비도) 증가, 수면 보행, 자살 시도, 틱
● 신장 및 요로 장애: 야간뇨, 다뇨, 소변 정체
● 생식계 및 유방 장애: 무월경, 유방 통증, 발기 기능 장애, 남성의 여성형 유방, 월경 불규칙, 지속 발기증
● 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 호흡 곤란, 코 막힘, 인후두 통증, 기침
● 피부 및 피하 조직 장애: 탈모, 다한증, 광민감성 반응, 가려움증, 발진(홍반성, 탈락성, 전신성, 반상, 반상-구진, 구진 발진; 여드름양, 알러지성, 접촉성, 탈락성, 지루성 피부염, 신경피부염, 그리고 약물 발진을 포함), 두드러기
2) 시판 후 평가 중 발생한 이상사례
(1) 국외 이상사례
경구용 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제의 시판 후 임상시험, 자발적 보고 등에서 확인된 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 다음과 같다. 알레르기 반응(아나필락시스 반응, 혈관부종, 후두 연축, 가려움증, 두드러기, 또는 구인두 연축)과 혈당 변동, 병적 도박과 성욕항진증, 딸꾹질, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 하지 불안 증후군이 보고되었다.
(2) 경구용 아리피프라졸 국내 시판 후 조사 결과
경구용 아리피프라졸의 조현병에 대한 재심사를 위하여 12,147명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.58%(435명/12,147명, 591건)이었다. 주 이상사례는 정좌불능증 1.09%(132명), 불면증 0.63%(76명), 추체외로 장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.26%(31명), 두통 0.21%(26명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(15명), 경직 0.10%(12명)등 이었다. 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 3.46%(420명/12,147명, 566건)이었다. 주된 약물이상반응으로는 정좌불능증 1.08%(131명), 불면증 0.60%(73명), 추체외로 장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.25%(30명), 두통 0.17%(21명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육 긴장 이상증 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(14명), 경직 0.10%(12명) 등 이었다. 중대한 이상사례는 초조, 정신증, 인격장애, 공격적 반응, 실없는 웃음, 혼잣말, 말더듬증, 근육 긴장 이상증, 홍반(다형), 골절, 사망이 각각 0.01%(1명)씩 보고되었으며, 이 중 중대한 약물이상반응은 초조 0.01%(1명), 정신증 0.01%(1명), 공격적 반응 0.01%(1명), 실없는 웃음 0.01%(1명), 혼잣말 0.01%(1명), 말더듬증 0.01%(1명), 근육 긴장 이상증 0.01%(1명), 홍반(다형) 0.01%(1명)이었다. 예상하지 못한 이상사례는 말더듬증 0.08%(10명), 운동과다증 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 안구운동발작 0.04%(5명), 두근거림 0.04%(5명), 이상사고 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림(drooling) 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명) 등 이었으며, 이 중 말더듬증 0.08%(10명), 운동과다증 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 두근거림 0.04%(5명), 안구운동발작 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 이상사고 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림(drooling) 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(2명) 등은 경구용 아리피프라졸과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었다.
(3) 근육주사용 아리피프라졸 1개월 지속형 주사제 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 698명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 16.62%(116/698명, 205건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응의 발현율은 0.72%(5/698명, 5건)로 조현병(조현병 악화)(0.29%; 2건), 정좌 불능(0.14%; 1건), 추체외로 장애(0.14%; 1건), 안 운동 발작(0.14%; 1건)이 보고되었다. 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응의 발현율은 1.29%(9/698명, 9건)로 조현병(조현병 악화)(0.43%; 3건), 우울증(0.29%; 2건), 지각 이상(0.14%; 1건), 전신 건강 상태 악화(0.14%; 1건), 안정제 투여 합병증(0.14%; 1건), 배뇨 주저(0.14%; 1건)가 보고되었다.
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전문/일반
