| 이상반응 |
임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.
1) 이상반응
이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC)에 따라 표2와 3에 제시되어 있다. 각 기관계 안에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나열되어 있다.
[표 2] 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염 통합자료)a
| 기관계 |
흔하게 (≥1/100-<1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100) |
드물게 (≥1/10,000-<1/1,000) |
| 감염 |
폐렴, 인플루엔자, 대상포진, 요로감염, 부비동염, 기관지염, 코인두염, 인두염 |
결핵, 게실염, 신우신염, 연조직염, 단순포진, 바이러스성 위장염, 바이러스 감염 |
패혈증, 중추신경계 결핵b, 크립토코쿠스수막염b, 요로성 패혈증, 파종성 결핵, 괴사 근막염b, 세균혈증b, 포도구균혈증b, 폐포자충 폐렴, 폐구균 폐렴b, 세균성 폐렴, 뇌염b, 비정형 미코박테륨 감염b, 미코박테륨아비움복합체 감염b, 거대세포바이러스 감염, 세균성 관절염c |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함) |
|
비흑색종 피부암d |
|
| 혈액 및 림프계 |
빈혈 |
백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증 |
|
| 면역계 |
|
약물과민반응e |
|
| 대사 및 영양 |
고지혈증 |
이상지질혈증, 탈수 |
|
| 정신계 |
|
불면증 |
|
| 신경계 |
두통 |
감각이상 |
|
| 혈관계 |
고혈압 |
정맥혈전색전증f |
|
| 호흡기, 흉부 및 종격 |
기침 |
호흡곤란, 부비동 울혈 |
|
| 위장관 |
복통, 구토, 설사, 구역, 위염, 소화불량 |
|
|
| 간∙담도 |
|
간지방증 |
|
| 피부 및 피하조직 |
발진 여드름g |
홍반, 가려움 |
|
| 근골격계 및 결합조직 |
관절통 |
근골격통증, 관절종창, 힘줄염 |
|
| 전신 및 투여부위 |
발열, 말초 부종, 피로 |
|
|
| 검사 |
감마 글루타밀 전달효소 증가, 혈중 콜레스테롤 증가, 체중 증가, 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 |
간효소 증가, 아미노전이효소 증가, 간기능 검사 이상, 혈중 크레아티닌 증가, 저밀도지질단백질 증가 |
|
| 손상, 중독 및 수술 후 합병증 |
|
인대 염좌, 근육긴장 |
|
a 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험 통합 자료(시험 A3921133 제외)에 근거하였다.
b 이상반응은 공개라벨 장기 연장 시험에서만 보고되었다. 따라서, 이 이상반응의 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험으로 추정되었다.
c 세균성 관절염은 세균성 관절염과 감염관절염의 선호용어(PT)로 두 빈도의 합으로 빈도가 결정되었다.
d 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
e 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨). 일부 사례는 임상시험에서도 관찰되었다.
f 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증 및 망막 정맥 혈전증을 포함한다.
g 시판 후 확인된 이상반응.
[표 3]e 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응 (류마티스 관절염 프로그램 - A3921133)a
| 기관계 |
흔하게 (≥1/100-<1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100) |
드물게 (≥1/10,000-<1/1,000) |
매우 드물게 (<1/10,000) |
| 감염 |
폐렴, 인플루엔자, 대상포진, 요로감염, 부비동염, 기관지염, 코인두염, 인두염, 결핵 |
게실염, 신우신염, 연조직염, 단순포진, 바이러스성 위장염, 바이러스 감염, 패혈증, 세균성 관절염b |
요로성 패혈증, 파종성 결핵, 폐포자충 폐렴, 세균성 폐렴 |
세균혈증, 폐구균 폐렴, 거대세포바이러스 감염 |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함) |
|
비흑색종 피부암c |
|
|
| 혈액 및 림프계 |
빈혈, 림프구감소증 |
백혈구감소증, 호중구감소증 |
|
|
| 면역계 |
|
약물과민반응 |
|
|
| 대사 및 영양 |
|
고지혈증, 이상지질혈증 |
탈수 |
|
| 정신계 |
|
불면증 |
|
|
| 신경계 |
두통 |
감각이상 |
|
|
| 혈관계 |
고혈압 |
정맥혈전색전증d |
|
|
| 호흡기, 흉부 및 종격 |
기침 |
호흡곤란, 부비동 울혈 |
|
|
| 위장관 |
설사, 구역 |
복통, 구토, 위염, 소화불량 |
|
|
| 간∙담도 |
|
간지방증 |
|
|
| 피부 및 피하조직 |
|
발진, 여드름f, 홍반, 가려움 |
|
|
| 근골격계 및 결합조직 |
관절통 |
관절종창, 힘줄염 |
근골격통증 |
|
| 전신 및 투여부위 |
말초 부종 |
발열, 피로 |
|
|
| 검사 |
|
혈중 콜레스테롤 증가, 체중 증가, 간효소 증가, 아미노전이효소 증가 |
감마-글루타밀 전달효소 증가, 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가, 간기능 검사 이상, 혈중 크레아티닌 증가, 저밀도지질단백질 증가 |
|
| 손상, 중독 및 수술 후 합병증 |
|
인대 염좌, 근육긴장 |
|
|
a심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를 대상으로 한 대규모 무작위배정 PASS 연구
b 세균성 관절염의 빈도는 세균성 관절염과 감염성 관절염의 선호용어(PT)에 대한 합으로 결정되었다.
c 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
d 정맥혈전색전증 (예: 폐색전증, 심부 정맥 혈전증 및 망막 정맥 혈전증).
e 이 표는 100 환자-년당 발생률 근거이다.
f 시판 후 확인된 이상반응.
2) 궤양성 대장염에 대한 임상시험
이 약은 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 4건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(UC-I, UC-II, UC-III, 용량탐색시험UC-V)과 공개라벨 장기 연장 시험(UC-IV)이 수행되었다(‘12. 전문가를 위한 정보‘ 참조).
유도요법 시험 또는 유지요법 시험 중, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 두통, 상기도 감염, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가, 발진, 설사, 대상포진이었다.
<유도요법 임상시험 (UC-I, UC-II, UC-V)>
3건의 유도요법 시험 중, 이 약 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 두통, 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 여드름, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가 및 발열이었다.
<유지요법 임상시험 (UC-III)>
이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 흔한 이상반응을 표 4에 나타내었다.
[표 4] 궤양성 대장염의 유지요법 임상시험(UC-III) 중 흔하게 나타난 이상반응*
| 선호용어 |
이 약 5 mg 1일 2회 |
이 약 10 mg 1일 2회 |
위약 |
| N = 198 (%) |
N = 196 (%) |
N = 198 (%) |
| 코인두염 |
10 |
14 |
6 |
| 콜레스테롤치 상승** |
5 |
9 |
1 |
| 두통 |
9 |
3 |
6 |
| 상기도 감염 |
7 |
6 |
4 |
| 혈액 크레아티닌 포스포키나제 증가 |
3 |
7 |
2 |
| 발진 |
3 |
6 |
4 |
| 설사 |
2 |
5 |
3 |
| 대상포진 |
1 |
5 |
1 |
| 위장염 |
3 |
4 |
3 |
| 빈혈 |
4 |
2 |
2 |
| 구역 |
1 |
4 |
3 |
| * 이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 환자의 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1%이상 더 많이 보고됨 ** 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 이상지질혈증, 혈중 트리글리세리드 증가, 저밀도 지질단백 증가, 저밀도 지질단백 이상 또는 지질 증가를 포함 |
장기간의 연장시험에서, 악성종양(고형암, 림프종, 비흑색종 피부암 포함)이 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 더 빈번하게 관찰되었다. 4건의 폐색전증 사례가 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 보고되었으며, 이는 진행성 암환자의 사망 1건을 포함한다.
이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서, 5 mg 1일 2회 투여군과 비교하여 관찰된 용량 의존적 이상반응은 대상포진, 중대한 감염 및 비흑색종 피부암을 포함한다.
• 정맥혈전색전증
완료된 8주의 무작위배정, 위약대조 유도요법 임상시험에서, 토파시티닙 10 mg 1일 2회 및 위약군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.22) 및 1.98명(0.05, 11.04)이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.22) 및 1.99명(0.05, 11.07)이었다.
완료된 52주의 무작위배정, 유지요법 임상시험에서, 토파시티닙 5 mg 1일 2회 및 토파시티닙 10 mg 1일 2회 투여군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.48) 및 0.00명(0.00, 2.35) 이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.48) 및 0.00명(0.00, 2.35)이었다.
완료된 무작위배정, 대조 임상시험 및 진행 중인 공개라벨 장기 연장시험에서의 노출을 포함하는 장기 안전성 분석에서, 토파시티닙 5 mg 1일 2회 및 토파시티닙 10 mg 1일 2회 투여군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 0.54) 및 0.20명(0.05, 0.52)이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 0.54) 및 0.05명(0.00, 0.28)이었다.
[국내 시판 후 조사결과]
재심사에 따른 궤양성 대장염 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 107명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 40.19% (43/107명, 총 86건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
기관계 |
중대한 약물이상반응 0.93%(1/107명, 1건) |
예상하지 못한 약물이상반응 12.15%(13/107명 17건) |
| 흔하게 (1~10%미만) |
각종 위장관 장애 |
- |
궤양성 결장염 악화 |
| 흔하지 않게 (0.1~1%미만) |
각종 위장관 장애 |
- |
위식도 역류 질환 |
| 생식계 및 유방 장애 |
- |
무월경, 위축성 외음질염, 자궁 경부 용종, 자궁 경부 염증, 월경 불규칙 |
| 피부 및 피하 조직 |
- |
손발톱 박리증, 피부 과다 색소 침착 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
식욕 증가 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
- |
본태성 혈소판 증가증, 자궁 평활근종 |
| 전신장애 및 투여 부위 병태 |
효과 없는 약물 |
통증 |
|
| 상호작용 |
1) 강력한 CYP3A4 억제제: 이 약은 강력한 CYP3A4 억제제 (예, 케토코나졸)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 케토코나졸과의 병용투여(토파시티닙의 단회 투여)시 이 약의 AUC 및 Cmax 는 각각 103% 및 16% 증가하였다.
2) 중등도의 CYP3A4 및 강력한 CYP2C19 억제제: 이 약은 중등도의 CYP3A4 억제작용 및 강력한 CYP2C19 억제작용 모두를 나타내는 약물 (예, 플루코나졸)과 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 플루코나졸과의 병용 투여 시 이 약의 AUC 및Cmax는 각각 79% 및 27%증가하였다.
3) 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약은 강력한 CYP3A4 유도제 (예, 리팜핀)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 감소한다. 리팜핀과의 병용투여시, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 84% 및 74% 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.
4) 면역억제제: 이 약은 강력한 면역 억제제 (예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 투여하는 경우 면역억제 작용이 증가할 위험이 있다. 약한 CYP3A4억제제인 타크로리무스와 병용 투여 시 이 약의 AUC는 21% 증가하고, Cmax는 9% 감소하였다. 중등도의 CYP3A4억제제인 사이클로스포린과의 병용 투여 시 이 약의 AUC는 73% 증가하고, Cmax는 17% 감소하였다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 궤양성 대장염 환자에서 강력한 면역 억제제와 다양한 용량의 이 약과의 병용에 대해 연구된 바 없다. 이 약은 생물학적 항류마티스제제 또는 강력한 면역억제제와 병용투여해서는 안된다.
5) 류마티스 관절염 환자에게 이 약 1회 5 mg씩, 1일 2회 투여 시 도달하는 항정상태 총 Cmax 의 161배 및 유리(free) Cmax의 268배를 초과하는 농도로 실시한 in vitro 시험에서, 이 약은 사람의 주요 약물대사 물질인 CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)를 통해 대사되는 약물의 활성을 유의하게 억제하거나, 유도하지 않았다.
이러한 in vitro 결과와 같이 인체 약물 상호작용시험에서도 이 약과 미다졸람(CYP3A4 기질)의 병용 투여 시 미다졸람의 약동학에 변화가 나타나지 않았다.
In vitro 시험은, 류마티스 관절염 환자에서 이 약 1회5 mg, 1일 2회 투여시 도달하는 항정상태의 총 Cmax 및 유리(free) Cmax를 각각 538배, 893배 초과하는 농도에서, 이 약이 사람의 주요 약물대사 물질인 UGTs(uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases; UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)의 활성을 유의하게 억제하지 않는다는 것을 보여준다.
In vitro자료에 의하면, 이 약은 치료농도에서 P-glycoprotein, 유기음이온 수송 폴리펩티드, 유기음이온 또는 양이온 수송체와 같은 수송체를 억제할 가능성은 낮았다.
6) 건강한 여성 지원자에서 이 약과 병용투여시 경구 피임제(레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올)의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
7) 메토트렉세이트와의 병용 투여(메토트렉세이트 15-25 mg을 1주 1회 투여)는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약을 메토트렉세이트 15-25 mg 1주 1회 투여와 병용 시, 메토트렉세이트의 AUC 및 Cmax가 각각 10% 및 13% 감소하였다. 이러한 메토트렉세이트 노출의 감소 정도에 따라 개별적인 메토트렉세이트 투여용량의 변경이 반드시 필요한 것은 아니다.
8) 이 약의 병용 투여는 메트포르민의 약동학에 영향을 주지 않았으며, 이는 건강한 지원자에서 이 약이 유기 양이온 수송체(OCT2)를 저해하지 않는다는 것을 보여준다.
9) 류마티스 환자에서 이 약의 경구 청소율은 시간에 따라 변하지 않으며, 이는 류마티스 관절염 환자에서 이 약이 CYP 효소 활성을 정상화(normalize)하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 류마티스 관절염 환자에서 이 약을 CYP기질과 병용 투여 시 CYP 기질의 대사가 임상적으로 증가할 것으로 예상되지는 않는다. |
전문/일반
