| 이상반응 |
1) 이 약(모다피닐의 R-이성질체)에서 확인된 이상반응
이 약의 임상시험은 매우 다양한 조건으로 실시되었기 때문에 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제 치료 시에 관찰된 발생률을 반영할 수도 없다.
이 약은 기면증, 폐쇄수면무호흡증 및 교대근무수면장애과 관련된 과다졸음 환자 1,100명 이상에서 안전성이 평가되었다.
① 가장 흔한 이상반응
위약대조 임상시험에서, 위약 투여환자에서보다 더 빈번하게 이 약의 투여로 발생한 가장 흔한 이상반응은(≥5%) 두통, 구역, 어지러움증 및 불면증이었다.
아래 표 1은 위약대조 임상시험에서 1% 이상 발생률 및 위약 투여 환자에서보다 이 약 투여 환자에서 더 빈번하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
표 1. 이 약(150mg 및 250mg)의 폐쇄수면무호흡증, 기면증 및 교대근무 수면장애에서의 위약대조 임상시험에서의 이상반응
| |
이 약 (%, N=645) |
위약 (%, N=445) |
| 두통 |
17 |
9 |
| 구역 |
7 |
3 |
| 현기증 |
5 |
2 |
| 불면증 |
5 |
1 |
| 불안 |
4 |
1 |
| 설사 |
4 |
2 |
| 입안 건조 |
4 |
1 |
| 우울증 |
2 |
0 |
| 소화 불량 |
2 |
0 |
| 피로 |
2 |
1 |
| 심계항진 |
2 |
1 |
| 발진 |
2 |
0 |
| 상복부통 |
2 |
1 |
| 초조 |
1 |
0 |
| 식욕 부진 |
1 |
0 |
| 변비 |
1 |
0 |
| 접촉성 피부염 |
1 |
0 |
| 식욕 감소 |
1 |
0 |
| 우울한 기분 |
1 |
0 |
| 주의력 장애 |
1 |
0 |
| 호흡 곤란 |
1 |
0 |
| 다한증 |
1 |
0 |
| 감마 글루타밀 전이효소 (GGT) 증가 |
1 |
0 |
| 심박수 증가 |
1 |
0 |
| 인플루엔자 유사 질환 |
1 |
0 |
| 묽은 변 |
1 |
0 |
| 편두통 |
1 |
0 |
| 신경과민 |
1 |
0 |
| 통증 |
1 |
0 |
| 감각이상 |
1 |
0 |
| 다뇨 |
1 |
0 |
| 발열 |
1 |
0 |
| 계절성 알레르기 |
1 |
0 |
| 갈증 |
1 |
0 |
| 떨림 |
1 |
0 |
| 구토 |
1 |
0 |
② 용량 의존적 이상반응
이 약 150mg/일 및 250mg/일 그리고 위약을 비교한 위약대조 임상시험에서, 용량과 관련되어 발생한 이상반응은 두통, 발진, 우울증, 입안건조, 불면증 및 구역이었고 표 2에 나타낸다.
표 2. 폐쇄수면무호흡증, 기면증 및 교대근무 수면장애에서의 위약대조 임상시험에서의 용량 의존적 이상반응
| |
이 약 250mg (%, N=198) |
이 약 150mg (%, N=447) |
병용투여 된 이 약 (%, N=645) |
위약 (%, N=445) |
| 두통 |
23 |
14 |
17 |
9 |
| 구역 |
9 |
6 |
7 |
3 |
| 불면증 |
6 |
4 |
5 |
1 |
| 입안 건조 |
7 |
2 |
4 |
＜1 |
| 발진 |
4 |
1 |
2 |
＜1 |
| 우울증 |
3 |
1 |
2 |
＜1 |
③ 투여중단을 발생시킨 이상반응
위약대조 임상시험에서, 위약을 투여 받은 환자 445명 중 16명(4%)에 비교해 이 약을 투여 받은 645명 환자 중 44명(7%)에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였으며 투여중단을 발생시킨 가장 빈번한 이상반응은 두통(1%)이었다.
④ 실험실적 비정상
시험동안 임상화학, 혈액학 및 뇨 분석 파라미터가 모니터닝 되었다. 이 약의 투여 후에 혈장 중 감마 글루타밀전이효소(GGT) 및 알칼리 인산분해효소(AP)의 농도는 더 높게 나타났으나 위약에서는 아니었다. 하지만 소수 환자에서 정상범위에서 벗어난 GGT 또는 AP상승이 나타났다. 비록 드물게 AST 및/또는 ALT의 예외적인 상승을 보인 경우가 있었으나, ALT, AST, 총 단백질 또는 알부민에서는 명백한 차이가 없었다. 투여 35일 후 경미한 범혈구감소증 1건이 관찰되었으나 약물투여중단으로 사라졌다. 임상시험에서 위약과 비교해 혈청 요산이 베이스라인에서 약간 감소했으며 임상적 유의성은 알려진 바 없다
2) 모다피닐에서 확인된 이상반응
다음의 이상반응은 임상시험 및/또는 해외 시판 후 조사에서 보고되었다. 모다피닐을 투여 받은 1,561명의 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 치료와 관련이 있을 것으로 생각되는 이상반응의 빈도는 다음과 같다.:
매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1%, ＜10%), 흔하지 않게(≥0.1%, ＜1%), 빈도불명(확보 가능한 자료에서 발생빈도를 파악하기 어려운 경우)
가장 흔하게 보고된 이상약물반응은 두통으로 환자의 약 21%가 경험하였다. 두통은 보통 경도~중등도이며, 용량-의존적이고, 며칠 이내에 사라진다.
① 정신 신경계 :
매우 흔하게 : 두통
흔하게 : 신경과민, 불면, 불안, 우울, 비정상적 사고, 정신착란, 어지러움, 졸음, 감각이상
흔하지 않게 : 수면장애, 감정불안, 성욕감퇴, 적개심, 이인증, 인격장애, 비정상적 꿈, 초조, 공격성향, 자살관념, 운동이상, 근육긴장항진, 운동과다, 기억상실, 편두통, 떨림, 현기증, CNS 흥분, 지각감퇴, 협동장애, 언어장애, 미각도착
드물게 : 환각, 조증, 정신병
빈도불명 : 망상
② 소화기계 :
흔하게 : 복부 통증, 구역, 구강건조, 설사, 소화불량, 변비
흔하지 않게 : 가스팽만, 역류, 구토, 언어장애, 설염, 구강궤양
③ 순환기계 :
흔하게 : 빈맥, 두근거림, 혈관확장
흔하지 않게 : 기외수축, 부정맥, 서맥, 고혈압, 저혈압
④ 호흡기계 :
흔하지 않게 : 호흡곤란, 기침 증가, 천식, 비출혈, 비염, 인두염, 부비동염
⑤ 비뇨/생식기계
흔하지 않게 : 뇨이상, 빈뇨, 월경장애
⑥ 눈:
흔하게 : 시야흐림
흔하지 않게 : 시력이상, 안구건조
⑦ 피부 및 피하조직:
흔하지 않게 : 발한, 발진, 여드름, 가려움
빈도불명 : 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사용해증(TEN), 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS) 등의 심각한 피부 반응
⑧ 대사 및 영양 이상 :
흔하게 : 식욕부진
흔하지 않게 : 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 당뇨병, 식욕증가
⑨ 혈액 및 림프계 :
흔하지 않게 : 호산구증다증, 백혈구감소증
⑩ 면역계 :
흔하지 않게 : 경증의 알러지 반응(예. 고초열 증상)
빈도불명 : 혈관부종, 두드러기, 과민반응(열, 발진, 림프절증 및 다른 기관과 동시에 발생하는 증상들)
⑪ 근골격계 및 결합조직 :
흔하지 않게 : 요통, 경부통, 근육통, 근무력증, 다리경련, 관절통, 연축
⑫ 일반적 이상 및 투여부위 상태
흔하게 : 무력증, 흉통
흔하지 않게 : 말초부종, 갈증
⑬ 조사 :
흔하게 : 간기능시험 이상으로 용량과 연관되어 ALP 및 r-GTP의 증가가 관찰됨
흔하지 않게 : ECG 이상, 체중증가 및 감소
모다피닐은 일반적으로 좋은 내약성을 나타내었으며 대부분의 이상반응은 경증 내지 중등도였다. 미국에서 실시한 3상 임상시험에서 모다피닐 투여 환자 934명 중 1%이상에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다.
| |
용어 |
모다피닐군 (n = 934) |
위약군 (n = 567) |
| 전신 |
두통 요통 독감증후군 흉통 오한 경부경직 |
34% 6% 4% 3% 1% 1% |
23% 5% 3% 1% 0% 0% |
| 호흡기계 |
비염 인두염 폐질환 천식 비출혈 |
7% 4% 2% 1% 1% |
6% 2% 1% 0% 0% |
| 소화기계 |
구역 설사 소화불량 구강건조 식욕부진 변비 간기능저하 가스팽만 구강궤양 갈증 |
11% 6% 5% 4% 4% 2% 2% 1% 1% 1% |
3% 5% 4% 2% 1% 1% 1% 0% 0% 0% |
| 정신신경계 |
신경과민 불면 불안 어지러움 우울 감각이상 졸음 근육긴장 운동이상 운동과다 초조 정신착란 감정불안 진전 현기증 |
7% 5% 5% 5% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% |
3% 1% 1% 4% 1% 0% 1% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% |
| 심혈관계 |
고혈압 빈맥 두근거림 혈관확장 |
3% 2% 2% 2% |
1% 1% 1% 0% |
| 혈액/림프계 |
호산구증다증 |
1% |
0% |
| 특수감각 |
약시 시력이상 안구통증 미각도착 |
1% 1% 1% 1% |
0% 0% 0% 0% |
| 대사/영양계 |
부종 |
1% |
0% |
| 피부/부속계 |
발한 단순포진 |
1% 1% |
0% 0% |
| 비뇨생식계 |
뇨이상 혈뇨 농뇨 |
1% 1% 1% |
0% 0% 0% |
⑭ 국내 모다피닐 시판 후 보고된 이상반응
가. 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 697명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현증례율은 약물과의 인과관계와 상관없이 5.9%(41명/697명, 49건)로 보고되었고, 주 유해사례는 식욕부진, 오심 등의 소화기계장애 2.9%(20명/697명), 불면, 현기증 등의 정신신경계 장애가 2.0%(14명/697명), 전신 장애인 두통 1.4%(10명/697명)이었다. 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 5.0%(35명/697명, 42건) 이며, 두통 1.4%(10명/697명), 오심 1.1%(8명/697명), 불면 1.0%(7명/697명), 식욕부진 0.9%(6명/697명), 현기증 0.4%(3명/697명), 소화불량 0.3%(2명/697명), 어지러움, 구강건조, 홍조가 각 0.1%(1명/697명)로 보고되었다. 예상치 못한 약물유해반응은 홍조 0.1%(1명/697명)가 보고되었다.
나. 국내 시판 후 조사결과에서 간장애가 있는 환자의 유해사례 발현율이 간장애가 없는 환자의 유해사례 발현율에 비해 유의적으로 높은 것으로 조사되었다(50%(2명/4명) Vs 5.6%(39명/693명), P=0.018).
다. 국내 시판 후 조사결과, 모다피닐을 오남용한 증례는 없었으나, 의존성 평가에서 4례가 가능성이 있다고 평가되어 보고되었다. 가능성이 있다고 평가된 사유는 ‘내성’, ‘의도했던 것보다 많은 약물을 사용하거나 장기간 사용하는 경우’ 및 '약물사용을 줄이거나 조절하는 것의 실패‘ 등으로 조사되었다.
|
| 상호작용 |
모다피닐은 CYP3A4/5 활성의 유도에 의해 대사가 증가하지만, 중등도의 영향이 있고, 임상적으로 유의한 결과들을 발생시키지 않는 것으로 추측된다.
1) 스테로이드 피임제 : 모다피닐의 CYP3A4/5 유도에 의해 스테로이드 피임제의 유효성이 감소될 수 있다. 이 약 또는 모다피닐로 치료받는 환자에 대해서는 피임의 대체요법 또는 보조요법이 권장된다. 적절한 피임을 위해 모다피닐 투여 중지 후에도 2달 동안 이들 요법의 유지가 요구된다.
2) 항우울제 : 대다수의 삼환계 항우울제들과 SSRI는 CYP2D6에 의해 주로 대사된다. CYP2D6가 부족한 환자들(약 10%의 코카시아인)에서 CYP2C19가 포함된 보조 대사경로가 더 중요하다. 이 약 또는 모다피닐은 CYP2C19를 저해할 수 있으므로, 이런 환자에선 항우울제를 저용량으로 투여해야 한다.
3) 항경련제 : Carbamazepine 및 Phenobarbital과 같은 CYP 활성을 유도할 가능성이 있는 약물들과의 병용투여는 모다피닐의 혈중농도를 감소시킬 수 있다. 모다피닐에 의한 CYP2C19의 저해가능성 및 CYP2C9의 억제 가능성 때문에, Phenytoin을 모다피닐과 함께 투여하면 청소율이 감소될 수 있다. 환자들은 Phenytoin 독성의 증상에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약 또는 모다피닐의 치료 초기 또는 중지 시 Phenytoin 혈중 농도의 반복적인 측정이 적당하다.
4) 중추신경계작용약물
메틸페니데이트 : 모다피닐 (200mg)과 메틸페니데이트 (40mg)의 병용투여는 약물의 약동력학에 중요한 변화를 초래하지 않았다. 하지만 메틸페니데이트와 병용 시 모다피닐의 흡수는 약 1시간 지체될 수 있다.
건강한 지원자의 다회-용량투여(multiple-dose) 정상상태(steady-state) 시험에서, 모다피닐 200mg을 1일 1회 7일간 투여하고, 1일 400mg까지 21일간 투여하였다. 모다피닐 처치 22-28일 동안 모다피닐 1일 용량 투여 8시간 후에 메틸페니데이트를 1일 20mg 투여한 결과, 모다피닐의 약물동력학상에 의미있는 변화를 일으키지 않았다.
트리아졸람 : 모다피닐과 에티닐 에스트라디올의 약물상호작용 연구에서 에티닐 에스트라디올 약물동력학을 위한 혈장 샘플링을 위해 같은 날짜에 트리아졸람의 단회 용량(0.125 mg)이 투여되었다. 트리아졸람의 평균 Cmax와 AUC0-∞은 각각 42%, 52%까지 감소하였고 소실반감기는 모다피닐 투여 후 약 1시간 감소하였다.
Monoamine oxidase (MAO) 억제제 : MAO 억제제와의 상호 시험은 행해지지 않았다. 그러므로, 부수적으로 MAO 억제제와 이 약 또는 모다피닐을 투여할 때는 주의해야 한다.
덱스트로암페타민 : 건강 지원자의 단회투여 시험에서 모다피닐 200mg과 덱스트로암페타민 10mg의 병용투여는 두 약물의 약동력학에 중요한 변화를 초래하지 않았다. 그러나 모다피닐의 흡수는 덱스트로암페타민과 병용투여시 약 1시간 지체될 수 있다.
건강한 지원자의 다회-용량투여(multiple-dose) 정상상태(steady-state) 시험에서, 모다피닐 200mg을 1일 1회 7일간 투여하고, 1일 400mg까지 21일간 투여하였다. 모다피닐 처치 22-28일 동안 모다피닐 1일 용량 투여 7시간 후에 덱스트로암페타민을 1일 20mg 투여한 결과, 모다피닐의 약물동력학상에 의미있는 변화를 일으키지 않았다.
5) 항응고제 : 모다피닐에 의한 CYP2C9의 억제 가능성 때문에, 와파린을 모다피닐과 함께 투여하면 청소율이 감소될 수 있다. 모다피닐 투여의 처음 2개월 기간 동안 및 모다피닐 용량을 변경한 후에는 프로트롬빈 시간이 정기적으로 모니터링되어야 한다.
6) 에티닐 에스트라디올 : 모다피닐을 7일 동안 200mg/일 투여 후 27일 동안 400mg/일 투여한 여성 지원자에서 에티닐 에스트라디올(0.035mg; norgestimate로 경구투여)의 Cmax의 11% 감소와 AUC0-24의 18% 감소가 나타났다.
7) 사이클로스포린 : 모다피닐과 CYP3A4의 기질인 사이클로스포린 사이의 상호작용의 하나는 조직 이식을 경험한 41세의 중년 여성에서 보고되었다. 모다피닐의 200mg/일 투여 한달 후에 사이클로스포린의 혈중 농도는 50%까지 감소하였다. 약물의 소실에 영향을 주는 것으로 예측되는 다른 요소들이 변하지 않았으므로 상호작용은 사이클로스포린의 증가된 대사에 의한 것으로 추측되었다. 사이클로스포린의 용량 조절이 필요하다.
8) Cytochrome P450 isozyme 및 다른 간 효소를 억제, 유도하거나 대사되는 약물과의 상호작용 가능성 : 디아제품, 프로프라놀롤 및 오메프라졸과 같이 CYP2C19 대사에 의해 주로 소실되는 물질들은 모다피닐과 함께 투여되면 청소율이 감소될 수 있으므로 용량 감소가 요구된다. 덧붙여, in vitro 연구에서 사람 간세포에서 관찰된 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 활성 유도는, in vivo 연구에서 모다피닐이 유도하는 것으로서, 이들 효소들에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 감소시키고 따라서 이들 약물의 유효성을 감소시킬 수 있다.
상호작용에 대한 임상연구의 결과는, 중요한 체순환 전 소실을 수행하는 CYP3A4/5의 기질들에서 큰 영향이 있을 수 있으며, 특히, 위장관에서 CYP3A에 의해 큰 영향이 있을 수 있음을 제시하였다. 예로서, 사이클로스포린, HIV-Protease 저해제, 부스피론, 트리아졸람, 미다졸람과 대부분의 칼슘채널차단제 및 스타틴계 약물들이 있다. 1례의 증례보고에서, 초기에 모다피닐과 동시에 사이클로스포린을 투여 받은 환자에서 사이클로스포린 농도가 50% 감소된 것이 보고되었다.
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전문/일반
