| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 권장 용법용량
이 약은 28일 주기로 진행하며, 1일 1회 5mg으로 21일 동안 연속으로 경구투여하고, 이후 7일 동안 휴약한다. 이 약은 질병이 진행하거나 환자에게 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 복용한다.
이 약은 식사와 관계없이 매일 일정한 시간에 물과 함께 복용한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며 씹거나 녹이거나 캡슐을 열어서 복용해서는 안 된다.
이 약의 복용을 놓친 후 12시간 미만인 경우, 즉시 해당 용량을 복용하고, 계획된 다음 투여 시각에 정해진 용량을 복용한다. 12시간 이상이 경과한 경우, 복용하지 말고 다음 투여 시각에 정해진 용량을 복용해야 한다. 복용 후 구토했을 경우에는 추가 용량을 복용하지 말고 다음 날 정해진 용량을 복용해야 한다.
2. 용량조절
개별적인 안전성 및 내약성에 따라 이 약을 중지하거나, 용량을 감량하거나, 영구적으로 투여 중단할 수 있다.
이상반응이 나타날 경우 이 약의 투여를 해당 이상반응이 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 중지 및 표 1과 같이 단계적으로 용량 조절하며, 1일 1회 3mg의 용량에도 이상반응이 지속적으로 나타나는 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.
표 1 권장 용량 조절 단계
| 감량 단계 |
용법용량 |
| 1차 감량 |
1일 1회 4mg (1mg 캡슐 4개 해당) |
| 2차 감량 |
1일 1회 3mg (1mg 캡슐 3개 해당) |
이상반응에 따른 권장 용량 조절은 표 2와 같다.
표 2. 이상반응으로 인한 이 약의 용량조절
| 이상반응 |
중증도1 |
용량 조절 |
| 고혈압 |
3등급 |
• 항고혈압 치료를 시작하거나 조절하였으나 3등급 고혈압이 지속되는 경우, 투여를 중지한다. • 고혈압이 1등급 또는 베이스라인으로 회복된 경우, 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 3등급 고혈압이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 4등급 |
이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 출혈 |
2등급 |
• 출혈이 완전히 해결되거나 1등급으로 회복될 때까지 투여를 중지한다. • 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 2등급 출혈이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 3등급 이상 |
이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 단백뇨 |
≥2g/24시간 |
• 단백뇨가 완전히 회복되거나 1g/24시간(1등급) 미만이 될 때까지 투여를 중지한다. • 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 2g/24시간 초과일 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. 신장 증후군이 있는 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 간 기능 검사 이상 |
2등급 또는 3등급 간 기능 검사 이상 |
• 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여를 중지한다. • 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 2등급 또는 3등급 간 기능 검사 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 수치가 2등급 이상(> 3 x ULN) 상승하고, 담즙 정체가 없으면서 동시에 총 빌리루빈 수치가 > 2 x ULN 상승; 4등급 간 기능 검사 이상 |
이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES) |
2등급 |
• 지지요법을 실시한다. • PPES가 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여를 중지한다. • 동일한 용량으로 투여를 재개한다. |
| 3등급 |
• 지지요법을 실시한다. • PPES가 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여를 중지한다. • 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 3등급 PPES가 나타나는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 기타 이상반응 |
3등급 |
• 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여를 중지한다. • 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개한다. 1일 1회 3mg의 용량에도 계속해서 3등급 기타 이상반응을 나타내는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| 4등급 |
이 약의 투여를 중단한다. 독성이 1등급 또는 베이스라인으로 회복되고 치료의 잠재적인 유익성이 위험성을 상회하는 경우 표 1에 따라 감량된 용량으로 투여를 재개하는 것을 고려한다. |
| 1미국 국립암연구소의 이상반응 표준용어기준. 버전 5.0(NCI CTCAE v5)에 따름 |
|
| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
안전성 데이터는 이전에 치료를 받은 전이성 결장직장암(mCRC) 환자를 대상으로 이 약 단독요법(3주 동안 5mg 1일 1회 투여 후 1주 휴약)의 최소 1회 투여 용량(5mg)을 치료받은 모든 환자(N=911)에 근거한다. 통합된 임상시험은 다음과 같다: 3개의 무작위 위약 대조 연구(FRESCO-2, FRESCO 및 2012-013-00CH1)(N=781); 3개의 공개 연구(2009-013-00CH1, 2012-013-00CH3 및 2015-013-00US1)(N=124); 및 FRESCO-2의 일본인 안전성 공개 코호트(N=6).
안전성 분석군에서 이 약의 투여기간 중앙값은 3.68개월이었다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 고혈압(49.3%), 식욕 부진(35.6%), 단백뇨(35.5%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)(34.6%), 갑상선 저하증(32.4%), 발성 장애(28.6%), 설사(26.3%), 무력증(24.5%)이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 이상반응은 고혈압(19.1%) 및 PPES(8.3%)이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 이상반응은 위장관 출혈(1.5%), 폐렴(1.5%), 고혈압(1.5%), 위장관 천공(1.3%)이었다. 이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도는 7.6%이었다. 가장 흔하게 보고된 치료 중단을 초래한 이상반응은 단백뇨(1.6%)이었다. 이상반응으로 인한 용량 감량의 빈도는 20.5%이었다. 가장 흔하게 보고된 용량 감량을 초래한 이상반응은 PPES(6.4%), 고혈압(3.7%) 및 단백뇨(3.4%)이었다.
이 약의 임상시험 또는 시판 후 사용에서 보고된 이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)와 빈도에 따라 표 3에 제시되어 있다. 각 기관계 대분류에서, 이상반응은 빈도에 따라 제시되어 있으며 가장 빈번하게 보고된 반응이 먼저 표시되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 및 알려지지 않음(이용 가능한 시판 후 데이터에 근거하여 추정할 수 없음). 각각의 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중대성이 감소되는 순서로 제시되어 있다.
표 3 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응 (N=911)
| 기관계 대분류(SOC) |
빈도 분류 |
이상반응 (모든 등급) |
| 감염 및 기생충 감염 |
흔하게 |
폐렴 상기도 감염1 세균 감염2 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
매우 흔하게 |
혈소판 감소증3 |
| 흔하게 |
백혈구 감소증4 호중구 감소증5 |
| 내분비 장애 |
매우 흔하게 |
갑상선 저하증6 |
| 대사 및 영양 장애 |
매우 흔하게 |
식욕 부진7 |
| 흔하게 |
저칼륨 혈증 |
| 신경계 장애 |
흔하지 않게 |
가역적 후뇌 병증 증후군 |
| 혈관 장애 |
매우 흔하게 |
고혈압8 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
매우 흔하게 |
발성 장애9 |
| 흔하게 |
비출혈 인후 통증10 |
| 위장관 장애 |
매우 흔하게 |
설사 구내염11 |
| 흔하게 |
위장관 출혈12 위장관 천공13 췌장 효소 증가14 구강 통증15 |
| 흔하지 않게 |
췌장염16 |
| 간담도 장애 |
매우 흔하게 |
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 총 빌리루빈 증가17 알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
| 흔하지 않게 |
담낭염18 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
매우 흔하게 |
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
| 흔하게 |
발진19 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
매우 흔하게 |
근골격 불편감20 관절통 |
| 신장 및 요로 장애 |
매우 흔하게 |
단백뇨21 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
매우 흔하게 |
무력증 피로 |
| 흔하게 |
점막 염증 |
| 흔하지 않게 |
상처 치유 장애22 |
| 다음 용어는 단일 사례라기보다는 의학적 상태를 기술하는 관련된 사례들의 그룹을 나타낸다: 1상기도 감염은 비인두염, 인두염, 상기도 감염을 포함 2세균 감염은 무증상 세균뇨, 세균 감염, 세균뇨, 연조직염, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 엔테로박터 패혈증, 대장균 요로 감염, 모낭염, 종기, 손발톱 주위염, 연쇄상구균 인두염, 연쇄상구균 균혈증, 세균 요로 감염, 포도상구균, 요로 감염을 포함 3혈소판 감소증은 혈소판 수 감소와 혈소판 감소증을 포함 4백혈구 감소증은 백혈구 감소증과 백혈구 수 감소를 포함 5호중구 감소증은 호중구 감소증과 호중구 수 감소를 포함 6갑상선 저하증은 혈청 갑상선 자극 호르몬 증가와 갑상선 저하증을 포함 7식욕 부진은 식욕 감소와 체중 감소를 포함 8고혈압은 확장기 혈압 증가, 혈압 증가, 확장기 고혈압, 고혈압, 고혈압 위기를 포함 9발성 장애는 발성 불능 및 발성 장애를 포함 10인후 통증은 후두 불편감, 후두 통증, 구인두 불편감, 구인두 통증을 포함 11구내염은 아프타성 궤양, 치은 궤양, 입 궤양, 구내염, 혀 궤양을 포함 12위장관 출혈은 항문 출혈, 문합부 출혈, 위 출혈, 위장관 출혈, 혈변 배설, 치핵성 출혈, 장 출혈, 하부 위장관 출혈, 직장 출혈, 상부 위장관 출혈을 포함 13위장관 천공은 위 천공, 위 궤양 천공, 위장관 천공, 장 천공, 대장 천공, 직장 천공, 소장 천공을 포함 14췌장 효소 증가는 아밀라아제 증가, 고아밀라아제 혈증, 고리파아제 혈증, 리파아제 증가를 포함 15구강 통증은 치은 통증, 구강 통증, 치통을 포함 16췌장염은 췌장염, 급성 췌장염을 포함 17총 빌리루빈 증가는 결합 빌리루빈 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 혈액 비결합 빌리루빈 증가, 고빌리루빈 혈증, 황달, 담즙 정체성 황달을 포함 18담낭염은 담낭염, 급성 담낭염, 감염성 담낭염을 포함 19발진은 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진을 포함 20근골격 불편감은 골 통증, 근육 연축, 근골격 흉통, 근골격 통증, 경부 통증, 사지 통증을 포함 21단백뇨는 알부민뇨, 요단백 존재, 단백뇨를 포함 22상처 치유 장애는 치유 장애, 상처 벌어짐을 포함 |
2) 해외 시판 후 안전성 자료
해외 시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 이상사례가 보고되었다.
혈관 장애: 대동맥 박리
3) 특정 이상반응
다음의 특정 이상반응에 대한 데이터는 3개의 무작위 위약 대조 연구(FRESCO-2, FRESCO 및 2012-013-00CH1)(N=781)에서 이 약 투여(3주 동안 5mg 1일 1회 투여 후 1주 휴약)를 최소 1회(5mg) 받은 환자를 기반으로 한다. 이러한 이상반응에 대한 관리 지침은 4. 일반적 주의 항에 기술되어 있다.
고혈압
고혈압은 이 약 투여군 환자의 47.4%에서 보고되었다. 이상반응 사례의 거의 절반은 이 약 치료 시작 후 처음 2주 동안 발생하였다. 3등급 이상 고혈압은 이 약 투여군의 경우, 18.4%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 15일(범위: 1일 – 7.6개월)이었다. 이 약으로 치료받은 환자 중 3명(0.4%)에서 고혈압 위기가 관찰되었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되었거나 해결되었으며, 투여 중단 또는 용량 감량은 각각 환자의 3.1% 및 3.7%에서 발생하였다. 환자의 0.5%에서, 고혈압으로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.
출혈
출혈은 이 약 투여군 환자의 26.5%와 위약 투여군 환자의 14.6%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 출혈은 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 출혈 발생률은 이 약 투여군에서 2.0%였다). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 23일(범위: 1일 – 9.8개월)이었다. 치명적인 출혈은 이 약 투여군 환자의 0.5%에서 보고되었다. 투여 중단을 초래한 출혈 발생률은 1.2%였다. 가장 흔하게 보고된 출혈은 위장관 출혈(7%) 및 비출혈(5.6%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 출혈은 위장관 출혈이었고, 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.5%와 0.5%의 비율로 보고되었다.
위장관 천공
위장관 천공은 이 약 투여군 환자의 1.5%에서 보고되었다. 치명적인 위장관 천공은 이 약으로 치료받은 환자의 0.1%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 위장관 천공은 장 천공 (0.8%)이었다. 투여 중단을 초래한 위장관 천공 발생률은 1.0%였다.
단백뇨
단백뇨는 이 약 투여군 환자의 32.9%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 단백뇨는 중증도가 대부분 경증 내지 중등도였다(3등급 이상의 단백뇨는 이 약 투여군 환자의 2.8%에서 보고되었다). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 28일(범위: 6일 – 1.3년)이었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되거나 해결되었다. 이 약으로 치료받은 환자의 1.8%에서, 단백뇨로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군은 이 약 투여군 환자의 32.7%에서 보고되었다. 이 약 투여군에서 3등급 이상 PPES의 발생률은 8.5%였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 20일(범위: 1일 – 7.4개월)이었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되거나 해결되었고, 각각 6.4%와 6.3%에서 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 0.5%에서, PPES으로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.
가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)
임상시험에서 이 약의 단독요법으로 투여받은 환자에서 1건(0.1%)의 PRES(4등급) 사례가 보고되었다. PRES는 또한 시판 후에서도 보고되었다. 모든 PRES 사례는 치료 및 투여 중단 후 해결되었다.
갑상선 저하증
갑상선 저하증은 이 약 투여군 환자의 31.5%에서 보고되었다. 이 약 투여군에서 3등급 이상 갑상선 기능 장애의 발생률은 낮았다 (0.3%). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 56일(범위: 18일 – 1.4년)이었다. 용량 감량 또는 투여 중단을 초래한 사례는 없었다.
감염
감염은 이 약 투여군 환자의 23.4%와 위약 투여군 환자의 13.3%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 감염은 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 감염의 발생률은 이 약 투여군에서 6%였다). 중대한 감염은 이 약 투여군 환자의 4.1%에서 보고되었고 치명적인 감염은 이 약 투여군 환자의 1.0%에서 보고되었다. 투여 중단을 초래한 감염의 발생률은 0.9%였다. 가장 흔하게 보고된 감염은 상기도 감염(5.0%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 감염은 폐렴(1.4%)이었다.
간 기능 검사 이상
간 기능 검사 이상은 이 약 투여군 환자의 36.4%와 위약 투여군 환자의 23.5%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 간담도 장애는 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 간 기능 검사 이상의 발생률은 이 약 투여군 환자의 8.8%였다). 가장 흔하게 보고된 간 기능 검사 이상은 AST 증가(18.1%), 총 빌리루빈 증가(18.3%), ALT 증가(15.5%)였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 28일(범위 4일 - 12개월)이었다. 중대한 간 기능 검사 이상은 환자의 2.3%에서 보고되었고 치명적인 간 기능 검사 이상은 이 약 투여군 환자의 0.3%에서 보고되었다. 간 기능 검사 이상은 각각 4.6% 및 2.0%의 환자에서 투여 중단 및 용량 감량을 초래하였고, 1.5%에서 영구적 치료 중단을 초래하였다.
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전문/일반
