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안전성 프로파일 요약
원발성 고지질혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자가 포함된 10개의 3상 대조 임상 시험에서, 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 국소 주사부위 반응(6.1%), 상기도 징후 및 증상(2.0%), 가려움증(1.1%)이었다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 국소 주사부위 반응이었다.
심혈관계 질환(급성 관상동맥증후군) 환자가 포함된 임상시험(ODYSSEY OUTCOMES)에서 안전성 프로파일은 3상 대조 임상시험에서 기술된 전반적인 안전성 프로파일과 일관되었다.
3상 임상시험에서 75 mg과 150 mg 용량 간 안전성 프로파일의 차이는 관찰되지 않았다.
약물이상반응의 목록
약물이상반응의 빈도는 3상 임상시험 통합자료의 발생률을 근거로 산출되었다. 약물이상반응은 신체 기관계에 따라 분류하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의하였다: 매우 흔하게 (10 % 이상); 흔하게 (1 % 이상 10 % 미만); 흔하지 않게 (0.1 % 이상 1 % 미만); 드물게 (0.01 % 이상 0.1 % 미만); 매우 드물게 (0.01 % 미만), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)
[표 1] 대조 임상시험 및 국외 시판후 조사에서 보고된 약물이상반응
| 신체 기관계 |
흔하게 |
드물게 |
빈도 불명 |
| 면역계 |
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과민반응, 과민혈관염 |
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| 호흡기계, 흉부 및 종격 |
상기도 징후 및 증상* |
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| 피부 및 피하조직 |
가려움증 |
두드러기, 동전습진 |
혈관 부종 |
| 기타 및 투여부위 |
주사부위 반응** |
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독감 유사 증후군 (Flu-like illness) |
*구강인두통, 콧물, 재채기 포함
**홍반/붉음, 가려움, 부기, 통증/압통 포함
1) 특정 이상사례
국소 주사부위 반응
이 약 투여군의 6.1 %에서, 위약 대조군의 4.1 %에서 홍반/붉음, 가려움증, 부기 및 통증/압통을 포함하는 국소 주사부위 반응이 보고되었다. 대부분의 주사부위 반응은 일시적이었고 경증이었다. 국소 주사부위 반응으로 인한 투여 중단율은 두 군간 유사하였다 (이 약 투여군 0.2 % vs. 위약군 0.3 %).
ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 위약 대조군에 비해 이 약 투여군에서 주사 부위 반응이 빈번하였다 (이 약 투여 군 3.8 % vs. 위약군 2.1 %).
전신 알레르기 반응
전신 알레르기 반응은 위약군 (7.0 %) 대비 이 약 투여군(8.1 %)에서 더 빈번하게 보고되었으며, 주로 가려움증의 발현율 차이 때문이었다. 가려움증 사례는 전형적으로 경증이며 일시적이었다. 또한 이 약의 대조 임상시험에서 과민반응, 동전습진, 두드러기, 과민혈관염과 같이 드물고 때때로 심한 알레르기 반응이 보고된 적이 있다. ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 일반 알레르기 반응은 두 군에서 유사(이 약 투여군 7.9 % vs. 위약군 7.8 %)하였으며, 가려움증 발현율의 차이는 없었다.
2) 특정 환자군
고령자: 75세 이상의 환자에서 안전성 문제가 관찰되지는 않았으나, 고령 환자군에 대한 자료는 제한적이다. 원발성 고콜레스테롤 혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에 대한 3상 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받은 65세 이상의 환자는 총 1158명(34.7 %), 75세 이상의 환자는 241명(7.2 %) 였다. ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 이 약을 투여 받은 65세 이상의 환자는 총 2505명(26.5 %), 75세 이상의 환자는 493명(5.2 %) 이었다. 고령에 따른 이 약의 안전성과 유효성의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
3) 4주 간격 투여 요법
4주(1개월)에 1회 이 약 300mg을 투여받은 환자에서의 안전성 프로파일은 2주에 1회(Q2W) 투여한 임상 시험 프로그램에서의 안전성 프로파일과, 국소 주사 부위 반응 비율이 높은 것을 제외하고, 전반적으로 유사하였다. 국소 주사 부위 반응은 4주에 1회 300mg 투여군에서 16.6%, 위약군에서 7.9% 빈도로 보고되었다. 4주에 1회 300mg 투여군은 투여 빈도에 대한 눈가림을 유지하기 위하여 위약을 교차로 투여받았으며, 위약을 투여받았을 때를 제외한 주사 부위 반응의 빈도는 11.8% 였다. 주사 부위 반응으로 인한 투약 중단은 4주에 1회 300mg 투여군에서 0.7%, 위약군에서 0%였다.
4) 25 mg/dL 미만의 LDL-콜레스테롤
모든 임상시험에서, 지질 저하 치료 배경요법은 시험 설계에 따라 조절할 수 없었다. 25 mg/dL (0.65 mmol/L) 미만의 LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 수치는 기저 LDL-C 수치 및 이 약의 용량에 의존적이었다.
대조 임상시험 통합 자료에서, 시작용량으로 이 약 75mg Q2W을 투여하고 환자의 LDL-C 수치가 70mg/dL 또는 100mg/dL(1.81 mmol/L 또는 2.59 mmol/L) 미만이 아닌 경우 150mg Q2W로 증량하였을 때, 이 약으로 치료받은 기저 LDL-C가 100mg/dL 미만인 환자의 29.3%와 기저 LDL-C가 100mg/dL 이상인 환자의 5.0%의 LDL-C 수치가 연속 2회 25mg/dL(0.65 mmol/L) 미만이었다. ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 이 약 75mg Q2W을 투여하고 환자의 LDL-C 수치가 50mg/dL(1.29 mmol/L) 미만이 아닌 경우 150mg Q2W로 증량하였을 때, 이 약으로 치료받은 기저 LDL-C가 100mg/dL 미만인 환자의 54.8%와 기저 LDL-C가 100mg/dL 이상인 환자의 24.2%의 LDL-C 수치가 연속 2회 25mg/dL(0.65 mmol/L) 미만이었다.
비록 이 약 시험에서 매우 낮은 LDL-C와 관련한 이상사례는 확인되지 않았지만, 매우 낮은 수치의 LDL-C가 지속될 때의 장기적인 영향은 알려져 있지 않다.
5) 면역반응 / 항약물항체(ADA)
ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 이 약 75 mg 및/또는 150 mg Q2W을 투여한 환자의 5.5 %, 위약군의 1.6 %에서 항약물항체 반응이 나타났으며, 이중 대부분은 일시적이었다. 지속적 ADA 반응이 이 약 투여군의 0.7 %, 위약군의 0.4 %에서 관찰되었다. 이 약 투여군의 0.5 %, 위약군의 0.1 % 미만에서 중화 항체(NAb) 반응이 관찰되었다.
NAb를 포함한 ADA 반응은, 낮은 역가였고, ADA 음성인 환자에 비해 높은 국소 주사부위 반응 비율(7.5 % vs 3.6 %)을 제외하면, 이 약의 유효성 또는 안전성에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다.
ADA의 존재 하에 지속적으로 이 약을 투여하는 것에 대한 장기 결과는 알려진 바 없다.
이 약 75mg 및/또는 150mg Q2W을 투여한 환자 대상 10개의 위약 및 활성 대조 임상시험의 통합 자료와 이 약 75mg Q2W 또는 300mg를 4주에 1회 투여한 환자(150mg Q2W로 용량 조절된 일부 환자 포함) 대상 별도의 임상시험에서, ADA 및 NAb 검출의 발생률은 ODYSSEY OUTCOMES 시험에서의 결과와 유사하였다.
면역원성 자료는 항약물항체 분석 시험의 민감도와 특이성에 매우 의존적이다.
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전문/일반
