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1) 임상시험
이 약의 안전성은 다발성 경화증 임상연구에 참여한 총 1311명의 환자들로부터 평가되었으며, 활성대조(RMS) 시험에 참여한 825명의 환자 및 위약대조(PPMS) 시험에 참여한 486명의 환자가 포함되었다. 임상시험에서 이 약의 사용과 관련하여 보고된 약물이상반응을 표 2에 요약하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 주입 관련 반응과 기도 감염이다.
(1) 재발형 다발성 경화증
이 항에 기술된 약물이상반응은 재발형 다발성 경화증(RMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 동일한 설계의 두 활성대조연구 WA21092 과 WA21093의 데이터에 기반하여 확인되었다. 두 시험에서 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=825)을 투여받거나(초회 투여는 300mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입, 후속 투여는 단회 600mg 정맥 주입), 인터페론 베타-1a (IFN) 44mcg (n=826)을 피하주사로 1주에 3회씩 투여받았다. 대조 연구 기간은 96주였다(이 약 4회 투여).
(2) 일차 진행형 다발성 경화증
이 항에 기술된 약물이상반응은 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 위약대조연구 WA25046의 데이터에 기반하여 확인되었다. 시험에 참여한 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=486) 또는 위약 (n=239)을 투여 받았다(전체 연구기간 동안 300 mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입).
약물이상반응의 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100)에서 로 정의되었다. 약물이상반응은 빈도 감소 순으로 나열되었다.
표 2. 이상반응
| 기관계 대분류 (MedDRA) |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염, 비인두염, 인플루엔자 |
부비동염, 기관지염, 구강 헤르페스, 위장염, 기도 감염, 바이러스 감염, 대상 포진, 결막염, 연조직염 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
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중성구 감소증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
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기침, 카타르 |
| 임상 검사 |
혈액 면역 글로불린 M 감소 |
혈액 면역 글로불린 G 감소 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
주입 관련 반응1 |
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| 1 ‘(3) 임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응’항의 관련 내용 참조 |
(3) 임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응
① 주입 관련 반응
RMS와 PPMS 임상시험에서 주입 관련 반응(IRR)과 관련된 반응은 소양증, 발진, 두드러기, 홍반, 홍조, 저혈압, 발열, 피로, 두통, 어지러움, 인후 자극, 구인두 통증, 호흡 곤란, 인두 또는 후두 부종, 오심, 빈맥을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
활성대조(RMS) 임상시험에서 IRR은 이 약 600mg으로 치료받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상사례였으며, 전체 발생률은 인터페론 베타-1a 투여군(위약 주입)에서 9.9% 대비 이 약 투여군에서 34.3%였다. IRR의 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.5%), 시간 경과에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 두 투여군 모두에서 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’항 참조).
위약대조(PPMS) 임상시험에서, IRR 전체 발생률은 위약 투여군에서 25.5% 대비 이 약 투여군에서 40.1%였다.
IRR 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.4%), 후속 투여에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 각 투여군에서 해당 투여의 첫번째 주입 시에 두번째 주입과 비교하여 IRR을 경험한 환자 비율이 더 높았다. 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’ 참조).
■ 후속 투여의 주입시간 단축 대안
재발-완화형 다발성 경화증 환자에서 이 약을 단축된 주입시간(2시간)으로 투여 시의 안전성 프로파일 특징을 분석할 수 있도록 설계된 임상시험(MA20143 주입시간 단축 하위시험)에서 IRR 발생률, 강도 및 증상의 종류는 3.5시간 투여 시와 일치하였다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘3) 임상시험 정보’ 참조)
중재가 필요했던 전체 경우의 수는 두 투여군에서 모두 낮았지만, 기존 투여군(3.5시간) 대비 단축 투여군(2시간)에서 IRR 관리를 위한 중재(투여 속도 감소 또는 일시적 중단)를 더 많이 필요로 하였다(8.7% vs 4.8%).
② 감염
이 약의 치료와 관련된 중대한 감염 증가는 발생하지 않았다 (RMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 인터페론 베타-1a에 비해 낮았고, PPMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 위약과 유사하였다).
활성대조(RMS) 및 위약대조(PPMS) 임상시험에서 기도 감염 및 헤르페스 감염 (두 가지 감염 모두 주로 경증 내지 중등증)은 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
활성대조(RMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 58.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 52.5%에서 발생했다. 심각한 감염은 이 약 투여군의 1.3%, 인터페론 베타-1a 투여군의 2.9%에서 발생했다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 72.2%, 위약 투여군의 69.9%에서 발생했다. 심각한 감염은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 6.7%에서 발생했다. RMS 및 PPMS 임상시험의 모든 환자들은 공개-라벨 단계에서 이 약을 투여하였다. 심각한 감염의 발생률은 RMS 임상시험에서 2년차에서 3년차 사이에 증가가 관찰되었지만, 그 이후에는 관찰되지 않았다. PPMS 임상시험에서는 관찰되지 않았다.
③ 기도 감염
기도 감염 비율은 인터페론 및 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 감염은 주로 경증 내지 중등증이었고, 대부분 상기도 감염 (비인두염 포함)과 기관지염(표 2 참조)이었다.
RMS 임상시험에서 이 약 투여군의 39.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 33.2%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 7.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 5.2%가 하기도 감염을 경험하였다. PPMS 임상시험에서 이 약 투여군의 48.8%, 위약 투여군의 42.7%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 9.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 9.2%가 하기도 감염을 경험하였다.
이 약을 투여한 환자들에서 보고된 기도 감염은 주로 경증 내지 중등증이었다(80-90%).
④ 헤르페스
활성대조(RMS) 임상시험에서 헤르페스 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대상 포진 (2.1% vs 1.0%), 단순 포진, (0.7% vs 0.1%) 및 구강 헤르페스 (3.0% vs 2.2%), 생식기 헤르페스 (0.1% vs 0%), 헤르페스 바이러스 감염 (0.1% vs 0%)이 포함되었다. 감염의 중증도는 주로 경증 내지 중등증이었고, 환자들은 표준요법으로 치료 시 회복되었다. 파종 헤르페스에 대한 보고는 없었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 구강 헤르페스 환자 비율은 이 약 투여군에서 더 높은 것으로 관찰되었다(2.7% vs 0.8%).
(4) 다발성 경화증 이외 자가면역 질환 임상시험에서 보고된 중대한 감염
이 약과 면역억제제(예: 장기 복용 스테로이드제, 비생물학적 및 생물학적 항류마티스 질병조절제 [DMARDS], 미코페놀레이트모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린)의 병용은 다른 자가면역질환에서 연구되었다.
사용 가능한 데이터는 대부분 류마티스 관절염(RA) 환자를 대상으로 수행한 임상시험에서 수집되었으며, 이 약-면역억제제 투여군에서 비정형 폐렴, 사람 폐포자충 폐렴, 수두 폐렴, 결핵, 히스토플라스마증을 포함하며 이에 국한되지 않는 중대한 감염의 불균형이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 드물게 치명적이었다. 중대한 감염은 400mg 용량 투여군 또는 면역억제제-위약 투여군 대비 1000mg 용량 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
이러한 임상시험에서 중대한 감염의 위험요인은 다른 동반질환, 면역억제제/스테로이드제 장기 복용 및 아시아 지역의 환자였다.
(5) 실험실 검사치 이상
① 면역글로불린
이 약으로 치료 시 임상연구의 대조기간 동안 총 면역글로불린 수치 감소가 발생하였고, 이는 주로 IgM 감소에 기인하였다.
활성대조(RMS) 임상시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%, 1.5% 및 0.1%였다. 치료 후 96주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.5%, 2.4% 및 16.5%였다.
위약대조(PPMS) 시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%, 0.2% 및 0.2%였다. 치료 후 120주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.1%, 0.5% 및 15.5%였다.
이 약의 핵심 임상시험(RMS 및 PPMS) 및 라벨-공개 연장시험 (최대 노출기간 약 7년)으로부터 얻은 데이터를 통합한 결과, 면역글로불린 수치 감소와 중대한 감염 간에 명백한 연관성을 보였고, IgG에 대해 가장 뚜렷하게 나타난 것으로 확인되었다 (IgG가 정상하한치 미만인 기간 동안 0.5%의 환자가 중대한 감염을 경험하였다). 면역글로불린이 정상하한치 미만인 사례가 발생한 기간 동안 관찰된 중대한 감염과 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 전체 중대한 감염의 유형, 중증도, 잠복기, 지속기간 및 결과는 일치하였다.
② 호중구
활성대조(RMS) 치료기간 동안 이 약 투여군의 14.7%, 인터페론 베타-1a 투여군의 40.9%에서 호중구 감소가 관찰되었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 호중구 감소를 나타낸 환자의 비율은 이 약 투여군(12.9%)이 위약 투여군(10.0%)보다 약간 높았다.
대부분의 호중구 감소는 일시적이었으며 (이 약을 투여 받은 특정 환자에서 환자당 한번만 관찰됨), 중증도는 1등급 및 2등급이었다.
전반적으로 이 약 투여군에서 약 1%가 3등급 또는 4등급 호중구 감소증을 경험하였고 감염과 시간적으로 연관되지 않았다.
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전문/일반
