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1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응
약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 약물이상반응은 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 약물이상반응은 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 분류는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음).
간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC) – HIMALAYA 연구 및 Study 22 연구
이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구와 HCC 환자를 대상으로 한 또 다른 연구인 Study 22 연구의 간세포암 환자 462명을 대상으로 한 통합 안전성 분석군(HCC 통합군)을 기반으로 한다. 가장 흔한 이상반응(10% 이상)은 발진 150명(32.5%), 가려움증 118명(25.5%), 설사 117명(25.3%), 복통 91명(19.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 83명(18.0%), 발열 64명(13.9%), 갑상선 기능 저하증 60명(13.0%), 기침/습성 기침 50명(10.8%), 말초 부종 48명(10.4%) 및 리파아제 증가 46명(10.0%)였다.
가장 흔한 중증 이상반응(NCI CTCAE 3등급 이상)은 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 41명(8.9%), 리파아제 증가 33명(7.1%), 아밀라아제 증가 20명(4.3%) 및 설사 18명(3.9%)이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 결장염 12명(2.6%), 설사 11명(2.4%), 폐렴 10명(2.2%), 간염 8명(1.7%)이었다.
약물이상반응으로 인한 치료 중단 빈도는 30명(6.5%)이었다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 간염 7명(1.5%)과 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 6명(1.3%)이었다.
이상반응의 중증도는 CTCAE를 기준으로 평가되었으며, 1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명 위협, 5등급은 사망으로 정의된다.
표 1은 HCC군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 환자에서 보고된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다.
표 1. 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 HCC 통합군 환자군에서 약물이상반응
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이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법 (n=462) |
| 이상사례 |
모든 등급 |
3-4등급 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 면역 혈소판 감소증 r |
빈도 불명 |
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| 심장 장애 |
| 심근염 |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
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0 |
| 내분비 장애 |
| 부신 기능 부전 |
흔하게 |
6 (1.3%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 요붕증 r |
빈도 불명 |
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| 갑상선 기능 항진증a |
흔하게 |
44 (9.5%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 뇌하수체 저하증/뇌하수체염 |
흔하지 않게 |
4 (0.9%) |
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0 |
| 갑상선 기능 저하증b |
매우 흔하게 |
60 (13.0%) |
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0 |
| 갑상선염 c |
흔하게 |
8 (1.7%) |
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0 |
| 제1형 당뇨병r |
빈도 불명 |
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| 눈 장애 |
| 포도막염r |
빈도 불명 |
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| 위장관 장애 |
| 복통d |
매우 흔하게 |
91 (19.7%) |
흔하게 |
10 (2.2%) |
| 아밀라아제 증가 |
흔하게 |
41 (8.9%) |
흔하게 |
20 (4.3%) |
| 결장염e |
흔하게 |
16 (3.5%) |
흔하게 |
12 (2.6%) |
| 설사 |
매우 흔하게 |
117 (25.3%) |
흔하게 |
18 (3.9%) |
| 장 천공 |
빈도 불명t |
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| 대장 천공 |
빈도 불명t |
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| 리파아제 증가 |
흔하게 |
46 (10.0%) |
흔하게 |
33 (7.1%) |
| 췌장염f |
흔하게 |
6 (1.3%) |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
| 일반적 장애 및 투여 부위 상태 |
| 말초 부종g |
매우 흔하게 |
48 (10.4%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
| 발열 |
매우 흔하게 |
64 (13.9%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 간담도 장애 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가h |
매우 흔하게 |
83 (18.0%) |
흔하게 |
41 (8.9%) |
| 간염i |
흔하게 |
23 (5.0%) |
흔하게 |
8 (1.7%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 치아 및 구강 연조직 감염j |
흔하게 |
6 (1.3%) |
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0 |
| 인플루엔자 |
흔하게 |
10 (2.2%) |
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0 |
| 구강 칸디다증 |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
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0 |
| 폐렴k |
흔하게 |
20 (4.3%) |
흔하게 |
6 (1.3%) |
| 각종 상기도 감염l |
흔하게 |
39 (8.4%) |
|
0 |
| 손상, 중독 및 수술에 의한 합병증 |
| 주입 관련 반응m |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 근육통 |
흔하게 |
16 (3.5%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 근육염n |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 다발 근육염n |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 면역 매개 관절염 t |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
|
0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 중증 근육 무력증 |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
|
0 |
| 뇌염 |
빈도 불명s |
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| 길랭-바레 증후군 |
빈도 불명s |
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| 신장 및 비뇨기 장애 |
| 혈중 크레아티닌 증가 |
흔하게 |
21 (4.5%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
| 배뇨 곤란 |
흔하게 |
7 (1.5%) |
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0 |
| 신장염o |
흔하지 않게 |
3 (0.6%) |
흔하지 않게 |
2 (0.4%) |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
| 기침/습성 기침 |
매우 흔하게 |
50 (10.8%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 발성 장애 |
흔하지 않게 |
4 (0.9%) |
|
0 |
| 간질성 폐 질환 |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
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0 |
| 폐염증p |
흔하게 |
11 (2.4%) |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 피부염q |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
| 야간 발한 |
흔하게 |
6 (1.3%) |
|
0 |
| 유사 천포창 |
흔하지 않게 |
1 (0.2%) |
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0 |
| 소양증 |
매우 흔하게 |
118 (25.5%) |
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0 |
| 발진r |
매우 흔하게 |
150 (32.5%) |
흔하게 |
14 (3.0%) |
a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.
c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.
d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.
f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.
g 말초 부종 및 말초 종창 포함.
h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
i 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.
j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.
l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.
m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
n (근육염/다발근육염과 하나의 의학적 개념으로서) 횡문근 융해 포함
o 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.
p 면역 매개 폐염증 및 폐염증 포함.
q 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.
r 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.
s HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 더발루맙 또는 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
t HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.
u 빈도는 HCC 통합군에 근거하고 있으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 추가로 보고됨.
2) 면역-매개 이상사례
① 면역 매개 폐염증
HCC 통합군에서 면역 매개 폐염증은 6명(1.3%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 5~774일)이었다. 6명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명의 환자 중 5명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 한 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 2명이 치료를 중단하였다. 3명은 회복되었다.
② 면역 매개 간염
HCC 통합군에서 면역 매개 간염이 34명(7.4%)의 환자에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 20명(4.3%)과 4등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자가 3명(0.6%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 34명의 환자 중 32명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 9명의 환자는 다른 면역억제제를 투여받았다. 10명이 치료를 중단하였다. 13명은 회복되었다.
③ 면역 매개 결장염
HCC 통합군에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 31명(6.7%)의 환자에서 발생하였으며, 그 중 3등급 환자 17명(3.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 23일(범위: 2~479일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 31명의 환자 중 28명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 4명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 5명이 치료를 중단하였다. 29명은 회복되었다.
HCC 통합군에서 장천공이 관찰되지 않았다.
④ 면역 매개 내분비병
면역 매개 갑상선 기능 저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 46명(10.0%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 26~763일)이었다. 1명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 6명은 회복되었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 4명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었다.
면역 매개 갑상선 기능 항진증
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 21명(4.5%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 30일(범위: 13-60일)이었다. 4명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 20명의 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 17명은 회복되었다.
면역 매개 갑상선염
HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했다. 발생시간 중앙값은 56일(범위: 7~84일)이었다. 2명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른치료(호르몬 대체 요법, 티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제) 를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 부신 기능 부전
HCC 통합군에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 64일(범위: 43~504일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명은 회복되었다.
면역 매개 제1형 당뇨병
HCC 통합군에서 면역 매개 제 1형 당뇨병은 나타나지 않았다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
HCC 통합군에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 5명(1.1%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 149일(범위: 27~242 일)이었다. 4명은 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 3명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.
⑤ 면역 매개 신장염
HCC 통합군에서 면역 매개 신장염이 4명(0.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 2명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 53일(범위: 26~242 일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 3명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다. 3명은 회복되었다.
⑥ 면역 매개 심근염
HCC 통합군에서 면역 매개 심근염이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드와 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑦ 면역 매개 중증 근육 무력증
HCC 통합군에서 면역 매개 중증 근육 무력증 이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 한 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다.
⑧ 면역 매개 근육염
HCC 통합군에서 면역 매개 근육염이 3명(0.6%)에서 발생했으며, 그 중 3-4등급 사건은 2건, 1-2등급 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드 및 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 회복되었다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다.
⑨ 면역 매개 발진
HCC 통합군에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 26명(5.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 9명(1.9%)이었고, 4등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 25일 (범위: 2~933일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 26명 중 14명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 19명은 회복되었다.
⑩ 주입 관련 반응
HCC 통합군에서 주입 관련 반응이 7명(1.5%)의 환자에서 발생했다.
3) 면역원성
HCC 통합군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법을 투여받고 항-약물 항체(ADA)의 존재가 평가 가능했던 237명의 환자 중 24명(10.1%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났고, 8명(3.4%)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 이 약의 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 나타내지 않았다.
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전문/일반
