| 이상반응 |
(1) 이 약에서 보고된 이상반응
이 약에 대한 안전성은 당뇨병성 말초 신경병증 및 대상포진 후 신경통 환자를 대상으로 12주간의 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조(대조약:프레가발린 속방캡슐) 임상시험(n= 370 )에서 평가되었다.
이상반응은 이 약 투여군에서 97명(52.72%), 대조약 투여군에서 93명(50.00%)에서 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 이 약 투여군에서 어지러움 53명(28.80%), 졸음 16명(8.70%), 부종, 전신부종 각 5명(2.72%)이었으며, 대조약 투여군에서는 어지러움 33명(17.74%), 졸음 11명(5.91%), 말초부종, 비인두염 각 7명(3.76%) 이었다.
이상반응 중 임상시험용의약품과 인과관계가 있는 것으로 판단된 약물이상반응(ADR)은 이 약 투여군에서 83명(45.11%), 대조약 투여군에서 68명(35.56%)에서 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은 이약 투여군에서는 어지러움 53명(28.80%), 졸음 16명(8.70%), 전신부종 5명(2.72%) 이었고, 대조약 투여군에서는 어지러움 32명(17.20%), 졸음 11명(5.91%), 말초부종 7명(3.76%)이었다.
두 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 약물 이상반응인 어지러움의 중등도는 대부분 경증 또는 중등증이었다.
중대한 이상반응은 이 약 투여군에서는 발생하지 않았으며, 대조약 투여군에서는 청력저하, 서혜부헤르니아, 흉통, 수부골절, 결장암이 각 1명씩 발생하였다. 중대한 약물이상반응은 발생하지 않았다.
투여중단을 초래한 이상반응은 이 약 투여군에서 6명(3.26%), 대조약 투여군에서 2명(1.08%)에서 발생하였다. 이약 투여군에서 어지러움 4명(2.17%), 부종, 인플루엔자, 가려움증, 두드러기가 각 1명(0.54%)씩이었으며, 대조약 투여군에서는 어지러움, 졸음이 각 1명씩(0.54%)씩 보고되었다. 이중 인플루엔자 1건을 제외하고 모두 약물이상반응이었다.
[표1] 임상시험에서 1% 이상 보고된 이상반응
| |
이 약 투여군 (n=184) n(%) |
대조약 투여군(n=186) n(%) |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
53(28.80) |
33(17.74) |
| 졸음 |
16(8.70) |
11(5.91) |
| 두통 |
1(0.54) |
3(1.61) |
| 평형 장애 |
2(1.09) |
0 |
| 몽롱함 |
2(1.09) |
0 |
| 전신이상 및 투여부위 상태 |
|
|
| 부종 |
5(2.72) |
6(3.23) |
| 말초부종 |
3(1.63) |
7(3.76) |
| 전신부종 |
5(2.72) |
1(0.54) |
| 흉통 |
3(1.63) |
2(1.08) |
| 피로 |
2(1.09) |
1(0.54) |
| 무기력증 |
2(1.09) |
0 |
| 위장관계 장애 |
|
|
| 설사 |
2(1.09) |
4(2.15) |
| 소화불량 |
3(1.63) |
3(1.61) |
| 변비 |
2(1.09) |
2(1.08) |
| 구역 |
2(1.09) |
2(1.08) |
| 만성위염 |
1(0.54) |
2(1.08) |
| 구강건조 |
2(1.09) |
0 |
| 감염 및 기생 |
|
|
| 코인두염 |
2(1.09) |
7(3.76) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
| 가려움증 |
4(2.17) |
3(1.61) |
| 두드러기 |
2(1.09) |
2(1.08) |
| 발진 |
0 |
2(1.08) |
| 실험실적 검사 |
|
|
| 알라닌아미노트란스페라제(ALT) 증가 |
3(1.63) |
0 |
| 아스파테이트아미노트란스페라제(AST) 증가 |
3(1.63) |
0 |
| 혈중 크레아티닌포스포키나제(CPK) 증가 |
0 |
2(1.08) |
| 간효소 증가 |
0 |
2(1.08) |
| 체중증가 |
0 |
2(1.08) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
|
|
| 근육골격통증 |
2(1.09) |
3(1.61) |
| 등통증 |
2(1.09) |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
| 고혈당증 |
4(2.17) |
1(0.54) |
| 눈의 장애 |
|
|
| 시야흐림 |
2(1.09) |
0 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 장애 |
|
|
| 기침 |
2(1.09) |
1(0.54) |
| 혈관계 |
|
|
| 저혈압 |
2(1.09) |
0 |
| 정신계 |
|
|
| 성욕감소 |
2(1.09) |
0 |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
|
|
| 혈뇨 |
1(0.54) |
2(1.08) |
[표2] 임상시험에서 보고된 약물이상반응
| |
이 약 투여군 (n=184) n(%) |
대조약 투여군 (n=186) n(%) |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
53(28.80) |
32(17.20) |
| 졸음 |
16(8.70) |
11(5.91) |
| 평형 장애 |
2(1.09) |
0 |
| 몽롱함 |
2(1.09) |
0 |
| 두통 |
0 |
2(1.08) |
| 구음장애 |
0 |
1(0.54) |
| 감각저하 |
0 |
1(0.54) |
| 기억장애 |
1(0.54) |
0 |
| 실신전상태 |
0 |
1(0.54) |
| 전신이상 및 투여부위 상태 |
|
|
| 말초부종 |
2(1.09) |
7(3.76) |
| 부종 |
3(1.63) |
5(2.69) |
| 전신부종 |
5(2.72) |
1(0.54) |
| 무기력증 |
2(1.09) |
0 |
| 피로 |
2(1.09) |
0 |
| 보행장애 |
1(0.54) |
1(0.54) |
| 흉통 |
1(0.54) |
0 |
| 안면부종 |
0 |
1(0.54) |
| 이상기분(멍한 느낌) |
1(0.54) |
0 |
| 통증 |
1(0.54) |
0 |
| 발열 |
1(0.54) |
0 |
| 위장관계 장애 |
|
|
| 구역 |
2(1.09) |
2(1.08) |
| 만성위염 |
0 |
2(1.08) |
| 구강건조 |
2(1.09) |
0 |
| 소화불량 |
1(0.54) |
1(0.54) |
| 복부 불쾌감 |
0 |
1(0.54) |
| 설사 |
0 |
1(0.54) |
| 위염 |
0 |
1(0.54) |
| 역류성식도염 |
0 |
1(0.54) |
| 구토 |
0 |
1(0.54) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
| 가려움증 |
2(1.09) |
3(1.61) |
| 발진 |
0 |
2(1.08) |
| 두드러기 |
1(0.54) |
1(0.54) |
| 홍반 |
0 |
1(0.54) |
| 실험실적 검사 |
|
|
| 알라닌아미노트란스페라제(ALT) 증가 |
3(1.63) |
0 |
| 아스파테이트아미노트란스페라제(AST) 증가 |
3(1.63) |
0 |
| 체중증가 |
0 |
2(1.08) |
| 혈중 크레아티닌포스포키나제(CPK) 증가 |
0 |
1(0.54) |
| 0 |
1(0.54) |
| 간효소 증가 |
| |
|
| 정신계 |
| 2(1.09) |
0 |
| 성욕감소 |
| 1(0.54) |
0 |
| 망상 |
| 1(0.54) |
0 |
| 불면증 |
| |
|
| 혈관계 |
| 0 |
1(0.54) |
| 안면홍조 |
| 0 |
1(0.54) |
| 고혈압 |
| 1(0.54) |
0 |
| 저혈압 |
| |
|
| 심장계 |
| 1(0.54) |
1(0.54) |
| 두근거림 |
| |
|
| 눈 |
| 1(0.54) |
0 |
| 시야흐림 |
| 1(0.54) |
0 |
| 시각장애 |
| |
|
| 감염 및 기생 |
| 0 |
1(0.54) |
| 위장염 |
| 0 |
1(0.54) |
| 코인두염 |
| |
|
| 부상, 중독 및 시술후 합병증 |
| 1(0.54) |
0 |
| 넘어짐 |
| 0 |
1(0.54) |
| 인대염좌 |
| |
|
| 대사 및 영양 장애 |
| 1(0.54) |
0 |
| 고혈당증 |
| 0 |
1(0.54) |
| 식욕증가 |
| |
|
| 귀 및 미로 장애 |
| 0 |
1(0.54) |
| 현훈 |
| |
|
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 1(0.54) |
0 |
| 뼈관절병증 |
| |
|
| 생식계 및 유방 |
| 발기부전 |
0 |
1(0.54) |
(2) 프레가발린 속방캡슐에서 보고된 이상반응
1) 이 약의 임상프로그램에서는 12,000명 이상의 환자들에게 약물이 투여되었으며, 이 중 7,000명 이상의 환자들은 이중맹검, 위약대조 임상시험에 참여한 환자들이었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 어지러움 및 졸음이었고, 이상반응은 대체로 경증에서 중등도로 나타났다. 모든 대조임상시험에서 이상반응으로 인한 투여의 중단은 프레가발린을 투여한 환자의 14%, 위약을 투여한 환자의 5%에서 나타났다. 투여의 중단을 가져온 가장 흔한 이상반응은 어지러움 및 졸음이었다. 임상 시험들의 통합 분석 (pooled analysis)에서 약물 관련으로 선택된 이상반응을 아래의 표에 기관계(SOC) 및 빈도에 따라 기재하였다. 이런 용어들의 빈도는 임상시험자료 중 모든 인과관계가 있는 이상반응에 기초하였다.
- 매우 흔하게: ≥1/10
- 흔하게: ≥1/100, <1/10
- 흔하지 않게: ≥1/1000, <1/100
- 드물게: <1/1000
아래의 표에 기재된 이상반응은 기저질환 및/혹은 병용약물과 연관되어 나타날 수도 있다.
[표 3] 임상시험 경험에서의 이상반응
| 기관계(SOC) |
이상반응 |
| 감염 |
| 흔하게 |
코인두염 |
| 혈액 및 림프계 |
| 흔하지 않게 |
중성구감소증 |
| 대사 및 영양 |
| 흔하게 |
식욕증가 |
| 흔하지 않게 |
식욕부진, 저혈당 |
| 정신계 |
| 흔하게 |
혼돈, 방향감장애, 자극과민성, 우울, 다행감, 성욕감소, 불면증 |
| 흔하지 않게 |
이인증, 성감이상증, 안절부절, 초조, 기분동요, 감정저하, 감정상승, 적절한 용어 찾기의 어려움, 환각, 비정상적인 꿈, 성욕증가 |
| 드물게 |
공황발작, 억제불능, 무감동 |
| 신경계 |
| 매우 흔하게 |
어지러움, 졸음 |
| 흔하게 |
실조, 운동협조이상, 평형장애, 기억상실, 주의력 장애, 기억력 장애, 떨림, 구음장애, 감각이상, 감각저하, 진정, 졸음증 |
| 흔하지 않게 |
인지력장애, 안구진탕, 언어장애, 간대성근경련, 반사저하, 운동이상, 정신운동성 과민, 체위성어지러움, 지각과민, 작열감, 활동떨림, 실신 |
| 드물게 |
혼미, 운동저하증, 후각이상, 미각소실, 필기장애 |
| 눈 |
| 흔하게 |
시야흐림, 복시 |
| 흔하지 않게 |
간접시 상실(주변시력상실), 시야장애, 시야결손, 광시증, 안구건조, 안구종창, 시력감소, 안구통증, 눈피로, 눈물분비증가, 안구자극 |
| 드물게 |
산동, 진동시, 시야의 심도인지 변화, 사시, 시야 밝음(brightness) |
| 귀 및 미로 |
| 흔하게 |
현훈 |
| 흔하지 않게 |
청각과민증 |
| 심장계 |
| 흔하지 않게 |
1도 방실차단, 빈맥, 동성서맥 |
| 드물게 |
동성빈맥, 동성부정맥 |
| 혈관계 |
| 흔하지 않게 |
저혈압, 고혈압, 홍조, 안면홍조, 말초 냉증 |
| 호흡기계 |
| 흔하지 않게 |
호흡곤란, 비출혈, 기침, 비울혈, 비염, 코골이 |
| 드물게 |
인후긴장, 비강건조 |
| 알수 없음 |
호흡 억제 |
| 소화기계 |
| 흔하게 |
구토, 복부팽만, 변비, 구강건조, 고창(방귀) |
| 흔하지 않게 |
타액분비과다, 역류성식도염, 구강감각 저하 |
| 드물게 |
복수, 연하곤란, 췌장염 |
| 피부 및 피하조직 |
| 흔하지 않게 |
발한, 구진상 발진, 두드러기 |
| 드물게 |
식은땀 |
| 근골격계 및 결합조직 |
| 흔하게 |
근육경련, 관절통, 등통증, 사지통증, 자궁경부경련 |
| 흔하지 않게 |
관절종창, 근육통, 근육연축, 목의 통증, 근육경직 |
| 드물게 |
횡문근융해 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 흔하지 않게 |
배뇨장애, 요실금 |
| 드물게 |
요감소, 신부전 |
| 생식계 및 유방 |
| 흔하지 않게 |
발기부전, 사정지연, 성기능장애, 월경통 |
| 드물게 |
무월경, 유방통, 유방분비물, 유방비대 |
| 전신이상 및 투여 부위 |
| 흔하게 |
말초부종, 부종, 보행이상, 넘어짐, 취한느낌, 느낌이상, 피로 |
| 흔하지 않게 |
흉부조임감, 전신부종, 통증, 발열, 오한, 무력, 갈증 |
| 검사 |
| 흔하게 |
체중증가 |
| 흔하지 않게 |
알라닌 아미노트란스페라제(ALT) 증가, 혈중 크레아틴 포스포키나제 증가, 아스파테이트 아미노트란스페라제(AST) 증가, 혈당 증가, 혈소판 수치 감소, 혈중 칼륨 감소, 체중감소 |
| 드물게 |
혈중 크레아티닌 증가, 백혈구 수치 감소 |
2) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응
① 국외 시판 후 경험
- 면역계: 흔하지 않게: 과민성, 드물게: 혈관부종, 알레르기 반응
- 신경계: 매우 흔하게: 두통, 흔하지 않게: 의식 소실, 정신 장애
- 눈: 드물게: 각막염
- 심장: 드물게: 울혈성 심부전
- 호흡기계: 드물게: 폐부종
- 소화기계: 흔하게: 구역, 설사, 드물게: 혀부종
- 피부 및 피하조직: 흔하지 않게: 안면 부종, 가려움, 드물게: 스티븐스-존스 증후군, 독성표피괴사용해
- 신장 및 비뇨기계: 드물게: 요저류
- 생식계 및 유방: 드물게: 여성형 유방증
- 전신이상 및 투여부위: 흔하지 않게: 권태
빈도불명의 쇼크, 아나필락시스 유사 증상, 피부점막안증후군(스티븐스-존스 증후군), 다형홍반이 나타날 수 있으므로 잘 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 취한다.
② 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,926명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 인과관계에 상관없이 유해사례 발현율은 4.96%(195명/3,926명, 262건)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 4.30%(169명/3,926명, 226건)이었다. 졸음이 1.73%(68명/3,926명, 68건)로 가장 많았고, 어지러움 1.71%(67명/3,926명, 67건), 구강건조 0.53%(21명/3,926명, 21건), 부종 0.31%(12명/3,926명, 12건), 현훈 0.18%(7명/3,926명, 7건), 구토, 말초부종이 각각 0.13%(5명/3,926명, 5건), 떨림, 경련악화가 각각 0.10%(4명/3,926명, 4건)순으로 나타났으며 그 밖에 0.1% 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
- 전신: 피로, 무력, 보행이상
- 정신계: 성욕감소, 수면장애, 불면증
- 신경계: 운동실조, 구어장애, 감각이상, 기억력장애, 주의력 장애
- 소화기계: 변비, 위장장애, 혈변
- 신장 및 비뇨기계: BUN증가, 요실금, 배뇨곤란
- 생식계 유방: 발기부전
- 대사 및 영양: 저혈당, 식욕증가
- 눈: 복시, 시야흐림
- 귀 및 부속기관: 귀울림
- 피부 및 피하조직: 안면부종, 피부질환
- 검사: 혈중크레아티닌증가, 체중증가
이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 예상하지 못한 약물유해반응은 경련악화 0.10%(4명/3,926명, 4건), 위장장애, 귀울림, 수면장애, 피부질환, BUN증가, 혈변이 각각 0.03%(1명/3,926명, 1건)으로 보고되었다.
중대한 유해사례가 인과관계와 상관없이 2명에서 3건(대장암종, 위장염, 폐렴) 보고되었다.
신장애 환자에서 유해사례 발현율이 15.71%(11명/70명, 14건)로 높게 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 10.00% (7명/70명, 10건)로 관찰되었다.
3) 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교 시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한 명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
4) 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2014년)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
- 정신계: 섬망
5) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년 6월)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
- 신경계: 마비(얼굴마비)
(3) 프레가발린 서방정 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 617명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.32%(39/617명, 49건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계 |
중대한 약물이상반응 0.16%(1/617명, 1건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.97%(6/617명, 6건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 신경계 장애 |
- |
운동 완만, 길랭-바레 증후군, 머리 불편 |
| 각종 심장 장애 |
- |
두근거림 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
무력증 |
열감 |
| 각종 혈관 장애 |
- |
심부 정맥 혈전증 |
② 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 623명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.20%(157/623명, 216건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계 |
중대한 약물이상반응 0.64%(4/623명, 4건) |
예상하지 못한 약물이상반응 1.77%(11/623명, 13건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
감염 |
폐렴 |
|
| 신경계 장애 |
시상 경색, 어지러움 |
시상 경색 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
골관절염, 활액 낭종 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
빈혈 |
| 위장관 장애 |
|
구강 지각 이상 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
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타박상 |
| 눈 장애 |
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당뇨성 망막 병증 |
| 심장 장애 |
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심방세동 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
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열감 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
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다한증 |
| 내분비 장애 |
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갑상선 종괴 |
③ 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 2,155명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.65%(251/2,155명, 318건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계 |
중대한 약물이상반응 0.05%(1/2,155명, 1건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.51%(11/2,155명, 11건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
근골격 및 결합 조직 장애 |
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척추관 협착, 근골격 불편감, 사지 불편감 |
| 각종 위장관 장애 |
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복통, 상복부 통증 |
| 각종 눈 장애 |
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눈꺼풀 부종, 백내장 |
| 각종 신경계 장애 |
어지러움 |
벨마비 |
| 간담도 장애 |
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간 기능 이상 |
| 임상 검사 |
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혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
| 귀 및 미로 장애 |
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귀 장애 |
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전문/일반
