| 이상반응 |
1) 메트포르민/다파글리플로진/리나글립틴 병용요법
메트포르민과 리나글립틴 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 시험약인 다파글리플로진 10mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 투여한 위약대조시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 235명에서 발생한 이상반응은 다음과 같다.
표 1. 메트포르민과 리나글립틴 병용투여에 다파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험의 주 시험기간 24주간 보고된 약물이상반응
| 약물이상반응 |
메트포르민 + 리나글립틴 |
| 다파글리플로진 10mg (117명), 명(%) |
위약 (118명), 명(%) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 과혈당증 |
0 (0.00) |
2 (1.69) |
| 각종 위장관 장애 |
| 변비 |
0 (0.00) |
1 (0.85) |
| 설사 |
1 (0.85) |
0 (0.00) |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움 |
1 (0.85) |
1 (0.85) |
| 각종 심장 장애 |
| 두근거림 |
1 (0.85) |
0 (0.00) |
| 임상 검사 |
| 체중 감소 |
0 (0.00) |
1 (0.85) |
| 생식계 및 유방 장애 |
| 외음질 소양감 |
1 (0.85) |
0 (0.00) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 다한증 |
1 (0.85) |
0 (0.00) |
이 연구의 연장연구 참여에 동의하고 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 193명에 대해 연장연구기간(24주~52주) 중 보고된 약물이상반응은 표 2와 같다.
표 2. 메트포르민과 리나글립틴 병용투여에 다파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험의 연장연구기간(24주~52주) 동안 보고된 약물이상 반응a
| 약물이상반응 |
메트포르민+ 리나글립틴 |
| 다파글리플로진 10mg (96명), 명(%) |
위약→다파글리플로진 10mg 전환 (97명), 명(%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 방광염 |
0 (0.00) |
1 (1.03) |
| 요로감염증 |
0 (0.00) |
1 (1.03) |
| 임상 검사 |
|
|
| 체중 감소 |
0 (0.00) |
1 (1.03) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 과혈당증 |
0 (0.00) |
1 (1.03) |
a 주연구(0-24주)에서 배정된 군에 상관없이 주 연구에 이어 연장연구에 참여한 모든 시험대상자에게는 다파글리플로진 10mg이 투여되었다.
2) 다파글리플로진
(1) 안전성 프로파일의 요약
제2형 당뇨 환자에 대한 임상 연구에서 15,000명 이상의 환자가 다파글리플로진을 투여받았다.
다파글리플로진 10mg을 투여한 2,360명 및 위약을 투여한 2,295명이 포함된 13건의 단기 (최장 24주간) 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석을 통해 안전성 및 내약성의 평가가 수행된 바 있다.
제2형 당뇨병 환자에서 다파글리플로진의 심혈관계 영향을 평가하기 위한 임상시험 (DECLARE)에서는 8,574명에게 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게 위약이 투여되었으며 노출 기간의 중앙값은 48개월이었다. 총 30,623인-년 (patient-years)의 다파글리플로진 노출이 있었다.
임상 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 이상반응은 생식기 감염이었다.
(2) 이상반응 목록
위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다. 용량과 관련된 이상반응은 없었다. 아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표 3. 위약 대조 시험에서의 이상반응a
| |
매우 흔하게 |
흔하게* |
흔하지 않게** |
드물게 |
매우 드물게 |
| 기관계 감염 |
|
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염*,b,c 요로 감염b |
진균감염** |
|
회음부 괴저(푸르니에 괴저)b |
| 대사 및 영양 |
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)b |
|
체액량 감소b,e, 구갈** |
당뇨병성 케톤산증 (제2형 당뇨병 환자인 경우)b,f |
|
| 신경계 |
|
현기증 |
|
|
|
| 위장관 이상 |
|
|
변비** 구강건조** |
|
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
요통 |
|
|
|
| 신장 및 비뇨기계 |
|
배뇨통 다뇨*,g |
야간뇨** |
|
간질성 신세뇨관염 |
| 생식기계 및 유방 |
|
|
외음부 가려움증** 생식기 가려움증** |
|
|
| 실험실적 수치 |
|
헤마토크릿 상승h 치료 초기 신장 크레아티닌 청소율 감소b 이상지질혈증i |
치료 초기 혈중 크레아티닌 상승**,b 혈중 요소 상승** 체중 감소** |
|
|
a 이 표는 혈당 구제에 관계없이, 24주(단기간)까지의 자료를 나타낸 것이다.
b 추가 정보는 아래 해당하는 단락을 참고한다.
c 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 외음질 진균감염, 질염, 귀두염, 생식기 진균감염, 외음질 칸디다증, 외음부질염, 칸디다 귀두염, 생식기 칸디다증, 생식기 감염, 남성 생식기 감염, 음경 감염, 외음염, 세균성 질염, 음문 농양.
d 요로감염은 다음 이상반응을 포함하며, 다빈도로 보고된 순서는 다음과 같다: 요로감염, 방광염, 대장균요로감염, 비뇨생식기감염, 신우신염, 방광삼각염, 요도염, 신장감염, 전립선염.
e 체액량 감소는 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 탈수, 저혈량증, 저혈압.
f 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 심혈관계 영향 평가 임상시험 (DECLARE)으로부터 보고된 것이다. 빈도는 연간 발생률에 기반한다.
g 다뇨는 다음의 선호 용어를 포함한다: 빈뇨, 다뇨, 뇨 배출량 증가.
h 헤마토크릿의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 다파글리플로진 10mg에서 2.30%, 위약군에서 0.33%였다. 헤마토크릿 수치 >55%의 변화는 다파글리플로진 10mg에서 1.3%, 위약군에서 0.4%로 보고되었다.
i 다파글리플로진 10mg과 위약을 비교한 베이스라인으로부터의 평균 백분율 변화는 다음과 같다: 총 콜레스테롤 2.5% vs 0.0%; HDL 콜레스테롤 6.0% vs 2.7%; LDL 콜레스테롤 2.9% vs ‑1.0%; 중성지방 ‑2.7% vs ‑0.7%.
* 피험자의 2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비해 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
** 연구자에 의해 연관된 것으로(연관되어 있을 가능성이 있는 경우 포함) 보고되었으며, 피험자의 0.2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비하여 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 0.1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
(3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 5.5%와 0.6%에서 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였으며(다파글리플로진 및 위약군에서 각각 8.4%, 1.2%), 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 매우 적었으며 고르게 분포하였다 (다파글리플로진 및 위약 군, 각 2명).
DAPA-HF 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았으며 위약군에서 1명 보고되었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군에 7명 (0.3%)이 있었고 위약군에는 없었다. DELIVER 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 각 군에서 1명(<0.1%)씩 보고되었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군에 3명(0.1%)이 있었고 위약군에는 없었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서 3명 (0.1%) 보고되었고 위약군에는 없었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자가 다파글리플로진군에 3명 (0.1%)이었고 위약군에는 없었다. 당뇨병이 없는 환자에서 생식기감염의 중대한 이상사례 및 치료 중단으로 이어진 이상사례는 보고되지 않았다.
② 저혈당
당뇨병 환자에 대한 임상시험에서 저혈당의 빈도는 각 시험에 사용된 기저 요법의 종류에 따라 좌우되었다.
다파글리플로진의 단독 투여, 메트포르민 혹은 시타글립틴(메트포르민 단독 혹은 병용)에 대한 추가 병용 연구에서 경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 투약 102주까지 위약을 포함한 투여군 간에 유사하였다(< 5%). 다파글리플로진과 삭사글립틴의 병용요법을 평가한 1169명의 안전성 정보를 종합 분석했을 때 24주에서 전반적인 저혈당 발생률이 낮았다 (모든 군에서 ≤1.8%).
모든 시험들에서, 주요한 저혈당 사건은 흔하지 않았고, 다파글리플로진 투여군과 위약군 간에 동등하였다. 설포닐우레아 추가 병용 연구 및 인슐린 추가 병용 연구에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
글리메피리드 추가 병용 연구에서 24 주와 48 주차에, 경미한 저혈당 에피소드가 다파글리플로진 10mg 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 6.0%, 7.9%)에서 위약 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 2.1%, 2.1%)에 비해 더 빈번하게 보고되었다.
인슐린 추가 병용 연구에서 주요한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 0.5%, 1.0% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 0.5% 보고되었다, 경미한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 40.3%, 53.1% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 34.0%, 41.6% 보고되었다.
메트포르민 및 설포닐우레아에 대한 추가 요법 시험에서, 24주까지 주요 저혈당증 에피소드가 보고되지 않았다. 경증 저혈당증 에피소드가 다파글리플로진 10 mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 12.8%와 위약 + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 3.7%에서 보고되었다.
DECLARE 임상시험에서 위약 대비 다파글리플로진 요법이 주요 저혈당 사건 발생 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 주요 저혈당 사건은 다파글리플로진군에서 58명 (0.7%), 위약군에서 83명 (1.0%) 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군과 위약군 각각 4명 (0.2%) 보고되었으며 제2형 당뇨병 환자에서만 나타났다. DELIVER 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군에서 6명(0.2%), 위약군에서 7명(0.2%) 보고되었다. 주요 저혈당 사건은 제 2형 당뇨병이 있는 환자에서만 관찰되었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군에서 14명 (0.7%), 위약군에서 28명 (1.3%) 보고되었으며 제2형 당뇨병이 있는 환자에서만 관찰되었다.
③ 체액량 감소
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 체액량 감소(탈수, 저혈량증, 또는 저혈압 포함)를 시사하는 약물반응은 다파글리플로진 10mg 투여군과 위약 투여군 피험자에서 각각 1.1%와 0.7% 보고되었다; 피험자의 0.2% 미만에서 발생한 중대한 반응은 다파글리플로진 10mg군과 위약군 간에 고르게 분포하였다.
DECLARE 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 나타난 환자의 수는 다파글리플로진군 213명 (2.5%) 및 위약군 207명 (2.4%)으로 투여군 간에 고르게 분포하였다. 중대한 이상사례는 다파글리플로진군 81명 (0.9%) 및 위약군 70명 (0.8%)에서 보고되었다. 이상사례는 연령, 이뇨제 사용여부, 혈압, 안지오텐신전환효소저해제 또는 안지오텐신수용체차단제 사용여부 등 하위군 전반에서 일반적으로 투여 군간 고르게 분포하였다. 기저 추정 사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73m2미만인 환자 집단에서 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례는 다파글리플로진군에서 19건, 위약군에서 13건 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 170명 (7.2%), 위약군 153명 (6.5%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 위약군 (38명 [1.6%])보다 다파글리플로진군 (23명 [1.0%])에서 더 적었다. 연령, 기저 상태에서 당뇨병의 유무, 기저 eGFR 및 수축기 혈압 등의 하위군에 걸쳐 유사한 결과가 관찰되었다. DELIVER 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 35명(1.1%), 위약군 31명(1.0%)이었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 120명 (5.6%), 위약군 84명 (3.9%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 16명 (0.7%), 위약군 15명 (0.7%)이었다.
④ 당뇨병성 케톤산증
DECLARE 임상시험 (다파글리플로진 노출기간 중앙값 48개월)에서 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자군에서 27명, 위약군에서 12명 보고되었다. 발생 시점은 연구 기간 전체에 고르게 분포되었다. 다파글리플로진군에서 당뇨병성 케톤산증 사례가 발생한 27명 중 22명은 사례가 발생한 시점에 인슐린을 병용하고 있었다. 당뇨병성 케톤산증의 유발 요인은 제2형 당뇨병 환자집단에서 예상된 바와 같이 나타났다 (‘4. 일반적 주의, 3) 케톤산증’ 항 참조).
DAPA-HF 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서 제2형 당뇨병 환자 3명이 보고되었으며 위약군에서는 보고되지 않았다. DELIVER 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진군에서 제2형 당뇨병 환자 2명이 보고되었으며 위약군에서는 보고되지 않았다.
DAPA-CKD 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았고, 위약군에서 제 2형 당뇨병 환자 2명이 보고되었다.
⑤ 요로 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 요로 감염은 다파글리플로진 10mg군에서 위약군에 비해 더 빈번하게 보고되었다 (각각 4.7% vs 3.5%). 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였고, 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례는 다파글리플로진 10 mg 투여군에서 79건 (0.9%) 보고되어 위약군의 109건 (1.3%)보다 빈도가 낮았다.
DAPA-HF 임상시험에서 요로 감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 적고 양 군 간에 큰 차이 없이 다파글리플로진군에서 14명 (0.6%), 위약군에서 17명 (0.7%)이었다. 요로 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군과 위약군 각각 5명 (0.2%)이었다. DELIVER 임상시험에서 요로 감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자수는 다파글리플로진군에서 41명(1.3%), 위약군에서 37명(1.2%)이었다. 요로 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군에서 13명(0.4%), 위약군에서 9명(0.3%)이었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 다파글리플로진군에서 29명 (1.3%), 위약군에서 18명 (0.8%)이었다. 요로감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군 8명 (0.4%), 위약군 3명 (0.1%)이었다.
⑥ 크레아티닌 증가
크레아티닌 증가와 연관된 이상반응이 신장 크레아티닌 청소율 감소, 신장장애, 혈중 크레아티닌 상승, 사구체여과율 감소로 분류되었다. 임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 3.2% 와 1.8%에서 보고되었다. 정상 피험자 또는 경증의 신부전 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2이상인 환자)에서 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여 시 각각 1.3%와 0.8%에서 보고되었다. 이 이상반응들은 eGFR 30 mL/min/1.73m2이상 60 mL/min/1.73m2미만인 환자에서 더 많이 보고되었다 (다파글리플로진 10mg 및 위약에서 각각 18.5% 와 9.3%).
신장과 관련된 이상반응을 보인 환자에 대한 향후 평가에서, 대부분 환자에서 혈청크레아티닌 변화가 기저수준으로부터 ≤ 0.5 mg/dL으로 관찰되었다. 증가된 크레아티닌은 일반적으로 투여 기간 동안 일시적으로 나타나거나 투여중단 후 회복된다.
고령자 및 신장애 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2미만)를 포함한 DECLARE 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 1년 경과 후 평균 eGFR이 다파글리플로진군에서 약간 낮아졌으며, 4년이 경과된 후에는 위약군 대비 다파글리플로진 군의 평균 eGFR이 약간 높았다.
DAPA-HF 임상시험 및 DELIVER 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. DAPA-HF 임상시험에서 평균 eGFR에서 초기 감소는 다파글리플로진군이 –4.3 mL/min/1.73m2, 위약군이 –1.1 mL/min/1.73m2였다. 20개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 치료군간 유사하였다(다파글리플로진군 –5.3 mL/min/1.73m2, 위약군 –4.5 mL/min/1.73m2). DELIVER 임상시험에서 1개월에 평균 eGFR 감소는 다파글리플로진군이 -3.7 mL/min/1.73m2, 위약군이 -0.4 mL/min/1.73m2였다. 24개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 치료군간 유사하였다(다파글리플로진군 -4.2 mL/min/1.73m2, 위약군 -3.2 mL/min/1.73m2).
DAPA-CKD 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 평균 eGFR의 초기 (14일차) 감소는 다파글리플로진군이 -4.0mL/min/1.73m2, 위약군이 -0.8 mL/min/1.73m2였다. 28개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 다파글리플로진군 -7.4 mL/min/1.73m2, 위약군 -8.6 mL/min/1.73m2이었다.
⑦ 회음부 괴저 (푸르니에 괴저)
시판 후 조사에서 다파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제 투여 환자에 대해 푸르니에 괴저의 사례가 보고된 바 있다 (4. 일반적 주의, 12) 회음부 괴저(푸르니에 괴저) 참조).
제2형 당뇨병 환자 17,160명 대상, 노출 기간 중앙값 48개월의 DECLARE 임상시험에서 푸르니에 괴저는 총 6건 보고되었고, 이 중 다파글리플로진군 1건, 위약군 5건이었다.
(4) 시판 후 조사
다음은 다파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케톤산증 (당뇨병성 케톤산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 급성신장손상 및 신기능 장애
- 발진: 발진은 임상연구에서 나타난 빈도 순에 따라 다음의 대표용어를 포함한다: 발진, 전신 발진, 소양성 발진, 황반발진, 반구진발진, 농포발진, 수포발진, 홍반발진. 활성대조 및 위약대조 임상 연구 (다파글리플로진군 5,936명, 모든 대조군 합계 3,403명)에서 발진의 빈도는 다파글리플로진군 (1.4%)와 모든 대조군 (1.4%)에서 유사하였으며 ‘흔하게’에 해당하였다.
(5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,027명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.59%(805/3,027명, 총 1,122건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.59%(48/3,027명, 52건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.17%(5/3,027명, 5건) |
| 드물게 (0.01～0.1%미만) |
위장관계 장애 |
위식도역류성질환, 상복부통, 장게실, 장천공, 급성췌장염, 만성췌장염 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증 |
고혈당증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
감각이상, 뇌경색, 신경압박 |
- |
| 감염 및 침습 |
요로감염, 부비동염, 게실염, 골반염, 폐렴, 폐결핵 |
요로감염, 급성신우신염 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 통증 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 손 골절, 장골골절, 반월판손상, 흉추골절, 정강뼈골절 |
- |
| 눈장애 |
각막염 |
- |
| 호흡기계 질환 |
만성폐쇄성폐질환, 객혈 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌출혈, 말초 동맥 폐색 |
- |
| 심장 장애 |
협심증, 심근경색증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화 |
- |
| 정신질환 |
우울증, 자살시도 |
- |
| 신생물 |
위선암 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스반응 |
- |
| 흔하지 않게 (0.1～1%미만) |
감염 및 침습 |
급성신우신염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
가슴통증 |
- |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
|
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 15.73% (476/3,027명, 624건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.67% (111/3,027명, 129건) |
| 드물게 (0.01～0.1%미만) |
위장관계 장애 |
만성위염, 장게실, 위창자내공기참, 잦은장운동, 위장염, 대장용종, 장천공, 명치불편, 기능성위장장애, 미란성위염, 잇몸장애, 잇몸통증, 치질, 열공탈장, 과민성대장증후군, 흑색변, 급성췌장염, 만성췌장염 |
위염, 위장장애, 복부불편함, 복통, 식도염, 하복부통, 잦은장운동 |
| 비뇨기계 질환 |
긴박뇨, 당뇨병성신증, 과민성방광, 미세알부민뇨, 복압성요실금, 배뇨주저, 요로결석 |
소변이상, 긴박뇨 |
| 임상 검사 |
혈중젖산증가, 림프구감소증 |
체중증가, 혈중젖산증가 |
| 대사 및 영양 질환 |
비타민D결핍 |
고혈당증, 식욕증가 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
미각이상, 졸림, 긴장성두통, 수근관증후군, 뇌경색, 당뇨병성신경병증, 의식불명, 신경압박, 신경통, 말초신경병증, 수면장애, 실신, 진전 |
미각이상 |
| 감염 및 침습 |
기관지염, 대상포진, 부비동염, 편도선염, 게실염, 단순포진, 다래끼, 관절농양, 후두염, 중이염, 골반염, 치관주위염, 폐렴, 폐결핵, 비염, 발톱무좀 |
단순포진 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
부종, 발열, 이물감, 얼굴부종, 얼굴통증, 온감, 독감유사증후 |
가슴통증, 피로, 통증, 부종, 이물감 |
| 생식기능 장애 |
유방종괴, 발기기능장애, 양성전립선비대증, 유방통증, 생식기발진, 월경과다, 생식기부종, 자궁출혈, 질출혈, 외음부질불편감 |
월경불순, 생식기부종, 외음부질불편감 |
| 피부와 부속기관 장애 |
탈모, 피부염, 피부건조증, 알레르기피부염, 접촉성피부염, 당뇨병성족부궤양, 발한 이상 습진, 동전습진, 습진, 과각화증, 손발톱색소침착, 피부병변 |
두드러기, 식은땀, 피부염, 피부건조증, 과각화증, 피부병변 |
| 근육-골격계 장애 |
옆구리통증, 근섬유통, 사지불편감, 근경련, 근골격불편, 골감소증 |
근위약 |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
타박상, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 안와골절, 족부골절, 위장관내이물, 손 골절, 장골골절, 열상, 인대파열, 사지손상, 반월판손상, 피부찰과상, 힘줄파열, 흉추골절, 정강뼈골절, 치아손상 |
- |
| 눈장애 |
건성안, 안통, 망막장애, 시력저하, 안검염, 백내장, 결막부종, 알레르기결막염, 결막염, 복시, 눈꺼풀부종, 각막염, 고안압증, 시각장애, 유리체부유물 |
- |
| 호흡기계 질환 |
입인두통, 알레르기비염, 천식, 만성폐쇄성질환, 발성장애, 비출혈, 객혈, 객담, 수면무호흡증후군, 천명 |
- |
| 혈관 질환 |
동맥경화증, 뇌출혈, 홍조, 말초 동맥 폐색, 말초한랭, 정맥류, 혈관성두통 |
기립성저혈압 |
| 심장 장애 |
협심증, 심방세동, 이완기장애, 심근경색증 |
- |
| 정신질환 |
불안장애, 유뇨증, 우울증, 환청, 수면장애, 자살시도 |
불안장애, 유뇨증 |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화, 간낭종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
현훈 |
- |
| 신생물 |
위선암, 항문생식기사마귀, 위선종, 신경종, 상세불명의뇌하수체신생물 |
상세불명의뇌하수체신생물 |
| 내분비 질환 |
남성생식선저하증, 갑상선낭종, 갑상선종괴 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스 반응, 음식알레르기 |
음식알레르기 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
적혈구증다증 |
- |
| 흔하지 않게 (0.1～1%미만) |
위장관계 장애 |
소화불량, 오심, 설사, 위염, 구토, 위장장애, 복부불편함, 복통, 위식도역류성질환, 식도염, 하복부통, 상복부통, 장염, 위궤양 |
소화불량, 오심, 설사, 구토 |
| 비뇨기계 질환 |
요저류, 소변이상 |
요저류 |
| 임상 검사 |
알라닌아미노전이효소증가, 아스파르테이트아미노전이효소증가, 체중증가 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
식욕감소, 다음증, 고혈당증, 식욕증가 |
식욕감소, 다음증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
두통, 감각저하, 감각이상 |
두통 |
| 감염 및 침습 |
비인두염, 상기도감염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 가슴통증, 피로, 가슴불편함, 통증, 말초부종, 전신부종, 허기 |
무력증, 허기 |
| 생식기능 장애 |
질분비물, 월경불순 |
질분비물 |
| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증, 두드러기, 식은땀 |
가려움증 |
| 근육-골격계 장애 |
관절통, 근골격통증, 사지통증, 근위약, 근육통, 골관절염 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌 |
- |
| 눈장애 |
당뇨병성망막병증 |
- |
| 호흡기계 질환 |
기침, 호흡곤란 |
- |
| 혈관 질환 |
기립성저혈압 |
|
| 심장 장애 |
두근거림 |
두근거림 |
| 정신질환 |
불면증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
지방간, 담낭용종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
이명 |
- |
3) 리나글립틴
(1) 단독 요법 및 병용요법
리나글립틴의 안전성은 제2형 당뇨병 환자 중 리나글립틴 5 mg이 투여된 환자를 통해 평가되었다. 위약-대조군 시험에서 10,963명의 피험자 중 6,580명의 피험자에 대하여 치료용량인 리나글립틴 5mg이 투여되었다. 위약-대조군 시험에서 발췌 분석한 결과, 위약 투여군과 리나글립틴 5 mg 투여군의 전체적인 이상반응 발현률이 유사하였다 (63.4% 대 59.1%). 이상반응에 의해 치료를 중단한 피험자는 리나글립틴 5 mg투여군(3.4%)에 비해 위약 투여군(4.3%)이 높았다. 가장 흔하게 보고된 이상사례는 저혈당으로 리나글립틴, 메트포르민, 설포닐우레아의 삼제 병용 요법 하에서 22.9%, 위약에서 14.8%였다. 위약대조 임상시험에서 저혈당 (10.9%, 471명)은 중증도에 따라 경증(80%, 384명), 중등증(16.6%, 78명) 또는 중증(1.9%, 9명)이었다. 임상시험에서의 단독요법, 초기 병용 용법 또는 추가 병용요법으로 리나글립틴 5 mg이 투여된 이중눈가림시험에서 보고된 이상반응 및 시판 후 경험에서 확인된 이상반응을 아래 표에 정리하였다(표 4). 모든 이상반응은 각 발현부위 별로 발현빈도가 기재되어 있으며 빈도에 대해서는 다음의 정의가 사용되었다; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ <1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(사용 가능한 자료로부터 추정 불가).
표 4. 리나글립틴을 1일 5 mg씩 임상시험에서 단독 또는 추가 병용 요법으로 투여한 피험자에게 보고된 이상반응 및 시판 후 경험에서 확인된 이상반응
| 계통분류 |
이상반응 |
빈도수 |
| 감염 (infections & infestations) |
비인두염 |
흔하지 않게 |
| 각종 면역계 장애 |
과민성 |
흔하지 않게 |
| 혈관부종1 |
드물게 |
| 두드러기1 |
드물게 |
| 대사 및 영양 장애 |
저혈당증(메트포르민 및 설포닐우레아와 병용투여 시) |
매우 흔하게 |
| 고중성지방혈증(설포닐우레아와 병용투여 시) |
알 수 없음 |
| 고지질혈증(피오글리타존과 병용투여 시) |
알 수 없음 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 |
흔하지 않게 |
| 각종 위장관 장애 |
췌장염 |
흔하지 않게 |
| 변비(인슐린과 병용투여 시) |
흔하지 않게 |
| 구강 궤양1 |
드물게 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
발진1 |
흔하지 않게 |
| 유사천포창1,4 |
드물게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
중증 및 장애를 동반하는 관절통1 |
알 수 없음 |
| 횡문근융해1 |
알 수 없음 |
| 임상검사 (Investigation) |
체중증가(피오글리타존과 병용투여 시) |
흔하게 |
| 지질분해효소 증가2 |
흔하게 |
| 아밀라제 증가3 |
흔하지 않게 |
1 시판 후 경험에 근거한 약물이상반응
2 임상시험에서 관찰된 정상 상한치의 3배 초과 증가
3 리나글립틴과 활성 대조약인 글리메피리드를 비교한 CAROLINA 연구(임상시험정보항 참조)에 따르면, 아밀라제의 실험실적 분석에서 리나글립틴 환자군의 0.99%에서, 그리고 글리메피리드 환자군 0.54%에서 정상상한치의 3배 초과 증가를 보였다.
4 리나글립틴 심혈관 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)(임상시험정보항 참조)를 참조
(2) 저혈당
위약대조 임상시험에서 리나글립틴 5 mg을 투여받은 총 4302명 환자 중 저혈당을 보고한 환자는 471명 (10.9%)이었으며, 반면 위약투여군 총 2364명 환자 중 저혈당을 보고한 환자는 275명 (11.6%) 이었다.
(3) 실험실적 검사
리나글립틴 투여군과 위약 투여군 비교시 실험실적 검사수치에서 뚜렷한 차이는 관찰되지 않았다. 1% 이상 빈번하게 일어난 실험실적 검사 결과로는 요산 결과가 위약군에서 1.3%, 시험군에서 2.7% 증가되는 것이 관찰되었다.
리나글립틴 심혈관 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)
이 CARMELINA 연구는 대혈관질환 또는 신장질환에 대한 기저질환에 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 리나글립틴의 심혈관계 및 신장 안전성을 조사하였다(12. 전문가를 위한 정보항 참조). 이 연구는 리나글립틴(5mg)을 투여 받은 3494명의 환자와 위약을 투여 받은 3485명의 환자를 포함한다. 리나글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환, 심부전으로 인한 입원 및 신장 결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받은 환자에게서의 총 이상반응 및 중대한 이상반응 발생은 위약을 투여받은 환자에게서의 이상반응 발생과 유사하였다.
치료군에서 중증의 저혈당 사례는 리나글립틴 투여군의 3.0%, 위약 투여군의 3.1%에서 보고되었다. 기저 상태에서 설포닐우레아를 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 리나글립틴 투여군의 2.0%, 위약 투여군의 1.7%에 해당하였다. 기저 상태에서 인슐린을 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 리나글립틴 투여군의 4.4%, 위약 투여군의 4.9%에 해당하였다.
전체 연구 관찰 기간 동안, 급성 췌장염 진단은 리나글립틴 투여군의 0.3%, 위약 투여군의 0.1%에서 보고되었다.
유사천포장은 리나글립틴 투여군의 0.2%에서 보고되었으며, 위약군에서는 보고되지 않았다.
(4) 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2014년)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 소화기계 : 소화불량
⦁ 전신 및 투여부위 이상: 부종, 얼굴부종, 말초부종
(5) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 대사 및 영양계: 체중감소
⦁ 정신계 : 식욕증가
(6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,119명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.69%(240/3,119명, 총 313건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.57% (49/3,119명, 63건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.10% (3/3,119명, 6건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
변비, 상복부통, 소장대장염, 장폐쇄 |
상복부통 |
| 감염 및 기생충 감염 |
위장염, 대상포진, 방광염, 급성신우신염, 기관지염, 전정신경세포염, 패혈증 |
폐렴 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕감소, 탈수 |
고혈당증, 식욕감소 |
| 각종 신경계 장애 |
뇌경색, 조음 장애, 알츠하이머성 치매 |
|
| 전신장애 및 투여부위 병태 |
흉통, 발열, 안면부종, 피로, 사망 |
피로 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
만성폐쇄성폐질환, 천식 |
|
| 피부 및 피하조직 장애 |
당뇨성 발, 피부병변 |
피부병변 |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
간에 전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심장막삼출, 위암, 직장암, 췌장암 |
|
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
반월판손상, 진폐증 |
|
| 각종 심장 장애 |
울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 불안정협심증, 심장정지 |
|
| 각종 눈 장애 |
당뇨성망막병증 |
|
| 신장 및 요로 장애 |
급성신장손상, 말기신장질환 |
|
| 간담도 장애 |
급성담관염, 급성담낭염, 담관염 |
|
| 귀 및 미로 장애 |
현기증 |
|
| 각종 면역계 장애 |
신장이식실패 |
|
| 때때로 (0.1 ~ 5%미만) |
감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
고혈당증 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡곤란 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 6.64% (207/3,119명, 270건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.19% (37/3,119명, 48건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
복통, 위장장애, 과민성대장증후군, 구강작열감증후군, 대장염, 복부불쾌감, 소장대장염, 연하곤란, 위궤양, 잇몸출혈, 장폐쇄, 치아손실, 치질, 하복부통 |
설사, 구토, 위염, 위장장애, 과민성대장증후군 |
| 감염 및 기생충 감염 |
급성신우신염, 기관지염, 발백선증, 비염, 연조직염, 인두염, 전정신경세포염, 쯔쯔가무시, 치주염, 패혈증, 편도염, 후두염 |
바이러스성상기도감염, 폐렴, 편도염 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕감소, 고콜레스테롤혈증, 당뇨의 불충분한 조절, 영양실조, 저나트륨혈증, 탈수 |
고혈당증, 식욕감소, 당뇨의 불충분한 조절 |
| 각종 신경계 장애 |
뇌경색, 당뇨병성신경병증, 두통, 조음 장애, 감각이상, 대상포진 후 신경통, 반부전마비, 실신, 알츠하이머성 치매, 졸림 |
당뇨병성신경병증, 조음 장애, 졸림 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 |
피로, 가슴불편함, 무력증, 사망, 통증 |
피로 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
코피, 구강인두 통증, 만성폐쇄성폐질환, 발성장애, 알레르기성비염, 운동성호흡곤란, 젖은 기침, 천식, 콧물, 폐종괴 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통, 골다공증, 관절병증, 근골격불편감, 근육염, 근육통, 연조직종괴, 폐경후 골다공증, 회전근개증후군 |
관절통 |
| 임상 검사 |
혈중중성지방증가, 소변 알부민/크레아티닌 비율 증가, 소변백혈구양성, 혈색소감소, 혈중칼륨증가, 혈중크레아티닌증가, 혈중크레아틴인산활성효소증가 |
ALT 증가, 혈중중성지방증가 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
남성형탈모, 당뇨병성족부병증, 땀과다증, 탈모, 피부병변, 피부염 |
피부병변 |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
간에 전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심막삼출, 양성십이지장신생물, 양성피부신생물, 위암, 직장암, 췌장암 |
|
| 각종 정신 장애 |
불안, 정동장애 |
불면, 우울증, 불안 |
| 손상, 중독 및 시술합병증 |
타박상, 골타박상, 뇌진탕, 반월판손상, 발골절, 손골절, 진폐증, 찢긴상처 |
|
| 심장 장애 |
울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 두근거림, 불안정협심증, 심장정지 |
|
| 각종 눈 장애 |
당뇨성망막병증, 건성안, 녹내장, 백내장, 안구불편감, 알레르기성결막염 |
건성안, 백내장 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성신장손상, 다뇨, 단백뇨, 말기신장질환, 복압성 요실금, 혈뇨 |
다뇨 |
| 각종 혈관 장애 |
저혈압, 홍조 |
|
| 간담도 장애 |
간지방증, 급성담관염, 급성담낭염, 담관염, 담석증 |
|
| 귀 및 미로 장애 |
난청 |
현기증 |
| 생식계 및 유방장애 |
발기기능장애 |
|
| 각종 내분비 장애 |
갑상선종 |
|
| 각종 면역계 장애 |
신장이식실패 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
|
| 때때로 (0.1 ~ 5% 미만) |
각종 위장관계 장애 |
오심, 설사, 상복부통, 구토, 위식도역류질환, 위염 |
오심, 상복부통 |
| 감염 및 기생충 감염 |
바이러스성상기도감염, 상기도감염, 위장염, 폐렴, 대상포진, 방광염 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
고혈당증 |
|
| 각종 신경계 장애 |
어지러움, 감각저하 |
어지러움 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 |
흉통, 발열 |
|
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
호흡곤란 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
골관절염, 사지통증 |
|
| 임상검사 |
ALT 증가, AST 증가 |
|
| 피부 및 피하조직 장애 |
가려움증 |
가려움증 |
| 각종 정신 장애 |
불면, 우울증 |
|
| 각종 혈관장애 |
고혈압 |
|
| 귀 및 미로 장애 |
현기증 |
|
| 생식계 및 유방장애 |
양성전립선 과형성 |
|
|
전문/일반
