|
이 약의 안전성 집단은 두 개의 3상 위약 대조 임상 시험과 1 개의 3상 활성 대조군 임상 시험에 참여한 재발 이장성 다발성 경화증 환자 총 2,431명으로 구성되었다. 시험 D2301(FREEDOMS)은 2년간의 위약대조 임상시험으로 854명의 다발성 경화증 환자가 핀골리모드로 치료를 받았다(위약: 418명). 시험 D2309(FREEDOMS II)는 2년간의 위약 대조 임상시험으로 728명의 다발성 경화증 피험자가 핀골리모드를 투여 받았다. (위약: 355) 두 시험의 통합 분석 데이터에서 추천 용량인 0.5mg에서 나타난 가장 심각한 약물 이상반응은 감염, 황반 부종, 치료 초기에 나타난 일시적인 방실 차단이었다. 핀골리모드 0.5mg에서 가장 빈번하게 나타난 약물 이상반응(발현율 10% 이상)은 두통, 간 효소 증가, 설사, 기침, 인플루엔자, 부비동염과 등통이었다. 이 약 0.5mg에서 치료 중단을 야기한 1% 이상의 발현율을 보인 가장 빈번하게 보고된 약물 이상반응은 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가를 포함한다(2.2%).
시험 D2302(TRANSFORMS), 1년간의 인터페론베타-1a와의 대조 임상시험에서는 849명의 다발성 경화증 환자가 핀골리모드로 치료를 받았으며, 임상시험에서 나타난 이상반응은 시험 기간의 차이를 고려했을 때 전반적으로 위약 대조 임상 시험과 유사하였다.
약물 이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100, <1/10); 흔하지 않게(≥1/1000, <1/100); 드물게(≥1/10000, <1/1000); 매우 드물게(<1/10000)
| 이상반응 |
핀골리모드 0.5mg N=783 % |
위약 N=773 % |
핀골리모드 0.5mg 빈도 범위 |
| 감염과 기생충감염 |
|
|
|
| 인플루엔자 |
11.4 |
8.4 |
매우 흔하게 |
| 부비동염 |
10.9 |
8.3 |
매우 흔하게 |
| 기관지염 |
8.2 |
4.5 |
흔하게 |
| 대상 포진 |
2.0 |
0.9 |
흔하게 |
| 어루러기 |
1.8 |
0.4 |
흔하게 |
| 폐렴 |
0.9 |
0.1 |
흔하지 않게 |
| 양성, 악성 및 미지의 종양 (낭종 및 용종 포함) |
|
|
|
| 기저 세포암 |
1.8 |
0.6 |
흔하게 |
| 흑색종 |
0.1 |
0.3 |
흔하지 않게** |
| 혈액과 림프계 이상 |
|
|
|
| 림프구 감소증 |
6.8 |
0.3 |
흔하게 |
| 백혈구 감소증 |
2.2 |
0.1 |
흔하게 |
| 혈소판 감소증 |
0.5 |
0.0 |
흔하지 않게 |
| 신경계 이상 |
|
|
|
| 두통 |
24.5 |
22.6 |
매우 흔하게 |
| 어지러움 |
8.8 |
8.4 |
흔하게 |
| 편두통 |
5.7 |
3.6 |
흔하게 |
| 발작 |
0.9 |
0.3 |
흔하지 않게 |
| 눈 이상 |
|
|
|
| 시력 흐림 |
4.2 |
2.5 |
흔하게 |
| 황반 부종 |
0.5 |
0.4 |
흔하지 않게 |
| 심장 이상 |
|
|
|
| 서맥 |
2.6 |
0.9 |
흔하게 |
| 혈관 이상 |
|
|
|
| 고혈압 |
8.0 |
3.6 |
흔하게 |
| 호흡기, 가슴, 종격 이상 |
|
|
|
| 기침 |
12.3 |
11.3 |
매우 흔하게 |
| 호흡곤란 |
9.1 |
7.0 |
흔하게 |
| 위장관계 이상 |
|
|
|
| 설사 |
12.6 |
9.6 |
매우 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
|
|
|
| 습진 |
2.7 |
1.9 |
흔하게 |
| 가려움 |
2.7 |
2.2 |
흔하게 |
| 근골격계 및 연결조직 이상 |
|
|
|
| 등통 |
10.0 |
8.9 |
매우 흔하게 |
| 전신 이상과 투여부위 상태 |
|
|
|
| 무력(증) |
1.9 |
0.8 |
흔하게 |
| 검사치 이상 |
|
|
|
| 간 효소 증가 (ALT, GGT, AST 증가) |
15.2 |
4.1 |
매우 흔하게 |
| 혈중 중성지방 증가 |
2.0 |
0.9 |
흔하게 |
** 발현 빈도 및 위험분석은 모든 임상시험에서 핀골리모드0.5mg를 약 24,000명 이상의 환자들에게 투여했을 경우를 근거로 한 것임.
시판 후 사용
이 약의 시판 후 자발 보고와 문헌 사례에서 나타난 이상반응은 다음과 같다. 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다.
- 양성, 악성 및 미지의 종양 (낭종 및 용종 포함) : 카포시육종, 편평세포암, 메르켈세포아종
- 혈액과 림프계 이상: 말초 부종
- 면역계 이상 : 치료 시작 시 발진, 두드러기, 혈관 부종을 포함한 과민반응, 자가 면역성 용혈성빈혈
- 신경계 이상 : 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES), 치료 중단 이후 질환의 심한 악화 (‘1. 경고’ 항 참조)
- 심장이상: T-파 역위
- 위장관계 이상 : 오심
- 간담도계 이상 : 간 손상
- 근골격계 및 결합조직 이상 : 근육통, 관절통
- 검사치 이상 : 체중 감소
1) 감염
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 핀골리모드 0.5mg군의 전반적인 감염의 발현율(65.1%)은 위약과 유사하였다. 그러나 기관지염, 대상 포진, 폐렴은 이 약 투여군에서 더 빈번하게 나타났다. 심각한 감염은 핀골리모드 0.5mg 군에서 1.6%의 비율로 나타난 것에 비해 위약군에서는 1.4% 비율로 나타났다.
다발성 경화증의 재발 치료를 위해 코르티코스테로이드를 장기간(5일 이상) 병용한 경우를 포함하여 치명적인 VZV 감염이 매우 드물게 보고되었다. 3상 임상 시험에서 코르티코스테로이드를 단기간(시험 계획서 당 5일 까지) 핀골리모드와 병용하는 것은 위약과 비교하여 전반적인 감염 발생률을 증가시키지 않았다.
치명적인 결과를 보인 다른 헤르페스 바이러스 감염이 매우 드물게 보고되었다. 그러나 이 약의 투여와의 연관성은 확립되지 않았다.
유두종, 이형성증, 사마귀 및 HPV와 연관된 암을 포함한 사람유두종바이러스(HPV) 감염이 이 약의 시판 후 사용에서 보고되었다 (‘1. 경고’ 항 참조).
바이러스(예. PML을 유발하는 JC 바이러스(JCV), 수막뇌염/수막염/뇌염을 유발하는 수두-대상포진 바이러스(VZV)와 단순포진 바이러스(HSV)), 진균(예. 크립토코쿠스 수막염을 유발하는 크립토코쿠스), 박테리아(예. 비정형마이코박테리아)로 인한 기회감염 사례가 시판 후 보고되었고 그 중 일부는 치명적이었다.
2) 황반 부종
임상시험에서 황반 부종은 이 약 0.5mg 투여군에서 0.5%의 발병율을 보였으며 고용량인 1.25mg에서는 1.1%를 나타냈다.
다발성 경화증 대상 임상시험에서 대부분의 증례는 첫 투여 3~4개월 안에 나타났다. 몇몇 환자는 흐린 시야 또는 시력 저하를 나타냈으나, 다른 환자들은 무증상이고 정기적 안과 검사에서 진단되었다. 황반 부종은 일반적으로 약물 투여 중단 후 자발적으로 해소되고 개선되었다. 재투여 후 재발위험은 평가되지 않았다.
황반 부종의 발병율은 포도막염의 병력이 있는 다발성 경화증 환자에서 증가하였다(포도막염 병력이 있는 환자에서 약 20% 대 병력이 없는 환자에서 0.6%).
황반 부종 위험 증가와 관련된 질환인 당뇨병을 가진 다발성 경화증 환자에서 이 약을 연구하지 않았다. 당뇨병을 가진 신장 이식 환자에서 임상시험을 실시했을 때 이 약 2.5mg 및 5mg을 투여한 환자에서 황반 부종의 발병율이 2배 증가하였다.
3) 서맥성 부정맥
이 약 투여 개시 시 심박동수가 일시적으로 감소하였으며 이는 방실 전도 지연과 관련이 있는 것으로 보인다.
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 최초 투여 후 심박수의 감소가 평균 최대를 나타내는 시간은 투여 후 4~5 시간째였으며, 평균 심박수의 감소는 맥박으로 측정했을 때 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 분당 8회였다. 두 번째 투여 시 약간의 추가 감소가 있을 수 있다. 1분 당 40회 미만의 심박수가 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 드물게 관찰되었다. 심박수는 반복적인 투여 1개월 안에 베이스라인으로 돌아왔다.
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 투여 개시 후 1도 방실 차단 (심전도에서 연장된 PR 간격)은 이 약 0.5mg 투여군에서 4.7%, 인터페론베타-1a 투여군에서 2.8%, 위약 투여군에서 1.6%의 발현율을 보였다. 2도의 방실 차단은 이 약 0.5mg 투여군에서 0.2%미만의 발현율을 보였다.
이 약의 시판 후 사용 중, 첫 투여 후 6시간의 관찰 기간 동안 일시적이고 저절로 해소된 완전 방실 차단이 발생한 단독 사례들이 보고되었다. 환자들은 저절로 회복되었다.
임상 시험과 시판 후 사용 중에 관찰된 전도 이상은 전형적으로 일시적이고 무증상적이었으며, 투여 후 24시간 이내에 해소되었다. 비록 많은 환자들이 의학적 치료를 필요로 하지 않았으나, 임상 시험 중에 이 약 0.5mg 투여 환자 한 명은 무증상적 2도 Mobitz I 방실 차단에 대해 이소프레날린을 투여 받았다.
이 약의 시판 후 사용 중, 일시적인 심장 무수축과 예상하지 못한 사망을 포함하여, 이상반응이 지연 발현된 단독 사례들이 첫 투여 후 24시간 이내에 발생하였다. 이러한 사례는 환자의 병용 투여 약물 및/또는 선재성 질환이 교란 요인으로 작용하였으며, 이 약과의 연관성은 명확하지 않다.
4) 혈압
다발성 경화증 환자 대상 임상시험에서 이 약 0.5mg 투여 시, 치료 시작 약 한 달 후 평균 동맥압이 대체로 약 1 mmHg 상승하였고, 이는 치료기간 동안 유지되었다. 고혈압의 발현율은 이 약 0.5mg 투여군에서 6.5%, 위약군에서 3.3%로 나타났다.
5) 간 기능
간 효소 증가(대부분의 경우 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승)가 이 약을 투여 받은 다발성 경화증 환자에서 보고되었다. 임상시험에서 이 약 0.5mg 투여 시, 무증상적 간 아미노전이효소의 혈청 수치 상승이 각각 ≥3x ULN과 ≥5x ULN에 대해 8.0% 및 1.8%로 나타났으며, 위약 투여군은 각각 1.9%, 0.9%로 나타났다. 상승의 대부분은 6-9개월 안에 나타났다. ALT 수치는 이 약 투여 중단 후 약 2개월 안에 정상으로 돌아왔다. ALT 상승 ≥5x ULN을 경험하였으나 치료를 지속한 몇몇 환자에서 상승은 약 5개월 안에 정상으로 돌아왔다.
6) 호흡계
1초의 강제호기(FEV1)와 폐 일산화탄소의 확산능(DLCO) 값의 경미한 용량 의존적 감소가 이 약 투여 후 1개월째에 나타났으며 안정적으로 지속되었다. 24개월째 FEV1의 베이스라인으로부터의 감소는 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 2.7%, 위약 투여군에서 1.2%로 나타났으며, 치료 중단 후 이 차이는 해소되었다. 24개월 째 DLCO의 감소는 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 3.3%, 위약 투여군에서 2.7%로 나타났다.
7) 발작
임상시험 및 시판 후 경험에서 이 약의 사용 시에 간질중첩증을 포함한 발작의 사례들이 보고되었다. 이 사례들이 다발성 경화증에서 자체로 인한 것인지, 이 약이 관련된 것인지, 아니면 두 가지 모두 관련된 것인지는 알려지지 않았다.
8) 혈관 및 신경계
3상 임상시험 중 고용량의 핀골리모드 (1.25 또는 5.0mg)를 투여한 환자에서 허혈성과 출혈성 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 후방 가역적 뇌병증을 포함한 혈관 사례가 드물게 나타났다. 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)-유사 사건과 같은 비정형 신경계장애도 보고되었다. 임상시험 및 시판 후 경험에서 0.5mg을 투여한 환자에서 핀골리모드 투여와 관련하여 후방 가역적 뇌병증 사례가 드물게 나타났고, 허혈성과 출혈성 뇌졸중 사례도 0.5mg 투여시 보고되었으나, 인과 관계는 확립되지 않았다.
9) 림프종
임상 시험 및 시판 후 조사에서 림프종의 사례가 보고되었다. 보고된 사례는 사실상 불균질하고, 주로 비호지킨 림프종이며, B-cell 및 T-cell 림프종을 포함한다. 피부 T-cell 림프종(균상식육종)의 사례가 관찰되었다.
치명적인 EBV(Epstein-Barr virus) 양성 B-세포 림프종 1건을 포함하여 3건의 림프종이 다발성 경화증 임상시험에서 권고용량인 0.5mg 또는 그 이상의 용량에 노출된 4,000 patients 이상(약 10,000 patient-year 당)에서 보고되었다.
10,000 patient-year 당 3건의 발병률은 일반 집단에서의 참고 발병률인 10,000 patient-year 당 1.9건과 비교된다.
10) 혈구탐식증후군(HPS; Hemophagocytic Syndrome)
혈구탐식증후군은 감염, 면역억제, 다양한 자가면역질환과 관련된 드문 질환으로서 이 약으로 치료를 받던 중 감염이 발생한 환자에게서 치명적인 결과를 초래한 혈구탐식증후군 사례가 매우 드물게 보고되었다.
11) 시판 후 임상시험 조사결과
국내에서 3년 2개월 동안 등록된 83명을 대상으로 실시한 시판 후 임상시험 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 31.33%(26/83명, 총 51건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 3.61%(3/83명, 3건) |
| 흔하게 (1～10% 미만) |
혈액 및 림프계 장애 |
백혈구 감소증 |
| 생식계 및 유방 장애 |
발기 기능 장애 |
또한, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 4.82%(4/83명, 4건) |
| 흔하게 (1～10% 미만) |
각종 위장관 장애 |
변비 |
| 생식계 및 유방 장애 |
발기 기능 장애, 전립선염 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
|
전문/일반
