| 이상반응 |
1) 뇌전증 적응증과 관련된 이상반응
(1) 복합부분발작 : 복합부분발작에 대한 보조요법의 위약-조절 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정은 대부분 이상반응이 경증 내지 중등증으로 내약성이 좋았다. 약물중단의 일차 원인이 된 불내성은 디발프로엑스나트륨 장용정군은 6%이고 위약군은 1%였다.
(2) 다음 표 1은 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-조절 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 5% 이상 발생한 처치-발현 이상반응이다. 피험자들이 다른 항뇌전증약도 투여받았기 때문에 대부분 아래 이상반응이 디발프로엑스나트륨 장용정 단독 또는 디발프로엑스나트륨 장용정과 다른 항뇌전증약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.
| 표 1. 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-조절 임상시험동안 디발프로엑스나트륨장용정군에서 5%이상 보고된 이상반응 |
| 신체기관/이상반응 |
디발프로엑스나트륨장용정군(%) (n=77) |
위약군(%) (n=70) |
| 전신 |
두통 |
31 |
21 |
| 무력 |
27 |
7 |
| 발열 |
6 |
4 |
| 위장관계 |
구역 |
48 |
14 |
| 구토 |
27 |
7 |
| 복통 |
23 |
6 |
| 설사 |
13 |
6 |
| 식욕부진 |
12 |
0 |
| 소화불량 |
8 |
4 |
| 변비 |
5 |
1 |
| 신경계 |
졸음 |
27 |
11 |
| 진전 |
25 |
6 |
| 어지러움 |
25 |
13 |
| 복시 |
16 |
9 |
| 약시/시력불선명 |
12 |
9 |
| 운동실조 |
8 |
1 |
| 안구진탕 |
8 |
1 |
| 감정적 불안전성 |
6 |
4 |
| 비정상적 생각 |
6 |
0 |
| 건망증 |
5 |
1 |
| 호흡기계 |
인플루엔자증후군 |
12 |
9 |
| 감염 |
12 |
6 |
| 기관지염 |
5 |
1 |
| 비염 |
5 |
4 |
| 기타 |
탈모증 |
6 |
1 |
| 체중 감소 |
6 |
0 |
(3) 다음 표 2는 복합부분발작에 대한 디발프로엑스나트륨 장용정 단독요법의 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정 저용량군에 비해 더 발생율이 높고 디발프로엑스나트륨 장용정 고용량군에서 5%이상 발생한 처치-발현 이상반응이다. 임상시험 초기에 다른 항뇌전증약의 용량을 점차 줄여 중단했기 때문에 많은 경우 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨장용정 단독 또는 디발프로엑스나트륨 장용정과 다른 항뇌전증약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.
| 표 2. 복합부분발작의 단독요법에 대한 디발프로엑스나트륨 장용정의 조절된 임상시험에서 고용량군에서 5% 이상 보고된 이상반응 |
| 신체기관/이상반응 |
고용량군(%) (n=131) |
저용량군(%) (n=134) |
| 전신 |
무력 |
21 |
10 |
| 위장관계 |
구역 |
34 |
26 |
| 설사 |
23 |
19 |
| 구토 |
23 |
15 |
| 복통 |
12 |
9 |
| 식욕부진 |
11 |
4 |
| 소화불량 |
11 |
10 |
| 혈액/림프계 |
혈소판부족증 |
24 |
1 |
| 반상출혈 |
5 |
4 |
| 대사/영양계 |
체중 증가 |
9 |
4 |
| 말초 부종 |
8 |
3 |
| 신경계 |
진전 |
57 |
19 |
| 졸음 |
30 |
18 |
| 어지러움 |
18 |
13 |
| 불면 |
15 |
9 |
| 신경증 |
11 |
7 |
| 건망증 |
7 |
4 |
| 안구진탕 |
7 |
1 |
| 우울 |
5 |
4 |
| 호흡기계 |
감염 |
20 |
13 |
| 인두염 |
8 |
2 |
| 호흡곤란 |
5 |
1 |
| 피부 및 부속기계 |
탈모증 |
24 |
13 |
| 특수 감각기계 |
약시/시력불선명 |
8 |
4 |
| 이명 |
7 |
1 |
| 두통은 저용량군에서 발생율이 동등하거나 더 높고 고용량군에서 5% 이상 발생한 유일한 이상반응이다. |
(4) 다음의 이상반응은 복합부분발작에 대한 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받은 358명에서 1%이상 5%미만 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 요통, 흉통, 권태감
ㆍ심혈관계 : 빈맥, 고혈압, 심계항진
ㆍ소화기계 : 식욕항진, 고창, 토혈, 트림, 췌장염, 치주농양
ㆍ혈액 및 림프계 : 점상출혈
ㆍ대사 및 영양계 : SGOT 증가, SGPT 증가
ㆍ근골격계 : 근육통, 단일수축, 관절통, 다리 경련, 근무력증
ㆍ신경계 : 불안, 착란, 언어 장애, 비정상적 보행, 감각이상, 긴장과도, 협동불능, 비정상적 꿈, 인격장애
ㆍ호흡기계 : 부비동염, 기침 증가, 폐렴, 비출혈
ㆍ피부 및 부속기관 : 발진, 가려움증, 건조 피부
ㆍ특수 감각기계 : 맛 도착, 이상 시각, 귀이상, 귀먹음, 중이염
ㆍ비뇨생식기계 : 요실금, 질염, 월경불순, 무월경, 빈뇨
2) 편두통 예방요법 적응증과 관련된 이상반응
(1) 1개의 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약조절 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 서방정은 편두통 예방에 좋은 내약성을 보였다. 위약조절 임상시험에서 위약군 115명 중 9%가 이상반응으로 인해 투여를 중단한 것에 비해 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군은 122명 중 8%가 투여를 중단했다.
(2) 다음 표 3은 위약조절된 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에서 5% 이상 발생한 이상반응이다.
| 표 3. 편두통에 대한 위약조절 시험에서 위약군보다 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응 |
| 신체기관/이상반응 |
디발프로엑스나트륨 서방정 투여군(%) (n=122) |
위약군(%) (n=115) |
| 위장관계 |
구역 |
15 |
9 |
| 소화불량 |
7 |
4 |
| 설사 |
7 |
3 |
| 구토 |
7 |
2 |
| 복통 |
7 |
5 |
| 신경계 |
졸음 |
7 |
2 |
| 기타 |
감염 |
15 |
15 |
| 무력감과 인플루엔자 증후군은 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에 비해 위약군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응이다. |
(3) 다음은 편두통 예방에 대한 위약조절 임상시험에서 위약군에 비해 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 우연한 손상, 바이러스 감염
ㆍ소화기계 : 식욕항진, 치아 이상
ㆍ대사 및 영양계 : 부종, 체중증가
ㆍ신경계 : 비정상적 보행, 어지러움, 긴장과도, 불면, 신경증, 진전, 현기증
ㆍ호흡기계 : 인두염, 비염
ㆍ피부 및 부속기계 : 발진
ㆍ특수 감각기계 : 이명
(4) 2개 위약조절 임상시험과 이의 장기 연장시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정은 이상반응이 경증에서 중등증으로 일반적으로 좋은 내약성을 보였다. 위약조절 시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정군은 202명 중 17%가 불내성으로 인해 투여를 중단했으며 위약군은 81명 중 5%가 중단했다. 장기 연장시험을 포함하여 디발프로엑스나트륨 장용정군의 248명 중 1% 이상이 중단한 일차 원인이 된 이상반응은 탈모증(6%), 구역과/또는 구토(5%), 체중 증가(2%), 진전(2%), 졸음(1%), SGOT와/또는 SGPT 상승(1%)과 우울(1%)이었다.
(5) 다음 표 4는 위약 조절시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨 장용정 군에서 5% 이상 발생한 이상반응이다.
| 표 4. 편두통에 대한 위약조절 시험에서 위약군보다 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응 |
| 신체기관/이상반응 |
디발프로엑스 장용정군(%) (n=202) |
위약군(%) (n=81) |
| 위장관계 |
구역 |
31 |
10 |
| 소화불량 |
13 |
9 |
| 설사 |
12 |
7 |
| 구토 |
11 |
1 |
| 복통 |
9 |
4 |
| 식욕항진 |
6 |
4 |
| 신경계 |
무력 |
20 |
9 |
| 졸음 |
17 |
5 |
| 어지러움 |
12 |
6 |
| 진전 |
9 |
0 |
| 기타 |
체중증가 |
8 |
2 |
| 요통 |
8 |
6 |
| 탈모증 |
7 |
1 |
| 인플루엔자 증후군과 인두염은 디발프로엑스나트륨 장용정군에 비해 위약군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응이다. |
(6) 다음은 위약조절된 임상시험에서 위약군에 비해 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 흉통
ㆍ심혈관계 : 혈관확장
ㆍ소화기계 : 변비, 구내건조, 고창, 구내염
ㆍ혈액 및 림프계 : 반상출혈
ㆍ대사 및 영양계 : 말초 부종
ㆍ근골격계 : 다리 경련
ㆍ신경계 : 비정상적 꿈, 착란, 감각이상, 언어 장애, 사고 이상
ㆍ호흡기계 : 호흡곤란, 부비동염
ㆍ피부 및 부속기계 : 가려움증
ㆍ비뇨생식기계 : 자궁출혈
3) 조증 적응증과 관련된 이상반응(조증 적응증이 있는 경우에 한함)
(1) 양극성 장애와 관련된 조증 삽화(episode)의 치료에 대해서 디발프로엑스나트륨 서방정을 이용하여 3주 동안 실시한 2개의 위약-대조 임상시험의 조합된 자료를 바탕으로 처치-발현 이상반응의 발생율이 확인되었다.
다음 표 5는 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에서 5%초과 발생한 이상반응이다.
| 표 5. 급성 조증에 대한 위약-대조 시험 기간 동안 디발프로엑스나트륨 서방정을 투여받은 피험자의 5% 이상 보고된 이상 반응 |
| 이상반응 |
디발프로엑스나트륨 서방정 투여군(%) (n=338) |
위약군(%) (n=263) |
| 졸음 |
26 |
14 |
| 소화불량 |
23 |
11 |
| 구역 |
19 |
13 |
| 구토 |
13 |
5 |
| 설사 |
12 |
8 |
| 어지러움 |
12 |
7 |
| 통증 |
11 |
10 |
| 복통 |
10 |
5 |
| 우연한 손상 |
6 |
5 |
| 무력증 |
6 |
5 |
| 인두염 |
6 |
5 |
| 두통은 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에 비해 위약군에서 발생율이 같거나 더 높은 이상반응이다. |
(2) 다음의 추가적인 이상반응은 대조군 임상 시험에서 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군 피험자의 1%초과 5%이하에서 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 요통, 인플루엔자 증후군, 감염, 진균 감염
ㆍ심혈관계 : 저혈압
ㆍ소화기계 : 변비, 입안 건조, 고창
ㆍ혈액 및 림프계 : 반상출혈
ㆍ대사 및 영양계 : 말초 부종
ㆍ근골격계 : 근육통
ㆍ신경계 : 비정상정 보행, 긴장과도, 진전
ㆍ호흡기계 : 비염
ㆍ피부 및 부속기계 : 가려움증, 발진
ㆍ특수 감각기계 : 결막염
ㆍ비뇨생식기계 : 요로감염, 질염
(3) 양극성 장애와 관련된 조증 삽화(episode)의 치료에 대한 디발프로엑스 나트륨 장용정을 이용한 2개의 위약-대조 임상시험의 조합된 자료를 바탕으로 처치-발현 이상반응의 발생율이 확인되었다. 이상반응들은 대체로 경증 또는 중등도였으나, 때때로 투여를 중단할 정도로 심각하였다. 임상시험에서, 불내성으로 인해 투여를 중단할 확률은 위약, 디발프로엑스나트륨 그리고 탄산 리튬군에서 각각 4%, 8% 그리고 11%였으며 통계적으로 유의하지 않았다.
다음 표 6은 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 발생률이 더 높고, 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여한 군에서 5% 이상 발생한 이상반응이다. 구토는 위약군에 비교해 디발프로엑스 나트륨 장용정 투여군에서 유의하게(P≤0.05) 더 많이 나타난 이상반응이었다.
| 표 6. 급성 조증에 대한 위약-대조 시험 기간 동안 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받은 피험자의 5% 이상 보고된 이상 반응 |
| 이상반응 |
디발프로엑스나트륨 장용정 투여군(%) (n=89) |
위약군(%) (n=97) |
| 구역 |
22 |
15 |
| 졸음 |
19 |
12 |
| 어지러움 |
12 |
4 |
| 구토 |
12 |
3 |
| 우연한 손상 |
11 |
5 |
| 무력증 |
10 |
7 |
| 복통 |
9 |
8 |
| 소화불량 |
9 |
8 |
| 발진 |
6 |
3 |
| 등 통증, 두통, 상세불명의 통증, 변비, 설사, 진전, 인두염은 디발프로엑스나트륨 장용정에 비해 위약군에서 발생율이 같거나 더 높은 이상반응이다. |
(4) 다음의 추가적인 이상반응은 대조군 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받은 89명의 피험자의 1% 이상 5%이하로 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 흉통, 오한, 간헐발열, 낭종, 발열, 감염, 목통증, 목경직
ㆍ심혈관계 : 고혈압, 저혈압, 심계항진, 기립성 저혈압, 빈맥, 혈관확장
ㆍ소화기계 : 식욕부진, 대변실금, 위창자내공기참, 위장관염, 설염, 치주농양
ㆍ혈액 및 림프계 : 반상출혈
ㆍ대사 및 영양계 : 부종, 말초 부종
ㆍ근골격계 : 관절통, 관절증, 다리 경련, 수축
ㆍ신경계 : 비정상적인 꿈, 비정상적인 걸음, 초조, 조화운동불능, 긴장성 반응, 혼돈, 우울, 겹보임, 구음장애, 환각, 과다근육긴장증, 운동감소증, 불면, 감각이상, 반사증가, 지연운동이상증, 비정상적인 사고, 현기증
ㆍ호흡기계 : 무호흡, 비염
ㆍ피부 및 부속기계 : 탈모, 원판상 홍반루프스, 피부건조, 종기증, 반구진성 발진, 지루
ㆍ특수 감각기계 : 약시, 결막염, 난청, 안구건조, 귀통증, 눈통증, 이명
ㆍ비뇨생식기계 : 월경통, 배뇨통, 요실금
4) 기타 환자군
다음은 상기에 나열되지 않은 이상반응으로 뇌전증 또는 양극성 장애과 관련된 조증에 대한 위약조절시험 동안 위약군 보다 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 보고된 이상반응이다.
ㆍ전신 : 오한, 오한과 발열, 약물 농도 증가, 발열, 두통, 권태, 목의 통증, 목 경직
ㆍ심혈관계 : 부정맥, 고혈압, 저혈압, 심계항진, 기립성 저혈압
ㆍ소화기계 : 식욕부진, 연하곤란, 트림, 변실금, 위소장염, 설염, 잇몸 출혈, 토혈, 구내 궤양, 치주농양
ㆍ혈액 및 림프계 : 빈혈, 출혈시간 증가, 백혈구감소증, 점상 출혈
ㆍ대사 및 영양계 : 저단백혈증, SGOT 증가, SGPT 증가, 체중 감소
ㆍ근골격계 : 관절통, 관절증, 단일 수축
ㆍ신경계 : 초조, 기억상실, 조화운동불능, 긴장성 반응, 우울증, 복시, 말더듬증, 감정 불안정, 구음장애, 환각, 운동기능 감소, 협조운동장애, 안구진탕, 정신병, 반사 증가, 수면 장애, 지발성 운동장애
ㆍ호흡기계 : 기관지염, 딸꾹질, 폐렴
ㆍ피부 및 부속기계 : 원판상 홍반 루프스, 피부 건조, 결절 홍반, 종기증, 반점구진성 발진, 지루, 발한, 발진
ㆍ특수 감각기계 : 약시, 결막염, 귀먹음, 안구건조, 눈 이상, 눈 통증, 광선공포증, 미각 도착
ㆍ비뇨생식기계 : 방광염, 월경통, 배뇨장애, 월경장애, 요실금, 질염
5) 뇌전증에 대한 임상시험, 자발적 보고와 다른 자료로부터 얻어진 모든 제형의 발프로산에 대해 보고된 이상반응은 다음과 같다.
디발프로엑스나트륨은 뇌전증 치료에 있어서 다른 항뇌전증약과 함께 사용되는 경우가 많으므로, 대부분의 경우 다음 이상반응이 디발프로엑스나트륨에 의한 것인지 다른 약과의 병용에 의한 것인지 확인하기 곤란한 경우가 많다.
(1) 위장관계 : 투여 시작시 구역, 구토와 소화불량이 가장 빈번하게 보고되었으며 이는 주로 일시적이며 거의 약물을 중단할 필요가 없었다. 설사, 복부 경련, 변비와 잇몸질환(주로 잇몸증식증)이 보고되었다. 체중감소를 동반한 식욕부진과 체중증가를 동반한 식욕항진이 모두 보고되었다. 시판 후 조사에서 비만이 보고되었다.
(2) 정신신경계 : 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타난다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의투여를 감소시키면 소실된다. 진전(용량과 관련된 듯함), 환각, 운동실조, 두통, 안구진탕, 복시, 고정자세불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 어지러움, 착란, 감각감퇴, 현기증, 협동불능과 파킨슨증과 같은 추체외로 장애가 보고되었다. 발프로산 단독 또는 페노바비탈과 병용투여를 받은 환자에서 드물게 혼수가 발생했다. 발프로산 단독투여 시작 후 즉시 간부전의 증거나 부적절하게 높은 혈중 발프로산 농도를 수반하지 않는 발열이 있거나 없는 뇌병증이 드물게 발생했다. 약물 중단 후 회복되었으나 고암모니아혈증성 뇌병증(특히 기저 요소주기이상 환자) 환자에서는 치명적이었다(‘경고’ 및 ‘일반적주의’항 참조). 추가적으로 암모니아 농도 상승을 수반하지 않은 뇌병증이 보고되었다. 증상의 개선 대신에 경련 빈도 및 중증도(예. 뇌전증중첩증)의 가역적인 악화나 발프로산으로 인한 새로운 형태의 경련 발생 등 경련의 악화가 보고되었다. (‘3.다음 환자에는 신중히 투여할 것’, ‘5. 일반적 주의’ 항 참조)
발프로산 요법과 관련된 가역적 치매와 가역적 뇌성위축증이 보고되었다. 감정적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 활동항진, 적개심과 행동쇠약이 보고되었다.
항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다. 선천성 기형과 발달장애가 보고되었다.(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조.)
(3) 피부 : 일시적 탈모, 모발 이상(비정상적인 모질, 모발의 색상 변화, 모발 성장 이상) 피부 발진, 광감수성, 전신 가려움증, 다형홍반과 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다. 발프로산과 다른 병용약물을 투여받은 6개월 된 소아의 치명적인 사례를 포함한 중독성 표피괴사증이 드물게 보고되었다. 몇몇 병용 약물을 투여받고 다수 피부 약물반응력이 있는 35세의 AIDS 환자에서 중독성 피부괴사증으로 인한 사망례가 보고되었다. 라모트리진과 발프로산의 병용시 중증 피부반응이 보고되었다(‘상호작용’항 참조). 시판 후 조사에서 손발톱 및 손발톱바닥 이상 사례가 보고되었다.
(4) 근골격계 : 무력증이 보고되었다. 발프로산을 포함하여 장기간 항전간제를 투여하는 동안 잠재적으로 골다공증과 골감소증에 이를 수 있는 골질량 감소가 보고되었다. 일부연구에서는 칼슘 및 비타민 D보조요법이 장기간 발프로산을 투여받는 환자에게 유익할 수 있음이 나타났다.
(5) 혈액 : 출혈시간 변화, 점상출혈, 멍, 혈종 형성, 코피와 진성출혈에서 혈소판감소증과 혈소판 응고 이차단계 저해가 반영될 것이다. 상대적 림프구증가증, 대적혈구증, 저피브리노겐혈증, 백혈구감소증, 호산구증다증, 엽산부족이 있거나 없는 대적혈구성 빈혈, 골수억제, 범혈구감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증과 급성 간헐적 포르피린증이 보고되었다.
(6) 간 : 트랜스아미나제(예, SGOT와 SGPT)와 락트산탈수소효소의 경미한 상승이 빈번히 발생했고 이는 용량과 관련된 듯하다. 때때로 실험실 검사에서 혈청 빌리루빈이 증가하고 다른 간기능 검사 결과가 비정상이었며 이는 잠재적인 중대한 간독성을 반영하는 듯하다.
(7) 내분비계 : 불규칙한 월경, 속발성 무월경, 가슴비대, 유즙누출증과 이하선 팽창이 보고되었다. 안드로겐과잉증(다모증, 여성의 남성화, 여드름, 남성형 탈모 및/혹은 안드로겐 증가)이 보고되었다. 비정상적인 갑상선 기능검사도 보고되었다. 드물게 다낭성 난소질환에 대한 자발적 보고가 있었으나 원인과 효과 관계는 확립되지 않았다. 드물게 치명적인 급성 췌장염이 보고되었다.
(8) 대사계 : 고암모니아혈증, 저나트륨혈증과 부적절한 항이뇨호르몬 분비가 보고되었다. 드물게 주로 소아에서 판코니 증후군이 보고되었다. 임상적 적절성이 알려지지 않은 카르니친 농도 저하가 보고되었다. 기존 비케톤성 고글리신혈증(hyperglycinemia) 환자에서 치명적인 결과와 관련된 고글리신혈증(혈중 글리신농도 상승)이 발생했다. 인슐린 저항성과 이상지질혈증이 시판 후 조사에서 보고되었다.
(9) 비뇨생식기계 : 야뇨증, 신부전, 신세뇨관 뇌전증성 신염 및 요로감염이 보고되었다. 무정자증, 비정상적인 정액, 정자수 감소, 정자 형태 이상, 무정액증, 정자 운동성 저하와 같은 남성 불임이 보고되었다.
(10) 특수감각기계 : 가역적 또는 비가역적인 청각 손실이 보고되었으나 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 귀 통증이 보고되었다.
(11) 기타 : 알레르기 반응, 아나필락시스, 사지부종, 홍반성 루푸스, 횡문근융해증, 비오틴 결핍증/바이오티니다제 결핍, 골통, 기침 증가, 폐렴, 중이염, 서맥, 피부혈관염, 발열과 체온저하가 보고되었다.
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| 상호작용 |
1) 발프로산에 대한 다른 약물의 영향
(1) 효소유도 효과를 가진 항뇌전증약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산의 혈중농도를 감소(발프로산 대사체의 농도는 증가)시키므로 병용투여시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용투여시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상독성이 보고된 바 있다. 따라서, 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
간효소 발현 정도에 영향을 주는 약물(특히 글루쿠론산전이효소(glucuronosyltransferase)를 상승시키는 약물)(예.리토나비어)은 발프로산의 청소율을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 페니토인, 카바마제핀과 페노바비탈(또는 프리미돈)은 발프로산의 청소율을 2배 증가시킬 수 있다. 따라서, 단독요법을 받는 환자는 항뇌전증약 복합요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 긴 반감기와 높은 혈중농도를 가진다. 반대로 사이토크롬 P450 마이크로좀에 의해 매개되는 산화는 글루쿠로닌화(glucuronidation)와 β-산화에 비해 미미한 이차적 대사과정이므로 사이토크롬 P450 동종효소를 억제하는 약물(예, 항우울제)은 발프로산 청소율에 거의 영향을 미치지 못할 것으로 예상된다. 발프로산 청소율의 이러한 변화 때문에 효소를 유도하는 약물을 투여하거나 중단시 발프로산과 병용약물의 농도에 대한 모니터링을 증가해야 한다.
(2) 아스피린 : 소아 환자(n=6명)에 대해 발프로산과 아스피린 해열용량(11-16mg/kg)을 병용투여한 임상시험에서 발프로산의 단백결합 감소와 대사 저해가 밝혀졌다. 발프로산 단독에 비해 아스피린 존재시 발프로산의 유리 분획이 4배 증가했다. 2-E-발프로산, 3-OH-발프로산과 3-keto 발프로산으로 구성된 β-산화과정의 총 배설된 대사체 중 비율이 발프로산 단독시 25%에서 아스피린 존재시 8.3%로 감소했다. 이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 따라서 발프로산과 아스피린을 병용 투여시 주의해야 하고 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안된다.
(3) 펠바메이트 : 뇌전증환자(n=10)에게 발프로산과 펠바메이트 1일 1200mg을 병용투여시 발프로산 단독에 비해 평균 최대 혈중 발프로산 농도가 35%증가(86㎍/mL에서 115㎍/mL)했다. 펠바메이트 용량을 1일 2,400mg까지 증량시 평균 최대 발프로산 농도는 133㎍/mL(추가 16% 증가)까지 증가했다. 펠바메이트 요법 시작시 발프로산 용량 감소가 필요할 것이다.
(4) 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제와의 상호작용 : 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴(외삽법), 실라스타틴, 파니페넴, 베타미프론, 아즈트레오남(외삽법))는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작 조절에 실패하는 결과를 낳는다.
(5) 리팜피신 : 리팜피신 1일 용량(600mg)을 5일 밤동안 투여한 36시간 후 발프로산(7mg/kg) 단회 용량을 경구 투여한 시험에서 발프로산 청소율이 40% 증가했다. 리팜피신과 병용투여시 발프로산 용량 조절이 필요할 것이다.
(6) 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용투여할 경우 발프로산 나트륨의 간대사를 감소시켜 혈중농도가 증가할 수 있다.
(7) 프로테아제 억제제 : 로피나비르, 리토나비르와 같은 프로테아제 억제제는 병용 투여 시 발프로산의 혈중농도가 감소되었다.
(8) 콜레스티라민 : 콜레스티라민과 병용 투여시 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다.
(9) 메플로퀸 : 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여시 뇌전증성 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
(10) 제산제 : 발프로산 500mg과 일반적으로 투여되는 제산제(알루미늄ㆍ마그네슘ㆍ시메치콘 복합제, 삼규산마그네슘제와 탄산칼슘제)의 병용투여 시험시 발프로산 흡수에 대해 아무 영향을 주지 않았다.
(11) 클로르프로마진 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 조현병 환자에게 클로르프로마진 1일 100-300mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도가 15% 증가했다.
(12) 할로페리돌 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 조현병 환자에게 할로페리돌 1일 6-10mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도의 유의적인 변화가 없었다.
(13) 시메티딘과 라니티딘 : 시메티딘과 라니티딘은 발프로산의 청소율에 영향을 주지 않았다.
(14) 에스트로겐 함유제제
에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.
제한된 문헌 연구 결과에 따르면, 발프로산과 에스트로겐 함유제제를 동시에 투여받은 몇몇 환자들에게서 발프로산 청소율이 약 20% 증가하여, 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으킨 것으로 나타났다. 개인 간 변동성을 보였으며, 이 약동학적 상호작용으로 약동학-약력학 상호작용을 규정하기에는 자료가 부족하다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.
(15) 메타미졸 : 메타미졸은 병용 투여 시 발프로산 혈중 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 발프로산의 임상 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈중 농도 모니터링을 고려해야 한다.
(16) 메토트렉세이트
일부 증례 보고에서 메토트렉세이트 투여 후 발작이 발생하면서 발프로산의 혈청 농도가 유의하게 감소했다. 처방의는 임상 반응(발작 조절 또는 기분 조절)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈청 농도 모니터링을 고려해야 한다.
2) 다른 약물에 대한 발프로산의 영향
(1) 발프로산은 일부 P450 동종효소, 에폭사이드 수화효소와 글루쿠론산전이효소의 약한 저해제로 알려져 있다. 발프로산의 병용투여가 몇몇 널리 처방되는 약물의 약동학과 약력학에 미치는 영향에 대한 내용은 다음과 같다. 새로운 상호작용이 꾸준히 보고되고 있으므로 아래 내용이 완전하지는 않다.
(2) 이 약은 신경이완제, 바르비탈계 약물, 벤조디아제핀계 약물(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등), MAO 억제약물 및 항정신병약, 항우울약의 혈중농도를 상승시켜 그 작용을 증강하므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 필요시 용량을 조절한다.
(3) 페노바르비탈 : 발프로산이 페노바르비탈의 대사를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 정상 피험자(n=6)에게 발프로산(250mg를 1일 2회 14일간 투여)과 페노바르비탈을 병용투여시 페노바르비탈(60mg 단회투여)의 반감기가 50% 증가하고 혈중 청소율이 30% 감소했다. 발프로산 존재시 비변화체로 배설되는 페노바르비탈 분획이 50% 증가했다. 바르비탈염 또는 발프로산 혈중 농도의 현저한 상승이 있거나 없는 중증 중추신경계 억제에 대한 증거가 있다. 바르비탈염을 병용투여하는 환자는 신경계 독성을 주의깊게 모니터링해야 한다. 만일 가능하다면 혈청 바르비탈염 농도를 측정해야 하며 적절한 경우 바르비탈염 용량을 감소해야 한다.
(4) 프리미돈 : 이 약은 프리미돈의 혈중 농도를 증가시켜 프리미돈의 부작용(예를 들어 진정작용)을 악화시키는데 이러한 작용은 장기간 투여 시에 없어진다. 또한 프리미돈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 특히 병용 투여의 초기에는 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 진정 작용이 나타날 경우 용량을 감소하고 혈중 농도를 모니터링한다.
(5) 페니토인 : 발프로산은 페니토인의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 간대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=7)에게 페니토인(250mg)과 발프로산(400mg 1일 3회)을 병용투여시 페니토인의 유리 분획이 60% 증가했다. 발프로산 존재시 페니토인의 총 혈장 청소율과 겉보기 분포용적이 30% 증가했다. 자유 페니토인의 겉보기 분포용적과 제거율이 25% 감소했다. 뇌전증환자에서 발프로산과 페니토인 병용시 파괴성 발작이 보고되었다. 임상적 상황에 따라 페니토인의 용량을 조절해야 한다.
(6) 아미트립틸린/노르트립틸린 : 발프로산(500mg 1일 2회)을 투여중인 15명의 정상 지원자(남자 10명과 여자 5명)에게 아미트립틸린 50mg을 단회 경구투여시 아미트립틸린의 혈중 청소율이 21% 감소했고 노르트립틸린의 순수 청소율이 34% 감소했다. 아미트립틸린 농도를 증가시킨 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여에 관한 시판후 보고는 드물다. 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여는 독성과 거의 관련이 없다. 아미트립틸린과 발프로산을 병용투여받는 환자의 경우 아미트립틸린의 혈중농도 모니터링이 고려되어야 하며 발프로산 존재시 아미트립틸린/노르트립틸린의 용량을 낮추는 것이 고려되어야만 한다.
(7) 카바마제핀/카바마제핀-10,11-에폭사이드 : 뇌전증환자에게 발프로산과 카바마제핀을 병용투여시 카바마제핀의 혈중농도는 17% 감소했으나 카바마제핀-10,11-에폭사이드는 45% 증가했다.
(8) 클로나제팜 : 결신형 발작력이 있는 환자에게 발프로산과 클로나제팜의 병용투여는 결신 상태를 유발할 수 있다.
(9) 디아제팜 : 발프로산은 디아제팜의 혈장알부민 결합 부위를 치환하고 이의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(1일 1500mg) 병용투여시 디아제팜(10mg)의 유리 분획이 90%까지 증가했다. 발프로산 존재시 자유 디아제팜의 혈중 청소율과 분포용적이 각각 25%와 20% 감소했다. 발프로산 추가시 디아제팜의 제거 반감기는 변함없이 유지되었다.
(10) 에토석시미드 : 발프로산은 에토석시미드의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(800-1600mg/일)과 에토석시미드 단회용량 500mg을 병용투여시 에토석시미드 단독에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가했고 총 청소율이 15% 감소했다. 발프로산과 에토석시미드를 투여받은 환자(특히 다른 항경련약과 함께)는 두 약물의 혈청 농도 변화를 모니터링해야 한다.
(11) 쿠에티아핀 : 발프로산과 쿠에티아핀의 병용은 호중구감소증/백혈구감소증의 위험을 증가시킬 수 있다.
(12) 올란자핀 : 발프로산과 병용투여시 올란자핀의 혈중농도가 감소할 수 있다.
(13) 이미프라민 항우울약은 경련 발작을 유발할 수 있으므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 항뇌전증약의 용량을 조절할 필요가 있다.
(14) 경련 유발 약물 또는 뇌전증의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에 따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다.
(15) 라모트리진 : 10명의 건강한 지원자에 대한 항정상태 시험에서 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 제거 반감기가 26시간에서 70시간으로(165% 증가) 증가했다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 용량을 감소시켜야 한다. 발프로산과 라모트리진을 병용투여시 발진, 심각한 피부반응(리엘증후군), 스티븐스-존스 증후군과 독성 표피 괴사의 위험이 증가될 수 있으므로 일반적으로 이 약과 라모트리진의 병용은 권장되지 않는다. 병용 투여가 필요하다면 면밀한 임상 모니터링이 요구된다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진 용량에 대한 자세한 사항은 라모트리진 제품설명서를 참조한다.
(16) 루피나미드 : 발프로산은 루피나미드의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 이러한 증가는 발프로산의 농도에 의존한다. 이러한 효과는 어린이에게서 크게 나타나므로 특히 어린이에게서 주의해야만 한다.
(17) 토피라메이트와 아세타졸아미드: 발프로산과 토피라메이트 또는 아세타졸아미드의 병용 투여시 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 따라서 두 약물을 병용투여하는 환자에 대하여 고암모니아혈증 뇌병증의 징후를 주의깊게 관찰하여야 한다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다(‘5. 일반적 주의’ 항 참조). 토피라메이트 또는 아세타졸아미드와 발프로산의 병용투여는 이 약들에 대해 내약성이 있는 환자들의 체온저하와 또한 관련이 있다. 체온저하가 보고된 환자들의 혈중 암모니아 수치를 측정해야 한다.
(18) 프로포폴: 발프로산은 프로포폴의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 발프로산과 병용투여 시 프로포폴의 용량 감소를 고려해야한다.
(19) 지도부딘: 이 약은 혈중 지도부딘의 농도를 증가시켜 지도부딘의 독성을 증가시킬수 있다. HIV 혈청반응검사 양성인 6명의 환자에게 발프로산(8시간마다 250mg 또는 500mg)을 투여 후 지도부딘(8시간마다 100mg)의 청소율이 38% 감소했고 지도부딘의 반감기에 대한 영향은 없었다.
(20) 니모디핀: 니모디핀(경구투여 및 외삽법에 의한 주사투여)과 병용투여시 발프로산염에 의한 대사 감소로 인하여 혈중 농도가 증가하여 니모디핀의 혈압 강하 효과가 증가할 수 있다.
(21) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향 받을 수 있다.
(22) 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.
(23) 이 약은 발프로산으로 대사되므로 발프로산의 과량 투여를 막기 위하여 동일한 대사 과정을 거치는 다른 약물(예: 디발프로산염, 발프로미드)과 병용투여하지 않도록 한다.
(24) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.
(25) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용 시 간독성이 악화될 수 있다.
(26) 톨부타마이드 : in vitro 실험결과, 발프로산을 투여받은 환자로부터 얻은 혈장 시료에 톨부타마이드를 가할 때 톨부타마이드의 비결합형 분획이 20%에서 50%로 증가했다. 이러한 치환의 임상적 연관성은 알려지지 않았다.
(27) 와파린 : in vitro 실험에서 발프로산은 와파린의 비결합 분획을 32.6%까지 증가시켰으며 이의 치료적 연관성은 알려지지 않았다. 그러나 항응고제를 투여받은 환자에게 이 약을 시작시 응고시험을 모니터링해야 한다.
(28) 아세트아미노펜 : 3명의 뇌전증환자에게 병용투여시 발프로산은 아세트아미노펜의 약동학적 파라미터에 대한 영향이 없었다.
(29) 클로자핀 : 정신병 환자(n=11)에게 발프로산과 클로자핀의 병용투여시 아무 상호작용이 관찰되지 않았다.
(30) 로라제팜 : 정상 남성 지원자(n=9)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 로라제팜(1mg 1일 2회)을 병용투여시 로라제팜의 혈장 청소율이 17% 감소했다.
(31) 리튬 : 정상 남성 지원자(n=16)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 탄산 리튬(300mg 1일 3회)의 병용투여시 리튬의 항정상태 약동에 대한 영향이 없었다. 리튬과 병용투여시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다. 이 약은 리튬의 혈청 농도에는 영향을 미치지 않는다.
(32) 경구 피임용 스테로이드 : 2달간 발프로산(200mg 1일 2회)요법을 받는 6명의 여성에게 에치닐오에스트라디올(50㎍) /레보노르게스트렐(250㎍)을 단회 투여시 어떠한 약동학적 상호작용도 없었다. |
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