1) 생체외 시험
① 셀렉시팍은 carboxylesterases에 의해 활성 대사체로 가수분해된다. 셀렉시팍 및 그 활성 대사체 모두 CYP2C8에 의해서 주로 산화 대사되며 일부는 CYP3A4에 의해서 산화 대사된다. 활성 대사체의 글루쿠로닐화는 UGT1A3 및 UGT2B7을 통해 촉매된다. 셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. 셀렉시팍은 P-gp의 기질이며, 활성 대사체는 유방암내성단백(BCRP) 운송체의 기질이다.
② 셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 임상관련 농도에서 시토크롬 P450 효소와 운송단백질을 억제 또는 유도하지 않는다.
2) 생체내 시험
① 폐동맥고혈압 특이적 치료제: 폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조 시험에서, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및/또는 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 억제제와 병용투여한 경우, 셀렉시팍 및 그 활성 대사체의 유의한 노출(투여간격 동안의 혈장농도-시간 곡선하면적) 변화가 확인되지 않았다.
② 항응고제 또는 혈소판응집 억제제: 셀렉시팍은 체외 혈소판 응집 억제제이다. 폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조시험에서, 셀렉시팍을 항응고제(헤파린, 쿠마린 종류 등과 같은 항응고제) 또는 혈소판 응집 억제제와 병용투여한 경우를 포함하여도, 셀렉시팍 투여군에서 위약 투여군에 비해 출혈의 위험이 증가하지 않았다. 건강한 시험대상자 시험에서, 20mg 와파린 단회투여 후 S-와파린(CYP2C9 기질) 또는 R-와파린(CYP3A4 기질)의 노출은 셀렉시팍(1일 2회 400μg)에 의해 변하지 않았다. 셀렉시팍은 국제정상화비율(INR)에 대한 와파린의 약력학적 효과에 영향이 없었다. 와파린은 셀렉시팍 및 그 활성 대사체의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
③ 로피나비어/리토나비어: 강력한 CYP3A4, OATP (OATP1B1 및 OATP1B3) 및 P-gp 억제제인 로피나비어/리토나비어 400/100 mg을 1일2회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 약 2배 증가하였으나, 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 변하지 않았다.
④ 겜피브로질 : 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질600mg을 1일 2회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 약 2배 증가하였으나 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 약 11배 증가하였다. 강력한 CYP2C8저해제(예, 겜피브로질)와 이 약을 병용투여 하지 말아야 한다.
⑤ 클로피도그렐 : 중등도의 CYP2C8억제제인 클로피도그렐(부하용량으로써 300mg 또는 유지용량으로써 75mg)과 이약을 병용 투여시, 셀렉시팍의 노출은 변하지 않았으나, 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 부하용량 투여시 2.2배, 유지용량 투여시 2.7배로 각각 증가하였다. 중등도의 CYP2C8억제제(예, 클로피도그렐, 데페라시록스, 테리플루노마이드)와 병용투여 할 경우, 이약의 투여횟수를 1일 1회로 줄인다. 중등도 CYP2C8 억제제와의 병용을 중지하면, 이약의 투여횟수를 1일 2회로 되돌린다.
⑥ 리팜피신 : UGT 효소 및 CYP2C8 유도제인 리팜피신 600mg을 1일 1회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 변하지 않았으나, 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 절반으로 감소하였다. CYP2C8 유도제(리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인)와 병용 투여시 이약의 용량 조절이 필요할 수 있다.
⑦ 미다졸람 : 셀렉시팍으로 1 일 2 회 1,600 μg까지 증량 한 후 정상상태에서 관찰하였을 때, 장 또는 간 CYP3A4의 민감한기질인 미다졸람 또는 그 대사체인 1-hydroxymidazolam의 노출에 임상적으로 유의한 변화가 없었다. 셀렉시팍과 CYP3A4 기질을 병용투여 할 경우 용량조절이 필요하지 않다.
⑧ UGT1A3 및 UGT2B7 억제제: 강력한 UGT1A3 및 UGT2B7 억제제의 셀렉시팍 또는 그 활성 대사체 노출에 대한 영향은 연구되지 않았다. 이러한 약물을 셀렉시팍과 병용하는 경우 주의한다. 강력한 UGT1A3 및 UGT2B7 억제제와 이 약과의 잠재적인 약동학적 상호작용은 배제할 수 없다.
⑨ 호르몬성 피임약: 호르몬성 피임약과의 별도의 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 셀렉시팍은 CYP3A4의 기질인 미다졸람과 R-와파린이나 CYP2C9의 기질인 S-와파린의 노출에 영향이 없었으므로, 호르몬성 피임약의 효과 감소는 예상되지 않는다.
3) 약력학적 상호작용: 이뇨제, 항고혈압제 또는 다른 혈관이완제와 이 약을 병용 투여할 경우, 혈압 저하가 일어날 수 있다. |
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