| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
AIDS 환자의 CMV망막염 치료
성인 환자
● 유도요법
활동성 CMV 망막염 환자에게는 21일간 식사와 함께 1일 2회, 1회 900mg씩 복용 한다. 유도요법의 연장은 골수독성의 위험을 증가시킬 수 있다.
● 유지요법
유도요법후 또는 비활동성 CMV망막염환자는 1일 1회, 1회 900mg씩 식사와 함께 복용한다. 망막염이 악화될 경우에는 유도요법을 반복한다. 그러나 바이러스제제의 내성 가능성을 고려해야 한다.
소아환자
CMV 망막염 치료에 대해, 적절하고 통제된 소아환자 임상연구에서 이 약의 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않다.
장기이식환자의 CMV질환 예방
성인환자
신장이식환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 200일까지 1일 1회, 1회 900mg씩 복용한다. 신장 이외의 고형장기 이식환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 1일 1회, 1회 900mg씩 복용한다.
소아환자
CMV질환이 발생할 위험이 있는 4개월 이상의 소아 고형장기이식 환자에 대한 이 약의 1일 권장용량은 체표면적(BSA)과 Schwartz식(ClcrS)에 의한 크레아티닌 클리어런스(Clcr)에 따라 아래의 계산식으로 계산된다.
소아용량(mg)= 7×BSA×ClcrS
(Mosteller BSA식과 Schwartz 크레아티닌 클리어런스식 참고), 계산한 Schwartz 크레아티닌 클리어런스가 150mL/min/1.73m2를 초과하는 경우, 150mL/min/1.73m2를 식에 사용해야 한다.
k=0.45*(2세 미만), k=0.55(남아:2세-13세미만, 여아:2세-16세미만), k=0.7(남아:13세-16세), 16세가 넘는 환자는 성인 용량을 참고한다.
- 제공된 k값은 혈청크레아티닌을 측정하는 Jaffe 방법에 근거하며 효소적 방법을 쓸 때는 보정이 필요할 수 있다.
-* 적절한 하위 환자군에 대해 더 낮은 k값이 필요할 수 있다.
신장이식 소아환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 200일까지 1일 1회, 권장용량(7×BSA×ClcrS)을 복용한다.
신장 이외의 고형장기이식 소아환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 1일 1회, 권장용량(7×BSA×ClcrS)을 복용한다.
모든 계산된 용량은 실제 투여할 수 있는 용량을 고려하여 가장 가까운 25mg의 배수에 반올림한다. 만약 계산 용량이 900mg을 초과할 경우에는 이 약의 최대 용량인 900mg을 투여해야 한다. 위 식에 따라 계산된 용량을 투여하기 위해서는 발싸이트 현탁용분말을 사용하는 것이 용이하지만, 계산 용량이 450mg 정제의 10% 이내인 경우(405mg-495mg)이고 환자가 정제를 삼킬 수 있을 때는 450mg 정제를 복용해도 된다.
혈청 크레아티닌 수치를 정기적으로 모니터하고 신장과 체중의 변화를 고려하여 예방 기간 동안 용량을 적절히 조절할 것이 권장된다.
특수환자에서의 용법·용량
● 성인 신장애 환자
신장애 환자에서는 혈청 크레아티닌 클리어런스를 주의깊게 모니터링하여야 하며, 크레아티닌 클리어런스에 따라서 용량조절을 한다.
| CrCl (ml/min) |
유도 용량 |
유지/예방 용량 |
| ≥ 60 |
1일 2회, 1회 900mg |
1일 1회, 1회 900mg |
| 40 - 59 |
1일 2회, 1회 450mg |
1일 1회, 1회 450mg |
| 25 - 39 |
1일 1회, 1회 450mg |
1일 1회, 1회 225mg |
| 10 - 24 |
1일 1회, 1회 225mg |
1일 1회, 1회 125mg |
| < 10 |
투석후 주3회, 200mg |
투석후 주 3회, 100mg |
* 크레아티닌 클리어런스는 혈청크레아티닌과 다음 공식에 의해 산출된다.
여자의 크레아티닌 클리어런스 = 0.85 X 남자의 크레아티닌 클리어런스
● 투석환자
투석환자(ClCR<10ml/min)에서는 용량조절이 필요하며, 위 표를 참조한다.
|
| 이상반응 |
이 약을 투여한 20% 이상의 성인 환자에서 보고된 가장 흔한 이상반응 및 임상검사치 이상은 설사, 발열, 피로, 구역, 진전, 호중구감소증, 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 두통, 불면, 요로감염 및 구토였다. 발간시클로비르 정제 또는 경구용 액제를 투여한 고형장기이식 소아 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응 및 임상검사치 이상은 설사, 발열, 상기도 감염, 요로감염, 구토, 호중구감소증, 백혈구감소증 및 두통이었다.
임상 연구 경험
임상시험들이 매우 다양한 상황 하에 수행되므로, 한 약물에 관한 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물과 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
발간시클로비르는 간시클로비르의 전구체로서 경구투여 후 간시클로비르로 빠르게 전환된다. 그러므로, 간시클로비르의 이상반응이 이 약 투여시에도 발생할 수 있다.
성인 환자
1) AIDS 환자의 CMV 망막염 치료
HIV 감염 환자의 CMV 망막염 치료에 대한 28일간(유도요법 21일과 유지요법 7일)의 무작위배정 임상시험에서 이 약(n=79) 또는 정맥용 간시클로비르(n=79)를 투여한 환자로부터 보고된 이상반응에는 설사(각각 16%, 10%), 구역(각각 8%, 14%) 및 두통(각각 9%, 5%) 등이 있었다. 정맥용 간시클로비르를 투여한 환자에서 나타난 카테터 감염을 제외하고 이 약을 투여한 환자군과 정맥용 간시클로비르를 투여한 환자군에서 이상반응 발생률은 유사하였다. 이 약을 투여한 환자에서 호중구 감소증(ANC 500/μL 미만)의 빈도가 11%였던 것과 비교해 정맥용 간시클로비르를 투여한 환자에서는 13%였다. 빈혈(Hgb 8g/dL 미만)은 두 군에서 각각 8%씩 발생하였다. 다른 임상검사치 이상은 두 군간 유사한 빈도로 발생하였다.
유지요법으로 하루 한 번 이 약 900mg을 투여한 두 개의 공개(open-label) 임상시험(370명)에서 나온 이상반응 및 임상검사치 이상 데이터가 이용가능하다. 이 환자 중 약 252명(68%)이 9개월 이상(최대 36개월) 이 약을 투여하였다.
아래 표 1, 2는 이러한 환자로부터 보고된 통합 특정 이상반응 및 임상검사치 이상값을 나타낸 표이다.
표1. CMV 망막염에 대한 유지요법으로 이 약을 투여한 환자의 5% 이상에서 보고된 통합 특정 이상반응
| 신체기관계에 따른 이상반응 |
CMV 망막염 환자 |
| 이 약(N=370) % |
| 위장관계 |
|
| 설사 |
41 |
| 구역 |
30 |
| 구토 |
21 |
| 복통 |
15 |
| 전신 및 투여부위 상태 |
|
| 발열 |
31 |
| 신경계 이상 |
|
| 두통 |
22 |
| 불면 |
16 |
| 말초 신경병증 |
9 |
| 감각이상 |
8 |
| 눈 이상 |
|
| 망막박리 |
15 |
표2. CMV 망막염 치료에 대한 유지요법으로 이 약 을 투여한 환자에서 보고된 통합 특정 임상검사치 이상
| 임상검사치 이상 |
CMV 망막염 환자 |
| 이 약 (N=370) % |
| 호중구 감소증 : ANC/㎕ |
|
| ＜500 |
19 |
| 500 ~ ＜750 |
17 |
| 750 ~ ＜1000 |
17 |
| 빈혈 : 헤모글로빈 g/dl |
|
| ＜6.5 |
7 |
| 6.5 ~ ＜8.0 |
13 |
| 8.0 ~ ＜9.5 |
16 |
| 혈소판감소증: 혈소판/㎕ |
|
| ＜25000 |
4 |
| 25000-＜50000 |
6 |
| 50000-＜100000 |
22 |
| 혈청 크레아티닌 : mg/dL |
|
| >2.5 |
3 |
| >1.5 - 2.5 |
12 |
2) 고형장기이식 환자에서 CMV 질환 예방
아래 표3은 이식 후 100일까지 이 약(244명) 또는 경구용 간시클로비르(126명)를 투여한 심장, 신장, 신장-췌장 및 간 이식 환자에서 중증도와 상관없이 시험약 치료 후 28일까지 발생한 발생률 5% 이상의 특정 이상반응을 나타낸 표이다. 대부분의 이상반응은 경증이거나 중등도였다.
표3. 고형장기이식 환자 연구의 성인 환자 중 5% 이상에서 보고된 1-4등급 특정 이상반응 백분율
| 이상반응 |
이 약 (N=244) % |
경구용 간시클로비르 (N=126) % |
| 위장관계 이상 |
|
|
| 설사 |
30 |
29 |
| 구역 |
23 |
23 |
| 구토 |
16 |
14 |
| 신경계 이상 |
|
|
| 진전 |
28 |
25 |
| 두통 |
22 |
27 |
| 불면 |
20 |
16 |
| 전신 및 투여부위 상태 |
|
|
| 발열 |
13 |
14 |
| 면역계 이상 |
|
|
| 이식거부반응 |
24 |
30 |
아래 표4는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 발간시클로비르를 1일 1회 투여한 후, 200일까지 위약 또는 발간시클로비르를 1일 1회 투여한 신장이식 환자에 대한 또 다른 임상시험에서 중증도와 상관없이 5% 이상 발생한 특정 이상반응을 나타낸 표이다. 고위험군 신장이식 환자에서 200일까지 예방기간을 연장했을 때 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 크게 변하지 않았다.
표4. 신장이식 환자 연구의 성인 환자 중 5% 이상에서 보고된 1-4등급 특정 이상반응 백분율
| 이상반응 |
이 약 이식 후 100일 (N=164) % |
이 약 이식 후 200일 (N=156) % |
| 위장관계 이상 |
|
|
| 설사 |
26 |
31 |
| 구역 |
11 |
11 |
| 구토 |
3 |
6 |
| 신경계 이상 |
|
|
| 진전 |
12 |
17 |
| 두통 |
10 |
6 |
| 불면 |
7 |
6 |
| 전신 및 투여부위 상태 |
|
|
| 발열 |
12 |
9 |
| 면역계 이상 |
|
|
| 이식거부반응 |
9 |
6 |
| 혈관이상 |
|
|
| 고혈압 |
13 |
12 |
아래 표5, 6은 고형장기이식 환자에 대한 두 개 임상시험에서 이 약 투여 후 보고된 특정 임상검사치 이상을 나타낸 표이다.
표5. 성인 고형장기이식 환자 연구에서 보고된 특정 임상검사치 이상*
| 임상검사치 이상 |
이 약 (N=244) % |
간시클로비르 캡슐 (N=126) % |
| 호중구 감소증 : ANC/㎕ |
|
|
| ＜500 |
5 |
3 |
| 500 ~ ＜750 |
3 |
2 |
| 750 ~ ＜1000 |
5 |
2 |
| 빈혈 : 헤모글로빈 g/dl |
|
|
| ＜6.5 |
1 |
2 |
| 6.5 ~ ＜8.0 |
5 |
7 |
| 8.0 ~ ＜9.5 |
31 |
25 |
| 혈소판감소증: 혈소판/㎕ |
|
|
| ＜25000 |
0 |
2 |
| 25000-＜50000 |
1 |
3 |
| 50000-＜100000 |
18 |
21 |
| 혈청 크레아티닌 : mg/dL |
|
|
| >2.5 |
14 |
21 |
| >1.5 - 2.5 |
45 |
47 |
*연구자로부터 보고된 임상검사치 이상
표6. 성인 신장이식 환자 연구에서 보고된 특정 임상검사치 이상*
| 임상검사치 이상 |
이 약 이식 후 100일 (N=164) % |
이 약 이식 후 200일 (N=156) % |
| 호중구 감소증 : ANC/㎕ |
|
|
| ＜500 |
9 |
10 |
| 500 ~ ＜750 |
6 |
6 |
| 750 ~ ＜1000 |
7 |
5 |
| 빈혈 : 헤모글로빈 g/dl |
|
|
| ＜6.5 |
0 |
1 |
| 6.5 ~ ＜8.0 |
5 |
1 |
| 8.0 ~ ＜9.5 |
17 |
15 |
| 혈소판감소증: 혈소판/㎕ |
|
|
| ＜25000 |
0 |
0 |
| 25000-＜50000 |
1 |
0 |
| 50000-＜100000 |
7 |
3 |
| 혈청 크레아티닌 : mg/dL |
|
|
| >2.5 |
17 |
14 |
| >1.5 - 2.5 |
50 |
48 |
*연구자로부터 보고된 임상검사치 이상
3) CMV 망막염과 고형장기이식 환자에 대한 이 약 임상시험에서의 기타 이상반응
CMV 망막염 또는 고형장기이식 환자에 대한 이 약의 임상시험에서 5% 이상 발생한 기타 약물이상반응은 아래와 같다.
-눈: 망막박리, 눈 통증
-위장관계 : 소화불량, 변비, 복부팽만, 구강 궤양
-전신 및 투여부위 상태: 피로, 통증, 권태감, 무력증, 오한, 말초부종
-간담도계: 간기능이상
-감염: 구강칸디다증을 포함한 칸디다 감염, 상기도감염, 인플루엔자, 요로감염, 인두염/비인두염, 수술 후 상처감염
-손상, 중독, 시술 후 합병증: 수술 후 합병증, 상처 분비물
-대사 및 영양이상: 식욕감소, 과칼륨혈증, 저인산혈증, 체중감소
-근골격계 및 결합조직: 등통증, 근육통, 관절통, 근육경련
-신경계 : 불면, 말초신경병증, 어지러움
-정신계: 우울, 불안
-신장 및 비뇨기계 : 신장애, 크레아티닌 청소율 감소, 혈중 크레아티닌 증가, 혈뇨
-호흡기, 흉부 및 종격동 : 기침, 호흡곤란
-피부 및 피하조직 : 피부염, 야한, 가려움증
-혈관계: 저혈압
이 약을 투여한 CMV 망막염이나 고형장기이식 환자의 5% 미만에서 발생한 기타 이상반응은 다음과 같다.
-혈액 및 림프계: 열성호중구감소증, 범혈구감소증, 골수부전(재생불량성빈혈 포함)
-심혈관계: 부정맥
-귀 및 미로계: 난청
-눈: 황반부종
-위장관계: 췌장염
-출혈: 혈소판감소증과 관련된 생명 위협 가능성이 있는 출혈
-면역계: 과민반응
-감염: 연조직염, 패혈증
-손상, 중독 및 시술 후 합병증: 수술 후 통증, 상처 결손
-검사: AST 상승, ALT 상승
-근골격계 및 연결조직: 사지 통증
-신경계: 발작, 미각장애
-정신계: 혼란, 초조, 정신적 이상, 환각
-신장 및 비뇨기계: 신부전
소아환자
이 약과 발간시클로비르 경구용 액제는 CMV 질환의 발병 위험이 있는 고형장기이식 소아 환자(3주-16세) 179명, 증후성선천성 CMV 질환이 있는 신생아(8일-34일) 24명을 대상으로 간시클로비르의 노출범위 2일-200일 동안 연구되었다.
1) 고형장기이식 소아 환자의 CMV 질환 예방
이식 후 100일까지 이 약을 투여한 고형장기이식 소아 환자에서 중대성과 상관없이 가장 흔하게 보고된 이상반응(10% 이상)은 설사, 발열, 상기도감염, 구토, 빈혈, 호중구감소증, 변비, 구역이었고, 이식 후 200일까지 치료를 받은 신장이식 소아 환자에서는 상기도감염, 요로감염, 설사, 백혈구감소증, 호중구감소증, 두통, 복통, 진전, 발열, 빈혈, 혈중 크레아티닌 증가, 구토, 혈뇨였다.
소아 환자에서의 전반적인 안전성 프로필은 성인과 비교하여 유사하였다. 그러나 상기도 감염, 발열, 비인두염, 빈혈, 복통 등과 같은 특정 이상반응과 임상검사치 이상은 성인보다 높은 발생률을 나타내었다. 호중구감소증 역시 두 소아 임상시험에서 성인과 비교하였을 때 다소 높은 발생률을 보였으나 호중구감소증과 감염증은 보통 소아 환자와 관련이 있지 않았다.
고위험군 신장이식 소아 환자에서 이식 후 200일까지 예방기간을 연장하여도 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 유사하였다. 그러나 100일간 투여한 신장이식 소아 환자(3/63, 5%)와 비교할 때, 200일까지 투여받은 신장이식 소아 환자(17/57, 30%)에서 중증 호중구감소증(ANC<500/uL)이 더욱 빈번히 보고되었다. 이 약을 100일 또는 200일 투여한 환자에서 중증(4등급) 빈혈이나 혈소판감소증 발생률 차이는 없었다.
시판 후 경험 : 다음 이상반응은 이 약의 시판 후에 확인된 것들이다. 이들은 크기를 알 수 없는 환자군에서 자발적으로 보고된 것이므로, 신뢰할만한 발생율을 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 설정하는 것이 항상 가능하지는 않다. 이 약은 대부분이 빠르고 광범위하게 간시클로비르로 전환되므로 간시클로버와 관련된 이상반응이 이 약에서도 발생할 수 있다.
- 아나필락시스
- 무과립구증
- 과립백혈구감소증
전반적으로 시판 후 기간 동안 보고된 이상반응은 이 약의 임상시험에서 관찰된 것과 유사하다.
|
| 상호작용 |
1) 이미페넴-실라스타틴 : 이미페넴-실라스타틴을 간시클로비르와 병용한 환자에서 발작이 보고된 바있고 이 두 약의 약력학적 상호작용은 배제될 수 없다. 따라서 이러한 투여시의 이점이 위험성을 상회할 경우에만 병용투여 한다.
2) 프로베네시드 : 경구용 간시클로비르 병용시 프로베네시드는 간시클로비르 신청소율을 통계학적으로 유의하게 감소시켰으며(20%) 이로 인해 간시클로비르 약물노출이 통계학적으로 유의하게 증가되었다(40%). 이는 신세뇨관 분비에 대한 이들 약물간의 경쟁으로 인한 것이다. 따라서, 프로베네시드와 이 약 병용시 간시클로비르 독성에 대해 환자를 주의 깊게 모니터하여야 한다.
3) 지도부딘 : 지도부딘과 간시클로비르 모두 병용투여 시 잠재적으로 호중구감소증, 빈혈, 약력학적 상호작용을 유발할 수 있다. 일부 환자는 두 약물의 전체 용량 병용 투여를 견디지 못할 수 있다.
4) 디다노신 : 디다노신을 정맥용 간시클로비르와 병용 투여 하였을 경우, 혈중농도가 일관되게 상승되는 것으로 나타났다. 간시클로비르 5 및 10mg/kg/일 정맥투여시에는 디다노신의 AUC는 38%에서 67%까지 상승하였고, 이는 이들 약물의 병용투여시 약동학적 상호작용이 있음을 보여준다. 간시클로비르의 농도에 대해서는 유의한 영향이 없었다. 그러나 디다노신 독성(예, 췌장염)에 대해 환자를 주의깊게 모니터하여야 한다.
5) 미코페놀레이트 모페틸(MMF) : 경구용 MMF와 정주용 간시클로비르 권장용량을 단회투여한 시험결과와 MMF와 간시클로비르의 신장애에 대한 영향을 고려할 때 이들 약물의 병용투여(신세뇨관 배설시 경쟁)는 MMF의 대사체인 MPAG와 간시클로비르의 농도를 증가시킬 수 있다. 미코페놀산(MPA) 약물동태에는 어떠한 중대한 변화도 기대되지 않으며 MMF의 용량조절도 필요하지 않다. MMF와 간시클로비르를 병용하는 신장애 환자의 경우 간시클로비르의 권장용량을 따라야 하며 환자를 면밀히 모니터하여야 한다. MMF 및 간시클로비르 모두 호중구 감소증, 백혈구 감소증을 일으킬 가능성이 있으므로, 부가적인 독성에 대해 환자를 모니터하여야 한다.
6) 잠재적 약물상호작용 :
간시클로비르가 골수억제 또는 신장애와 연관이 있는 것으로 알려진 다음의 약물과 병용 시 독성이 증가될 수 있다.
:뉴클레오사이드 유사체(지도부딘, 디다노신, 스타부딘), 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸), 항암화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 수산화요소)와 감염치료제(트리메토프림/설폰아마이드, 답손, 암포테리신 B, 플루사이토신, 펜타미딘)
이러한 약물들은 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 병용투여 되어야 한다. |
전문/일반
