| 이상반응 |
1) 새롭게 진단된 저위험 APL
다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 공개 라벨, 임상 3상 시험(APL0406)에서 새롭게 진단된 저위험 APL 환자를 대상으로 시험군(이 약과 트레티노인의 병용요법, 129명)과 대조군(화학요법과 트레티노인의 병용요법, 137명)의 안전성을 비교하여 평가했다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 관해 유도요법을 완료한 환자는 시험군의 98%, 대조군의 96%였으며, 최소 3주기의 공고요법을 완료한 환자는 시험군의 89%, 대조군의 87%였다.
중대한 이상반응은 시험군의 25%, 대조군의 24%에서 보고되었다. 시험군에서 2% 이상으로 보고된 중대한 이상반응은 간 수치 이상, 분화증후군, 호흡곤란, 폐렴 및 기타 감염이었다. 치명적인 이상반응은 시험군의 1%(1명), 대조군의 6%(8명)에서 보고되었다.
시험군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 1명, 3주기의 공고요법 중 4명에서 보고되었으며, 대조군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 4명, 3주기의 공고요법 중 6명에서 보고되었다.
APL0406 시험에서 관해 유도요법 또는 공고요법 중 발생한 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응은 아래 표에 기재하였다.
| 이상반응 [명(%)] |
관해유도 |
1차 공고요법 |
2차 공고요법 |
3차 공고요법 |
| >15일 지속되는 혈소판감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 |
74 (58%) 120 (88%) |
6 (5%) 17 (14%) |
6 (5%) 77 (63%) |
8 (7%) 26 (22%) |
| >15일 지속되는 호중구감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 |
61 (48%) 109 (80%) |
8 (8%) 40 (32%) |
7 (6%) 90 (73%) |
5 (4%) 28 (24%) |
| 간독성 (3-4등급) 시험군 대조군 |
51 (40%) 4 (3%) |
5 (4%) 1 (1%) |
1 (1%) 0 (0%) |
0 (0%) 0 (0%) |
| 원인 불명의 감염 및 발열 시험군 대조군 |
30 (23%) 75 (55%) |
10 (8%) 8 (6%) |
4 (3%) 46 (38%) |
2 (2%) 2 (2%) |
| 고중성지방혈증 시험군 대조군 |
29 (22%) 29 (22%) |
22 (18%) 19 (15%) |
17 (14%) 10 (8%) |
16 (14%) 13 (11%) |
| 고콜레스테롤혈증 시험군 대조군 |
14 (10%) 12 (9%) |
19 (16%) 12 (10%) |
19 (16%) 12 (10%) |
16 (14%) 11 (9%) |
| QT 연장 시험군 대조군 |
11 (9%) 1 (1%) |
3 (2%) 0 (0%) |
3 (2%) 0 (0%) |
2 (2%) 0 (0%) |
| 위장관 독성 (3-4등급) 시험군 대조군 |
3 (2%) 25 (18%) |
0 (0%) 1 (1%) |
0 (0%) 6 (5%) |
0 (0%) 0 (0%) |
| 신경 독성* 시험군 대조군 |
1 (1%) 0 (0%) |
5 (4%) 0 (0%) |
6 (5%) 0 (0%) |
7 (6%) 0 (0%) |
| 심장기능 (3-4등급) 시험군 대조군 |
0 (0%) 5 (4%) |
0 (0%) 0 (0%) |
0 (0%) 0 (0%) |
0 (0%) 0 (0%) |
| * 대부분 가역적인 말초신경병증이었다. |
2) 불응성 또는 재발성 APL
일본 치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267례 중, 220례(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다. 그 중 중요한 것은 심전도 QT 연장(46.1%), ALT 증가(27.7%), 간기능 이상(25.8%), AST 증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH 증가(11.6%), CRP 증가(11.6%), APL 분화증후군(10.1%), ALP 증가(10.1%)였다(제4회 안전성 정기보고).
또한, 미국의 임상 1/2상 및 임상 3상 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다.
| 빈도 종류 |
5∼50% 미만 |
5% 미만 |
빈도 불명 |
| 순환기계 |
심전도 QT 연장 |
심전도 QT 보정 간격 연장, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심계항진, 심낭액 저류, 동성빈맥, 울혈성심부전, 혈압저하 |
심전도이상, 조홍, 심근증, 심막염, 저혈압, 기립성 저혈압, 기능성 심잡음 |
| 호흡기계 |
|
호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 기침, 폐포출혈 |
무기폐, 호흡곤란 악화, 저산소증, 흉막통, 흉수, 빈호흡, 천명, 인후두 통증, 염발음 |
| 소화기계 |
오심 |
위불쾌감, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통, 설사, 변비, 식욕부진, 소화불량, 장운동 과잉, 입술건조, 치통, 위장 불쾌감, 식욕감퇴 |
구내건조, 잇몸출혈, 입술궤양, 고창, 변실금, 배변 빈도 증가, 연변, 혈성설사 |
| 간독성 |
간기능이상, ALT 증가, AST 증가, ALP 증가, LDH 증가, r-GTP 증가 |
혈중 빌리루빈 증가 |
|
| 신장 독성 |
|
신기능장애, 혈중 크레아티닌 증가, BUN 감소, BUN 증가, 소변감소증 |
착색뇨, 뇨단백양성, 신부전 |
| 전해질 이상 |
저칼륨혈증 |
저칼슘혈증, 혈중마그네슘 감소, 고마그네슘혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 |
|
| 혈액학 |
백혈구증가증, 호중구감소, 혈소판감소 |
빈혈, 발열성호중구감소증, 비장 비대 |
점상출혈, 반상출혈 |
| 혈액 응고계 |
|
APTT 연장, APTT 단축, 혈중피브리노겐 감소, FDP 증가 |
|
| 혈관장애 |
|
혈관염 |
창백 |
| 피부 |
발진 |
홍반, 홍색한진, 홍반성 발진, 안면부종, 피부건조, 피부염, 소양증 |
신경피부염, 박리성 피부염, 국소성 표피박리, 안와주위부종, 소양성 발진, 인설성 발진, 피부 과색소침착, 다한증, 피부병변 |
| 대사‧영양장애 |
고혈당 |
저단백혈증, 저알부민혈증 |
저혈당, 케토산증 |
| 전신상태 |
발열 |
부종, 체중증가, 흉부불쾌감, 오한, 권태감, 흉통 |
피로, 통증, 종창, 체중감소 |
| 정신신경계 |
감각감퇴 |
두통, 떨림, 우울증, 불쾌감, 불면증, 미각이상, 반사저하, 감각이상, 말초신경병증, 경련 |
현기증, 불안, 우울한 기분, 터널 시야, 청각장애, 혼수, 뇌병증, 베르니케증 |
| 감염증 |
|
후두인후염, 대상포진 |
단순헤르페스, 부비강염, 상기도감염, 세균감염, 패혈증 |
| 근‧골격계 |
|
요통, 사지통증, 관절통, 뼈 통증, 근육통, 근골격계 경직, 근력 약화 |
국소종창, 관절삼출액, 턱 통증, 중감 |
| 안구독성 |
|
결막출혈 |
안검염, 눈자극, 안검하수, 눈 통증, 시야흐림 |
| 기타 |
APL 분화증후군, CRP 증가 |
말초부종, 혈중 인산 증가, 주사부위 홍반, 주사부위 통증, 주사부위 종창 |
골수생검이상, 중이삼출액, 수포, 열상 |
3) 동일성분 제제 ‘트리세녹스주(삼산화비소)(앰플)’의 국내 시판 후 조사 결과
국내 재심사를 위하여 4년 동안 불응성 또는 재발성 APL 환자 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
불응성 또는 재발성 APL 환자에서 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
ㆍ 이비인후과계: 비염
ㆍ 호흡기계: 기침
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전문/일반
