| 이상반응 |
가. 이 약으로 수행한 임상시험에서 보고된 이상반응
1) 이 약과 이 약을 구성하는 주성분의 안전성 자료를 비교한 결과, 새롭게 추가된 안전성 정보는 없었다.
무릎 골관절염 환자를 대상으로 이 약의 투여군(시험군)과 세레콕시브정 투여군(대조군) 간 안전성‧유효성 평가를 위한 임상시험(n = 354)에서 도입기에 2주간 세레콕시브정을 투여한 후 8주간 시험약과 대조약을 투여한 결과, 이상반응 발현율은 시험군은 14.12 % (25/177명, 33건), 대조군은 11.30 %(20/177명, 24건)로 조사되었고, 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 약물이상반응 발현율은 시험군 2.82 %(5/177명, 8건), 대조군 0.56 %(1/177명, 1건)이었으며, 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 시험군과 대조군 모두 중대한 이상반응 및 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
<이상반응 기관계별 발현 현황>
| 기관계 |
시험군 [n = 177] |
대조군 [n = 177] |
| 환자 수 (비율 %) |
| 위장관계 |
9 (5.08) |
5 (2.82) |
| 소화불량 |
3 (1.69) |
3 (1.69) |
| 오심 |
1 (0.56) |
1 (0.56) |
| 상복부 통증 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 변비 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 설사 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 입 건조 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 위염 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 식도 통증 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 구내염 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 감염 및 기생충 감염 |
6 (3.39) |
4 (2.26) |
| COVID-19 |
5 (2.82) |
2 (1.13) |
| 방광염 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 비인두염 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 급성 신우신염 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 전신 및 투여부위 상태 |
4 (2.26) |
3 (1.69) |
| 안면부종 |
3 (1.69) |
1 (0.56) |
| 삽입물 부위 통증 |
1 (0.56) |
1 (0.56) |
| 말초부종 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 발열 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 피부 및 피하조직 |
3 (1.69) |
2 (1.13) |
| 소양증 |
1 (0.56) |
1 (0.56) |
| 건선 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 발진 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 피부 종창 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 임상검사 |
1 (0.56) |
3 (1.69) |
| 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 상승 |
0 (0.00) |
2 (1.13) |
| 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 상승 |
0 (0.00) |
2 (1.13) |
| 혈압 상승 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 혈중 요산 상승 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 감마-글루타밀전이효소 상승 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 근골격 및 결합 조직 |
3 (1.69) |
1 (0.56) |
| 관절통 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 등허리 통증 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 미골통 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 옆구리 통증 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 신경계 |
1 (0.56) |
2 (1.13) |
| 두통 |
1 (0.56) |
1 (0.56) |
| 수근관 증후군 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 혈액 및 림프계 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 림프절 병증 |
1 (0.56) |
0 (0.00) |
| 간담도 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
| 담석증 |
0 (0.00) |
1 (0.56) |
이 약의 약물이상반응의 빈도를 매우 흔하게(≥ 10 %), 흔하게(≥ 1 %, < 10 %), 흔하지 않게(≥ 0.1 %, < 1 %), 드물게(≥ 0.01 %, < 0.1 %), 매우 드물게(< 0.01 %)을 기준으로 작성하였을 때, 다음과 같이 나타났다.
| 기관계 |
빈도 |
| 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 위장관계 |
소화불량 |
상복부 통증, 변비 |
| 신경계 |
- |
두통 |
| 피부 및 피하조직 |
- |
소양증 |
나. 세레콕시브의 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상반응
1) 임상시험
(1) 아래의 표1은 성인에서 세레콕시브 1일 100 mg ∼ 800 mg까지 용량을 최대 12주까지 투여한, 12개의 위약- 및/또는 활성약-대조군 임상시험들에서 세레콕시브 투여군에서 > 0.01 % 발생률을 나타내면서 위약군에 비해 더 높게 보고된 이상반응들이다. 발생빈도는 세레콕시브를 복용한 환자 38,102명의 임상 노출에 해당하는 89개의 무작위, 대조 임상시험에 대한 최신의 통합결과에 기초하여 산정된 것이다.
발생빈도의 정의 : [매우 흔하게(≥ 10 %), 흔하게(≥ 1 %, < 10 %), 흔하지 않게(≥ 0.1 %, < 1 %), 드물게(≥ 0.01 %, < 0.1 %), 매우 드물게(< 0.01 %)]
표1의 이상반응들은 기관계 별로 구분하였고, 발생빈도에 따라 나열하였다.
[표 1]. 성인을 대상으로 한 12개의 위약- 및/또는 활성약-대조 임상시험에서의 이상반응 및 세레콕시브 1일 25 mg에서 800 mg의 용량으로 투여한 89개의 통증 및 염증 무작위, 대조 임상시험을 기초로 산정한 발생빈도
| 기관계 빈도 |
이상반응 |
| 감염 |
|
| 흔하게 |
기관지염, 부비강염, 상기도 감염, 요로감염 |
| 흔하지 않게 |
인두염, 비염 |
| 혈액 및 림프계 |
|
| 흔하지 않게 |
빈혈 |
| 드물게 |
혈소판 감소증 |
| 면역계 |
|
| 흔하지 않게 |
과민성 |
| 정신계 |
|
| 흔하게 |
불면증 |
| 흔하지 않게 |
불안 |
| 드물게 |
착란 상태 |
| 신경계 |
|
| 흔하게 |
어지러움 |
| 흔하지 않게 |
근육긴장항진, 졸림 |
| 눈 |
|
| 흔하지 않게 |
흐린시력 |
| 귀 및 미로 |
|
| 흔하지 않게 |
이명 |
| 심장 |
|
| 흔하지 않게 |
두근거림 |
| 드물게 |
울혈성심부전, 부정맥, 빈맥 |
| 혈관 |
|
| 흔하게 |
고혈압(악화성 고혈압 포함) |
| 드물게 |
홍조 |
| 호흡, 흉부 및 종격 |
|
| 흔하게 |
기침 |
| 위장관 |
|
| 흔하게 |
구토, 복통, 설사, 소화불량, 고창 |
| 흔하지 않게 |
위궤양, 치아질환 |
| 드물게 |
십이지장 궤양, 식도 궤양 |
| 매우 드물게 |
장천공, 췌장염 |
| 간담도 |
|
| 흔하지 않게 |
간효소 상승(알라닌아미노전달효소 증가 및 아스파르테이트아미노전달효소 증가를 포함) |
| 피부 및 피하조직 |
|
| 흔하게 |
가려움(전신 가려움 포함), 발진 |
| 흔하지 않게 |
두드러기, 반상출혈 |
| 드물게 |
혈관부종, 탈모증 |
| 매우 드물게 |
물집피부염 |
| 전신 및 투여부위 상태 |
|
| 흔하게 |
말초부종 |
| 흔하지 않게 |
안면부종, 인플루엔자유사 질병 |
| 손상, 중독 및 시술적 상태 |
|
| 흔하지 않게 |
손상 |
(2) 위약 또는 활성 대조약과의 비교임상시험에 의하면, 이상반응으로 인한 약물투여 중단비율은 세레콕시브 투여군에서 7.1 %, 위약군에서 6.1 %이었다. 세레콕시브 투여를 중단시킨 이상반응 중 가장 빈번한 것은 소화불량과 복통이었다. 세레콕시브와의 인과관계에 상관없이, 세레콕시브의 투여 후 성인에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 위장관계 : 소화불량(8.8 %), 설사(5.6 %), 과민성 대장 증후군, 배변횟수 증가, 때때로 복통, 상복부통증, 고창, 구역, 변비, 게실염, 삼킴곤란, 트림, 식도염, 위장염, 위장관 궤양, 위식도 역류, 위 불쾌감, 위장 장애, 치질, 열공성 헤르니아, 혈변, 구강건조, 구내염, 뒤무직, 치아질환, 구토, 위장관 염증의 악화, 구각미란, 드물게 장폐색증, 장관천공, 위장관 출혈, 출혈성 대장염, 식도천공, 췌장염, 장패쇄증, 치아발치후 치조골염, 장문합 궤양, 흑색변, 설염, 아프타성 구내염, 구강점막 수포형성, 입의 감각이 둔해짐, 구강내 통증이 나타날 수 있다.
② 중추 및 말초 신경계 : 두통 (15.8 %), 때때로 어지러움, 다리 경련, 긴장항진, 지각감퇴, 편두통, 신경통, 신경병증, 지각이상, 뇌경색, 드물게 무균성 수막염, 운동실조, 자살, 후각상실, 무미각증
③ 전신 : 때때로 등통, 알레르기 악화, 알레르기 반응, 무력, 가슴통증, 체액저류/말초성 부종, 전신성 부종, 얼굴부종, 피로, 권태감, 열, 얼굴 홍조, 인플루엔자성 증후군, 통증, 말초성 통증, 드물게 패혈증, 급사, 아나필락시스모양 반응, 혈관부종
④ 정신신경계 : 때때로 불면증, 식욕 부진, 불안, 식욕 증가, 우울증, 신경 과민반응, 졸음, 치명적 두개내 출혈, 착란, 환각, 간질악화
⑤ 호흡기계 : 상기도 감염(8.1 %), 부비강염(5.0 %), 때때로 인두염, 비염, 기관지염, 기관지 경련, 악화성 기관지 경련, 기침, 호흡곤란, 후두염, 폐렴, 드물게 코피, 발성 장애
⑥ 피부 및 부속기관 : 수포성 피부염, 반상출혈, 때때로 발진, 탈모증, 피부염, 손톱질환, 광민감반응, 소양감, 홍반성 발진, 반점상 구진의 발진, 피부질환, 피부건조, 발한 증가, 두드러기, 다형홍반, 박탈피부염, 피부점막안 증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘 증후군), 습진, 지방종, 알레르기 피부염, 드물게 점상출혈, 비듬, 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물발진(Drug rash with eosinophilia and systemic symptom, DRESS 또는 과민반응 증후군)
⑦ 심혈관계 : 부정맥, 심실비대, 때때로 악화성 고혈압, 고혈압, 협심증, 불안정 협심증, 관상동맥 장애, 심근경색증, 심부전, 울혈성심부전, 심계항진, 빈맥, 뇌졸중, 대동맥판폐쇄부전증, 혈종, 동성서맥, 드물게 실신, 심실성 세동, 폐색전증, 뇌혈관 발작, 말초성 괴저, 혈전성 정맥염, 혈관염, 심부정맥 혈전증, 뇌출혈
⑧ 감염 : 상기도 감염, 단독(erysipelas), 상처감염, 치은염, 때때로 단순포진, 대상포진, 박테리아성 감염, 진균성 감염, 연조직 감염, 바이러스성 감염, 모닐리아증, 생식기 모닐리아증, 중이염
⑨ 생식기계 : 유방압통, 폐경기 증상, 때때로 흉부 유선 섬유종증, 흉부신생물(여성), 가슴통증(여성), 월경통, 월경 장애, 질출혈, 질염, 전립선 장애, 난소낭증
⑩ 귀 : 때때로 청각상실, 귀의 이상, 이통, 이명, 난청
⑪ 간 및 담도계 : 때때로 간기능 이상, ALT 상승, AST 상승, γ-GTP 증가, ALP 증가, 요(尿)우로빌리노겐 양성, 드물게 담석증, 간염, 황달, 간부전, 전격성 간염, 간괴사
⑫ 대사 및 영양 : 혈중 나트륨 증가, 혈중 칼륨 증가, 때때로 BUN 증가, CPK 증가, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 저칼륨증, 고칼륨혈증, NPN 증가, 크레아티닌 증가, 알카리포스파타제 증가, 체중 증가, 식욕 부진, LDH 증가, 드물게 저혈당증, 저나트륨혈증
⑬ 골격근계 : 활액낭, 때때로 관절통, 관절증, 골격이상, 근육통, 경부긴장증, 활막염, 건염, 근염, 다리경련, 골절, 건파열, 드물게 등의 통증, 근육경직
⑭ 혈액계 : 헤마토크리트 감소, 헤모글로빈 증가, 때때로 반상출혈, 코피, 혈소판혈병, 빈혈, 드물게 혈소판 감소증, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 범혈구 감소증, 백혈구 감소증
⑮ 투여부위 : 때때로 봉소염, 접촉 피부염, 주사부위반응, 피부소결절
⑯ 특수기관 : 때때로 미각도착
⑰ 요로계 : 때때로 알부민뇨, 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨증, 신결석, 요실금, 요로감염
⑱ 눈 : 때때로 시야혼몽, 백내장, 결막염, 눈의 통증, 녹내장, 드물게 안구출혈, 망막동맥 또는 정맥폐색
⑲ 신장 : 혈중 크레아티닌 증가, β2-마이크로글로불린 증가, 때때로 NAG 증가, 요잠혈 양성, 요단백 양성, 드물게 신기능 장애, 급성 신부전, 간질성 신염
2) 국내 시판 후 조사 결과
(1) 국내에서 6년 동안 실시한 시판 후 사용성적 조사 결과, 세레콕시브와의 인과관계에 상관없이 총 5,648례 중 305례(5.40 %)에서 338건의 이상반응이 보고되었다. 소화불량이 155건(2.74 %)으로 가장 많았으며, 얼굴부종 54건(0.96 %), 복통 33건(0.58 %), 구역 13건(0.23 %), 말초성 부종, 발진 각 12건(0.21 %), 설사 10건(0.18 %), 불면증 7건(0.12 %) 순으로 나타났다.
(2) 기타 이상반응으로 두통, 현기증이 각 5건(0.09 %) 보고되었으며, 변비, 위궤양, 두드러기, 빈혈이 각 2건(0.04 %), 구갈, 궤양성 구내염, 위염, 알레르기, 요통, 가슴통증, 고지혈증, 당뇨, 체중 증가, 골절, 관절통, RA factor 양성, 대상포진, 폐렴, 호흡곤란, ALT, 상승, 난청이 각 1건(0.02 %) 보고되었다.
3) 국외 시판 후 조사 결과
시판 후 경험에서 확인된 이상반응들은 아래와 같다. 이들 이상반응들은 시판 후 보고에서 확인되었지만, 빈도의 평가에는 임상시험자료가 참고되었다. 위와 마찬가지로 발생빈도는 환자 38,102명에서의 노출을 나타내는 임상시험들의 통합결과를 기초로 한다.
빈도의 정의 : [매우 흔하게(≥ 10 %), 흔하게(≥ 1 %, < 10 %), 흔하지 않게(≥ 0.1 %, < 1 %), 드물게(≥ 0.01 %, < 0.1 %), 매우 드물게(< 0.01 %), 빈도 불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)
(1) 면역계 : 매우 드물게 아나필락시스 반응
(2) 정신계 : 드물게 환각
(3) 신경계 : 매우 드물게 뇌출혈, 무균수막염, 미각상실, 후각상실
(4) 눈 : 흔하지 않게 결막염
(5) 혈관 : 매우 드물게 혈관염
(6) 호흡, 흉부 및 종격 : 드물게 폐색전증, 간질성 폐렴
(7) 위장관 : 드물게 위장관 출혈
(8) 간담도 : 드물게 간염, 매우 드물게 간부전, 전격간염, 간괴사, 담즙정체, 담즙정체간염, 황달
(9) 피부 및 피하조직 : 드물게 광민감 반응, 매우 드물게 스티븐스-존슨 증후군, 다형홍반, 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물발진(DRESS), 급성 전신발진농포증(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), 박탈피부염
(10) 신장 및 비뇨기계 : 드물게 급성 신부전, 저나트륨혈증, 매우 드물게 요세관간질신장염, 신증후군, 미세병변 사구체신염
(11) 생식계 및 유방 : 드물게 월경 장애, 빈도 불명† - 여성 불임증(여성생식능력 감소)
(12) 전신 및 투여 부위 : 흔하지 않게 가슴통증
†임신을 계획하고 있는 여성은 모든 임상시험에서 배제되었으므로, 이 이상반응의 빈도에 대해 임상시험자료를 참고하는 것은 적절하지 않다.
다. ‘당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스(3.5→1)’ 정제의 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상반응
1) 임상시험
무릎 골관절염 환자를 대상으로 8주간 투여한 국내 제3상 임상시험 결과, 시험약을 투여받은 154명의 환자에게서 발생된 시험약과 ‘관련 있을 가능성이 있음’ 이상의 이상반응은 다음과 같으며 중대한 이상반응은 없었다. [드물게(0.1 % 미만), 때때로(0.1 ∼ 5 % 미만)]
(1) 소화기계 : 속쓰림 또는 소화불량(6.5 %), 때때로 구강건조(0.65 %), 오심(0.65 %), 설사(0.65 %)
(2) 전신 : 때때로 얼굴부종(4.55 %), 전신부종(0.65 %), 쇠약감(0.65 %)
(3) 대사계 : 때때로 고트리글리세라이드혈증(1.3 %), 고콜레스테롤혈증(0.65 %), Transaminitis (0.65 %), ALT 증가(0.65 %), AST 증가(0.65 %)
(4) 피부 : 때때로 가려움(1.3 %)
(5) 혈액 : 때때로 백혈구(총 WBC) 감소(0.65 %), 호중구 감소(0.65 %)
(6) 기타 : 때때로 흉부 불쾌감(0.65 %), 두통(0.65 %), 상기도 감염(0.65 %), 흐릿한 시야(0.65 %)
2) 국내 시판 후 조사 결과
(1) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 1,133명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.44 %(107/1133명, 총 129건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 발현율은 0.88 %(10/1133명, 총 12건)로 위출혈 0.18 %(2/1133명, 2건), 대장용종, 역류성식도염, 골절, 다리골절, 류마티스다발성근육통, 간농양, 두개강내출혈, 승모판기능부전, 신우신염, 폐렴 각 0.09 %(1/1133명, 1건) 보고되었다. ‘당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스(3.5→1)’ 정제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.56 %(63/1133명, 총 75건)로 보고되었으며, 감기 0.79 %(9/1133명, 10건), 명치불편 0.44 %(5/1133명, 5건), 위염, 두드러기 각 0.26 %(3/1133명, 3건), 골절 0.18 %(2/1133명, 3건), 변비, 상복부통, 위출혈, 장염, 폐렴, 발가락골절, 갑상선결절 각 0.18 %(2/1133명, 2건), 대장용종, 백색혀, 십이지장 궤양, 역류성식도염, 위식도역류, 위용종증, 위축성위염, 장폐쇄, 가래이상, 기관지염, 갈비뼈골절, 건초염, 다리골절, 류마티스다발성근육통, 목/어깨통증, 비염증성관절부기, 방광염, 배뇨곤란, 신낭종, 신우신염, 가슴통증, 독감유사증후, 등통증, 장미증, 탈모, 지방간, 간농양, 양성전립선비대증, 신장암, 두개강내출혈, 승모판기능부전, 화상, 감각이상, 우울증, 이명, 쓴맛, 멍 각 0.09 %(1/1133명, 1건)로 조사되었다. 이 중, ‘당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스(3.5→1)’ 정제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.79 %(9/1133명, 총 9건)로 위염 0.26 %(3/1133명, 3건), 상복부통 0.18 %(2/1133명, 2건), 명치불편, 변비, 위식도역류, 두드러기 각 0.09 %(1/1133명, 1건)로 보고되었다.
(2) 기타 자발적으로 보고된 이상사례 중, ‘당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스(3.5→1)’정제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례로 두드러기 2건, 위염, 위창자통, 역류성식도염, 명치불편, 음식과 관계없는 명치통증, 불면증이 각 1건씩 보고되었다.
(3) ‘당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화25%에탄올연조엑스(3.5→1)’정제에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고 자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989 - 2016.8)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 해당 정제에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 신경계 : 어지러움, 졸림
● 소화기계 : 위염, 위식도역류
● 전신 및 투여 부위 이상 : 말초부종
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전문/일반
