지혈을 위한 보충요법의 투여량과 투여기간은 환자의 필요(체중, 지혈 기능의 이상, 출혈의 부위 및 정도/중증도 및 제8인자 필요 레벨)에 따라 개별적으로 결정되어야 한다.
제8인자의 단위는 국제단위(International Units, IU)로 표기하며, 이는 현재 제8인자 제품의 WHO 농도 기준에 따른 것이다. 제8인자의 혈장 내 활성은 % (정상 사람 혈장과 비교하여) 또는 IU (혈장 내 제8인자 국제 기준과 비교하여)중 선호되는 것으로 표기된다.
제8인자의 1 IU는 정상 사람 혈장 1 mL에 함유된 제8인자의 활성에 해당한다. 제8인자의 투여량 계산은 Kg당 1 IU의 제8인자가 혈장 내 제8인자의 활성을 정상 혈장 내 활성의 1.5-2.5%만큼 증가시킨다는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한 것이다.
치료효과를 평가하는 데 가장 중요한 요소는 혈액응고 제8인자의 임상효과이다. 때로는 만족스러운 임상결과를 얻기 위해서 계산된 투여량보다 더 투여하는 게 필요할 수도 있다. 만약 계산된 투여량으로 예상했던 제8인자의 농도가 기대치에 못 미치거나 출혈이 조절되지 않으면, 환자 체내의 억제 인자(Circulating inhibitor) 또는 항페길화 항체(anti-PEG antibodies)의 존재 여부를 의심해야 한다 (2. 다음 환자에게 신중히 투여할 것 2)중화항체(억제인자), 3) PEG(Polyethylene Glycol)에 대한 면역반응 참조).
투여 속도
이 약을 전체 투여량에 따라 1-15분동안 정맥 주사로 투여한다. 환자 개개인의 반응에 따라 투여 속도를 조절한다 (최대 주입 속도: 2.5mL/분)
이 약의 각 바이알 라벨에는 혈액응고 제8인자(이하 제8인자, VIII인자)의 실제 역가가 국제단위(IU)로 표시되어 있다. 표시된 역가는 비색법 (chromogenic assay)에 근거를 하고 있다.
최대 권장 투여 용량은 약 6000 IU 이다 (바이알 크기로 반올림됨) (14. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험정보 참조).
출혈 시 보충요법 (On demand treatment)
이 약의 투여량의 계산은 체중 1 kg당 제8인자 1 IU가 제8인자 혈중 농도를 2 IU/dL 증가시킨다는 경험적 연구 결과에 근거하고 있다. 이 약의 투여량은 다음의 계산식을 사용하여 결정된다:
투여량 (IU) = 체중(kg) x 필요한 제8인자 증가치 (정상의 % 또는 IU/dL) x 예상된/관찰된 회복률의 상대적 수치 (예를 들어 회복률이 IU/kg 당 2.0 IU/dL일 경우 0.5)
제8인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상의 %) = [총 용량 (IU)/체중(kg)]x2 (IU/kg 당IU/dL).
회복률 “2%”는 “이 약 1 IU/kg이 제8인자의 활성을 2% 증가시킴”을 의미한다.
이 약의 필요한 용량은 출혈 양상이나 출혈 정도에 따라 결정된다.
아래 표에 나타난 출혈이 발생한 경우, 제8인자 활성이 주어진 시간동안 제시된 혈장 내 활성 수준([정상의 %] [IU/dL])이하로 떨어져서는 안된다. 출혈 발생 시용량 결정은 아래의 표를 참고한다.
표 1: 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 출혈이 발생한 경우 및 출혈 시 보충요법 시 투여량 결정 지침
출혈/출혈성 이벤트의 수준
필요한 혈중 제8인자 농도 (% 또는 IU/dL)
투여 간격 (시간)
치료 기간
경미한 출혈 (예. 초기 혈관절증, 경증 근육 출혈,구강 출혈)
20-40
매 24-48 시간마다 반복투여
출혈이 해소될 때까지
중등도의 출혈 (예. 보다 광범위한 혈관절증, 근육 출혈 또는 혈종)
30-60
매 24-48시간마다 반복투여
출혈이 해소될 때까지
중증의 출혈 (예. 두개 내, 복강 내 또는 흉곽 내 출혈, 위장 출혈, 중추신경계 출혈, 인두뒤 또는 후복막 공간 또는 장요근초 내 출혈, 생명 또는 사지를 위협하는 정도의 출혈)
60-100
매 8-24시간마다 반복투여
출혈이 해소될 때까지
수술 전후 관리
수술 전후 관리를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표2와 같다.
제8인자 활성도가 목표 범위 혹은 그 이상으로 유지될 수 있도록 한다.
표2. 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 수술 전후 관리(수술 중의)를 위한 투여량 결정 지침
수술 종류
필요한 제8인자 농도
(% 또는 IU/dL)
투여 간격 (시간)
투여 기간 (일)
경미한 수술
(예. 발치 )
30-60 (수술 전후)
매 24시간마다
출혈이 해소될 때까지 최소 1일
대수술
(두개 내, 복강 내, 흉곽 내 또는 관절 치환술)
80-100 (수술 전후)
매 12-24시간마다 반복 투여
상처가 적절히 치유될 때까지 투여함. 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제8인자 활성을 30 ~ 60% (IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 계속한다.
1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 과민반응이 일어날 수 있다. 환자는 투여 중 가슴압박감, 어지러움, 경미한 저혈압, 구토 등과 같이 아나필락시스 반응으로 진행될 수 있는 과민반응의 초기증상에 대하여 인지하고 있어야 하며 증상 및 과민반응 치료는 적절히 시작되어야 한다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 아나필락시스의 경우 표준 치료요법이 시행되어야 한다. 또한 과민반응은 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 저항하는 항체와 연관되어 있을 수 있다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조).
2) 중화항체(억제인자): A형 혈우병 환자에게 이 약을 투여했을 때 제8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 이 억제인자들은 주로 제8인자의 응혈원 활성 (procoagulant activity)에 대한 IgG 면역글로불린이며 modified Bethesda 분석을 실시하여 혈장 내 억제인자의 농도를 Bethesda Units (BU)로 확인할 수 있다. 억제인자 생성의 위험은 제8인자의 투여와 관련이 있고, 투여 첫 20일에 가장 높고 다른 유전적 환경적 요인과도 관련이 있다. 드물게, 제8인자 투여 100일 이후에 형성되기도 한다. 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.
3) PEG에 대한 면역반응: 주로 6세 미만 (44명 중 10명)의 환자들에게서 이 약의 노출 첫 4일안에 급성 과민반응 및/또는 약효 소실과 같은 항PEG항체와 관련된 임상 면역 반응이 나타났다. 6세 이상의 환자 1명에게 (163명중 1명) 이 약 노출 4일 후 항PEG IgM 항체의 증가와 관련된 면역반응이 나타났다(2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 1)과민반응, 3. 약물이상반응 2)면역원성, 7. 소아에 대한 투여 참조).
이 임상 면역반응은 일시적이며 제8인자 항체가 없을 때 일어났으며 환자들은 이전의 효과적인 제8인자 치료를 지연없이 재개할 수 있었다. 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.
제8인자 항체가 없는 경우에도 이 약 투여 후의 제8인자의 낮은 농도수준은 항PEG 항체로 인한 약효 소실을 나타낸다. 이 경우에는 이 약을 중단하고 이전의 효과적인 제8인자 제제로 교체해야 한다.
4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.
5) 카테터 관련 감염: 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.
이상반응
임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 사례는 (5% 이상) 이전에 치료경험이 있는 환자 (PTPs, Previously-treated patients)에게 있어서 두통, 기침과 발열이었다.
1) 임상 경험
이 약의 안전성은 임상 1상 및 3상 총 3건의 임상시험(1상 1건, 3상 2건(PROTECT VIII(억제인자 발생으로 수술한 환자를 제외한 수술이 유일한 방법인 환자 제외)과 PROTECT Kids)에서 221명 환자(12세 이상 148명, 12세 미만 73명)를 대상으로 평가하였다. 12세 이상의 148명의 환자의 임상시험 참가기간의 중앙값은 713일이었다. 총 노출일은 18,432일이며, 대상자 당 중앙값 131(범위: 1~309)을 갖는다. 12세 미만 소아환자를 대상으로 한 참가기간의 중앙값은 237일이며, 총 노출일 3219일, 대상자 당 중앙값은 53(범위: 1~68) 이었다.
임상시험기간동안 보고된 이상반응은 신체기관분류(SOC)에 따라 분류한 표 3과 같다. 빈도는 매우 흔함 (1/10 이상), 흔함 (1/100 이상에서 1/10 미만), 흔하지 않음 (1/1,000 이상에서 1/100 미만), 드묾 (1/10,000이상에서 1/1,000 미만), 매우 드묾 (1/10,000미만); 알려지지 않음 (주어진 자료에서 측정 불가능)으로 정의하였다.
표 3: 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응
신체기관분류 (MedDRA Standard System Organ Class)
대표 용어 및 약물이상반응 빈도
(n, %)
n=221
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
위장관계 이상
복통(9, 4.1%),
구역(9, 4.1%),
구토(10, 4.5%)
일반적 증상 및 투여부위 이상
주사부위반응*(4, 1.8%),
발열(20, 9.0%)
면역계 이상
과민반응(8, 3.6%)
신경계 이상
두통(29, 13.1%)
어지러움(3, 1.4%)
미각이상(1, 0.5%)
정신계 이상
불면증(5, 2.3%)
호흡, 흉부, 종격 이상
기침(18, 8.1%)
피부 및 피하조직
홍반**(3, 1.4%),
발진***(9, 4.1%)
소양증(2, 0.9%)
혈관계 이상
홍조(1, 0.5%)
*주사부위의 가려움증, 주사부위의 발진과 혈관 구멍부위의 가려움증을 포함
**홍반과 다형성홍반을 포함
***발진과 구진발진을 포함
장기 안전성 (연장) 연구
임상시험 PROTECT VIII에서, 성인 및 12세 초과의 청소년 환자 121명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 3.9년 (범위: 0.8~7.0년)이었다. 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 224일 (범위: 23-698일)이었다. 36명의 환자는 5년 이상 치료받았다. 본 연구와 연장 연구의 모든 환자들의 총 노출일은 33437일이었다.
임상시험 PROTECT Kids에서, 12살 미만의 환자 73명 중 59명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 5.8년(범위: 1.0-6.6년) 이었으며, 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 430일(범위: 98-671)이였고, 39명의 환자는 5년 이상 치료받았다.
임상시험에 참여한 모든 환자에서 이 약의 대상자 당 총 노출일의 중앙값은 237일 (최소-최대: 1-698)이었다.
전반적으로, 두 연장 연구에서 5년 이상의 치료기간을 나타낸 환자는 75명이었다.
임상시험 PROTECT VIII과 소아 연장 연구(PROTECT Kids)에서 안전성 프로파일의 변화는 나타나지 않았다.
2) 면역원성
면역원성은 이전에 치료 경험이 있는 12세 이상의 중증의 혈우병 A로 진단되어 이 약의 노출일 150일 이상인 청소년 및 성인환자 158명(수술환자 포함)을 대상으로 평가되었다. 그 중에 이전에 치료 경험이 있는 12세 미만이 73명이 포함되었다 (7. 소아에 대한 투여 참조)
제8인자 억제인자
제8인자 억제인자에 대한 확인되거나 새롭게 보고된 건은 없었다. 수술 중인 1명의 성인 환자에서 1개의 확인되지 않은 낮은 역가의 제8인자 항체(1.7 BU/mL)가 양성으로 보고되었다.
항PEG항체
PEG에 대한 면역원성은 항PEG스크리닝과 특정 IgM 항PEG ELISA분석법을 통하여 평가되었다. 1명 (19세)의 천식환자는 이 약이 투여된 4일 후에 임상적 과민반응이 나타났다. 이 환자에게는 두통, 복통, 호흡곤란과 홍조증상이 나타났으며 이 모든 증상들은 천식의 표준치료 후에 회복되었다. 추가적인 의료 조치는 필요하지 않았다. 이는 후속방문의 재검사에서 음성반응이 나왔고, IgM 항PEG항체 역가의 일시적인 증가와 관련되어 있다. 이 약의 5번째 노출일 이후 연장연구가 종료될 때까지 약물의 유효성을 소실시키거나 과민반응을 일으키는 PEG 에 대한 임상적 면역반응이 나타나는 경우는 없었다..
본 수정일 정보는 허가정보 이외의 기타정보 수정일을 의미하므로, 허가정보수정일은 본문에 표기된 날짜를 참조하시기 바랍니다.
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