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1) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
위약대조 임상시험에서 메트포르민을 단독투여하는 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴 100 mg을 추가 시 내약성이 우수하였다. 시타글립틴과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응 발생률은 위약과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 것과 유사하였다.
시타글립틴과 메트포르민의 초기 요법
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴 50 mg과 메트포르민 500 mg 또는 1,000 mg을 1일 2회 초기병용 투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 표 1 과 같다.
표 1. 시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응†
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환자수 (%) |
| 위약 |
시타글립틴 100 mg 1일 1회 |
메트포르민 500 또는 1000 mg씩 1일 2회‡ |
시타글립틴 50 mg씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1일 2회‡ |
| 176명 |
179명 |
364명 |
372명 |
| 설사 |
7 (4.0) |
5 (2.8) |
28 (7.7) |
28 (7.5) |
| 상기도감염 |
9 (5.1) |
8 (4.5) |
19 (5.2) |
23 (6.2) |
| 두통 |
5 (2.8) |
2 (1.1) |
14 (3.8) |
22 (5.9) |
† Intent-to-treat 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료.
메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자에서의 시타글립틴 추가 병용투여
24주의 위약 대조 임상시험에서 1일 2회 메트포르민을 복용하는 환자에 시타글립틴 100 mg을 추가 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다. 이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다 (시타글립틴 + 메트포르민 1.9%, 위약 + 메트포르민 2.5%).
위장관계 이상반응
시타글립틴과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 특정 위장관계 이상반응의 발생빈도는 메트포르민을 단독투여 한 환자에서 보고된 것과 유사하였다 (표 2 참조).
표 2. 시타글립틴 및 메트포르민을 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 보고된 특정 위장관계 이상반응†
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환자수 (%) |
| 시타글립틴과 메트포르민 초기요법 |
메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자에서의 시타글립틴과 추가 병용투여 |
| 위약 |
시타글립틴 100 mg 1일 1회 |
메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1일 2회‡ |
시타글립틴 50 mg씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg씩 1일 2회‡ |
위약 + 메트포르민 ≥1500 mg/일 |
시타글립틴 100 mg 1일 1회 + 메트포르민 ≥1500 mg/일 |
| 176명 |
179명 |
364명 |
372명 |
237명 |
464명 |
| 설사 |
7 (4.0) |
5 (2.8) |
28 (7.7) |
28 (7.5) |
6 (2.5) |
11 (2.4) |
| 구역 |
2 (1.1) |
2 (1.1) |
20 (5.5) |
18 (4.8) |
2 (0.8) |
6 (1.3) |
| 구토 |
1 (0.6) |
0 (0.0) |
2 (0.5) |
8 (2.2) |
2 (0.8) |
5 (1.1) |
| 복통† |
4 (2.3) |
6 (3.4) |
14 (3.8) |
11( 3.0) |
9 (3.8) |
10 (2.2) |
† 초기요법 시험에서 복통은 복부불편감을 포함한다.
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
메트포르민, 설포닐우레아와 시타글립틴의 병용투여
글리메피리드와 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 24주 임상시험(시타글립틴 116명, 위약 113명)에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 저혈당 (표 3 참조) 과 두통(시타글립틴 6.9%, 위약 2.7%)이었다.
메트포르민, 로시글리타존과 시타글립틴의 병용투여
로시글리타존과 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 임상시험(시타글립틴 181명, 위약 97명)에서 18주까지 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 상기도감염(시타글립틴 5.5%, 위약 5.2%)과 비인두염(6.1%, 4.1%)였다. 54주의 결과에서는 상기도감염(시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%)과 비인두염(11.0%, 9.3%), 말초부종(8.3%, 5.2%) 및 두통(5.5%, 4.1%)이었다.
메트포르민, 인슐린과 시타글립틴의 병용투여
안정된 용량의 인슐린과 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 24주 임상시험(시타글립틴 229명, 위약 233명)에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 유일한 이상반응은 저혈당이었다 (표 3 참조). 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 추가요법으로 시타글립틴을 투여 받는 환자를 대상으로 실시된 또 다른 24주 임상시험의 시타글립틴과 메트포르민을 복용한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약과 메트포르민 투여군보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
저혈당
모든 연구(5개)에서 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였다. 혈당측정이 꼭 수반되었던 것은 아니었으나 대부분의 저혈당 보고(77%)는 혈당측정 시 70 mg/dL 이하였다. 시타글립틴과 메트포르민을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여했을 때 하나 이상의 저혈당 이상반응을 나타낸 환자의 비율은 위약군보다 높았다 (표 3 참조).
표 3. 시타글립틴과 메트포르민을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여한 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 보고된 저혈당의 발생률*
| 글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민과의 추가 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=116명) |
위약 + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=113명) |
| 총 발생수 (%) |
19 (16.4) |
1 (0.9) |
| 비율(보고건/환자-년수)† |
0.82 |
0.02 |
| 중증의 저혈당 (%)‡ |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
| 안정된 용량의 인슐린 또는 안정된 용량의 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린 (N=229명) |
위약 + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린 (N=233명) |
| 총 발생수 (%) |
35 (15.3) |
19 (8.2) |
| 비율(보고건/환자-년수)† |
0.98 |
0.61 |
| 중증의 저혈당 (%)‡ |
1 (0.4) |
1(0.4) |
| 용량 조절 중인 인슐린 또는 용량 조절 중인 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린 (N=285명) |
위약 + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린 (N=283명) |
| 총 발생수 (%) |
71 (24.9) |
107 (37.8) |
| 비율(보고건/환자-년수)† |
1.7 |
3.5 |
| 중증의 저혈당 (%)‡ |
8 (2.8) |
11 (3.9) |
* 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였으며 혈당 측정이 반드시 수반되는 것은 아니었다; Intent to treat 군
† 총 발생수에 근거함 (한 사람이 여러 건을 보고할 수도 있음)
‡ 중증의 저혈당은 의학적 처치를 필요로 하거나 의식이 저하된 수준이거나 의식을 잃거나 발작하는 경우로 정의되었다.
저혈당 이상반응의 총 발생빈도는 식이요법과 운동요법으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 위약군에서 0.6%, 시타글립틴 단독투여군에서 0.6%, 메트포르민 단독 투여군에서 0.8%, 메트포르민과 시타글립틴을 병용투여한 군에서 1.6%였다. 메트포르민 단독 투여로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서는 시타글립틴 추가 병용시 1.3%, 위약 추가 병용 시 2.1%였다.
로시글리타존 및 메트포르민에 시타글립틴을 추가 병용투여한 연구에서 18주까지 저혈당의 발생 빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%, 위약 투여군에서 0.0%였고, 54주까지는 각각 3.9%와 1.0%였다.
활력징후 및 심전도(ECG)
시타글립틴과 메트포르민 병용투여로 인하여 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 통합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1 이었다 (시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨). TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다. [1.경고, 시타글립틴, 2)췌장염 항, TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 항 참조]
시타글립틴
시타글립틴 단독요법에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 것은 비인두염이었다.
메트포르민
메트포르민요법으로 인한 확립된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 이상반응(5% 초과)는 설사, 구역/구토, 위장 내 가스팽만, 복부불편감, 소화불량, 무력증 및 두통이다.
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 (TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
시타글립틴 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일 100 mg (또는 기저상태에서 eGFR ≥ 30 및 < 50 mL/min/1.73 m2인 경우 매일 50 mg)를 투여받은 환자 7,332명과 위약을 투여받은 환자 7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(11. 전문가를 위한 정보 항 참조). 보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 12.7%, 위약 투여군에서 12.4%로 유사하였다.
중증의 저혈당의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%(160명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.78), 위약 투여군에서 1.9%(143명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.70)로 보고되었다. 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여 받은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.7%(138/5,021명), 위약 투여군에서 2.5%(125/4,931명)였고, 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여받지 않은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 1.0%(22/2,311명), 위약 투여군에서 0.7%(18/2,408명)였다. 확진된 급성 췌장염의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 0.3%, 위약 투여군에서 0.2%였다.
실험실적 검사
시타글립틴
시타글립틴 100 mg을 투여한 군에서 실험실적 이상반응의 발생률은 8.2% 이고, 위약을 투여받은 군에서는 9.8% 이었다. 임상시험에서 호중구의 증가에 기인한 백혈구치의 약간의 증가(위약 투여시와 약 200 cells/μL 차이; 평균기준치 약 6600 cells/μL)가 관찰되었다. 이런 차이는 많은 연구에서 나타났으나 모든 연구에서 나타난 것은 아니며, 임상검사치의 변화가 임상적으로 관련이 있는 것으로는 여겨지지 않는다.
12주간의 연구에서 91명의 만성 신장애환자와 37명의 중등도의 신장애환자가 시타글립틴 50 mg으로 무작위 배정되었고 같은 정도의 신장애를 가진 14명의 환자는 위약으로 배정되었다. 혈청크레아티닌의 평균(표준오차) 증가는 시타글립틴 투여군에서 0.12 mg/dL(0.04), 위약투여군에서 0.07 mg/dL(0.07)이었다. 위약과 비교시 혈청크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
메트포르민염산염
29주간의 메트포르민의 대조임상시험에서 약 7%의 환자에서 시험 전에 정상이었던 혈청 비타민 값이 임상적 증후 없이 정상 이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나, B12-intrinsic factor complex로부터 B12흡수가 저해됨에 기인한 것으로 생각되는 이러한 감소는 매우 드물게 빈혈을 수반하였으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다.
2) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계없이 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응 [1. 경고, 시타글립틴, 1) 과민반응 및 2. 다음환자에게는 투여하지 말 것 항 참조]; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염 [1. 경고, 시타글립틴, 2) 췌장염 항 참조]; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통 [5. 일반적 주의, 15) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조]; 수포성 유사천포창 [5. 일반적 주의, 17) 수포성 유사천포창 참조]; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판감소증; 횡문근융해
3) 국내 시판 후 조사결과(자누메트정)
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 4,033명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.74%(151/4,033명)[199건]로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.64%(66/4,033명)[82건]로 ‘구역’ 0.45%(18/4,033명)[20건], ‘저혈당’ 0.35%(14/4,033명)[16건], ‘설사’ 0.17%(7/4,033명)[7건] 등이 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.42% (17/4,033명)[23건]로 ‘호흡곤란’, ‘불안정협심증’이 각각 0.05%(2/4,033명)[2건], ‘복통’, ‘구토’, ‘두통’, ‘어지러움’, ‘급성신부전’ 등이 각각 0.02%(1/4,033명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘급성신부전’ 0.02% (1/4,033명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 1.88%(76/4,033명)[97건]로 보고되었고, ‘식욕감소’ 0.12%(5/4,033명)[5건], ‘가려움증’, ‘어지러움’ 등이 각각 0.1%(4/4,033명)[4건] [5건]등이 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.47%(19/4,033명)[20건]로 ‘식욕감소’ 0.12%(5/4,033명)[5건], ‘위장 장애’, ‘가려움증’이 각각 0.07%(3/4,033명)[3건], ‘어지러움’ 0.05%(2/4,033명)[2건] 등으로 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 피부와 부속기관 장애 : 피부염
· 정신질환 : 식욕부진
· 대사 및 영양 질환 : 체중감소
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전문/일반
