이 약을 투여하기 전에 크레아티닌 포스포키나아제(CK) 수치를 측정하여야 한다. CK 수치가 기저치에서 정상상한치의 5배를 초과하여 유의하게 증가되었다면, 5~7일 후에는 원래 상태로 조절되어야 한다. 5~7일 후에도 정상상한치의 5배를 초과한다면, 이 약을 투여하지 말아야 한다.
이 약 투여 중에 CK 수치의 정기적인 모니터링은 이 약 투여 후 처음 12개월간은 3개월마다 실시할 것을 권장하며, 필요시에는 그 이상의 기간을 모니터링하도록 한다. 정확히 설명할 수 없는 근육 통증, 압통, 근력 약화 또는 근경련 등이 있을 경우에는 즉시 의사와 상의할 것을 환자들에게 권고하여야 하며, 이러한 경우에는 CK 수치를 측정하도록 한다. CK 수치가 현저하게 증가한다면(정상상한치의 5배 초과), 이 약은 중단하도록 한다.
이 약의 치료 시작 12개월 동안은 트랜스아미나제(AST, ALT) 수치를 매 3개월마다 측정할 것을 권장하며, 필요시에는 그 이상의 기간을 모니터링하도록 한다. AST, ALT가 정상상한치의 3배를 초과하여 지속적으로 상승한 경우에는 이 약의 투여를 중단하여야 한다.
이 약은 투여 시작 12개월 동안은 3개월마다 크레아티닌 청소율을 측정하여 체계적으로 평가할 것을 권장하며, 필요시에는 그 이상의 기간을 모니터링하도록 한다. 크레아티닌 청소율이 60 mL/min 미만일 경우에는 이 약의 투여를 중단하여야 한다.
치료를 시작하기 전에, 환자는 표준콜레스테롤 저하식 및 다른 비약물요법 (운동 등)을 해야 하며 치료중에도 이를 지속하여야 한다.
권장용량으로서 1일 1회 1캡슐을 저녁식사시 복용한다. 공복시 이 약을 복용하면, 흡수율이 떨어지므로 반드시 음식과 함께 복용하도록 한다.
치료에 대한 반응으로 혈청 지질수치가 면밀히 관찰되어야 한다. 이 약 투여 후 통상 혈청 지질수치가 빠르게 저하되는데, 만약 투여 후 3개월 이내에 지질수치가 적절하게 조절되지 않을 경우 투여를 중단하도록 한다.
고령자(65세 이상) : 치료 개시전 신기능이 확인되어야 한다. 이 약은 75세 이상의 고령자에서의 안전성은 확립되어 있지 않으므로 주의하도록 한다.
신장애 환자 : 경증의 신장애 환자에게 이 약을 투여시 용량조절이 필요하지 않다. 하지만, 중등 내지 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 < 60 mL/min)에게는 투여하지 않도록 한다.
간장애 환자 : 경증의 간장애 환자에게 이 약을 투여시 용량조절이 필요하지 않다. 그러나 중등의 간장애 환자에게는 투여하지 않도록 권장되며, 중증의 간장애 환자에게는 투여하지 않아야 한다.
2) 중증의 간장애 환자 (담관간경화증, 활성 간질환 또는 원인이 밝혀지지 않는 트랜스아미나제의 지속적 상승(정상상한치의 3배 초과)이 있는 환자 등)
3) 18세 미만의 소아
4) 중등증~중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율<60mL/min)
5) 피브레이트계 또는 케토프로펜으로 치료를 받는 동안 광알레르기 또는 광독성 반응을 일으켰던 환자
6) 담낭질환이 있는 환자
7) 고트리글리세라이드혈증으로 인한 급성 또는 만성췌장염 환자
8) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부
9) 근병증 환자, 스타틴 또는 피브레이트계 약물로 횡문근융해증 또는 근병증의 병력이 있는 환자, 이전의 스타틴계열 약물 치료 중 CK 수치가 정상상한치의 5배 이상 증가된 환자
10) 간질성 폐질환자
11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여해서는 안된다.
신중투여
1) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자
2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자
3) 저알부민혈증(신증후군) 환자
4) 면역억제제(사이클로스포린 등), 니코틴산, 에리스로마이신을 투여중인 환자(횡문근융해증이 나타나기 쉽다.)
5) 알코올 과다섭취 환자
6) 근골격계 및 결합조직 질환자 (경고항 참조)
7) 폐색전의 병력이 있는 환자 (5. 일반적 주의 12) 참조)
8) 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증 환자(같은 종류 또는 다른 종류의 스타틴계 약물을 투여했을 때 재발한 사례가 보고되었다.)
이상반응
○ 프라바스타틴/페노피브레이트 복합제
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자는 총 1566명 이상 이었고, 이들 중 발생한 이상반응은 대부분 경미하거나 일시적인 것이었다.
1) 이 약의 전반적인 이상반응
연구자들에 의해 보고된 임상시험에서의 이상반응은 아래와 같다.
이상반응의 빈도는 다음에 따라 나열하였다. :
매우 흔하게 (1/10 이상), 흔하게 (1/10 미만 ~ 1/100 이상), 흔하지 않게 (1/100 미만 ~ 1/1,000 이상), 드물게 (1/1,000 미만 ~ 1/10,000 이상), 매우 드물게 (1/10,000 미만).
혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 트리글리세라이드 증가, 저밀도지단백(LDL)의 증가, 체중 증가
흔하지 않게
2) 특정 이상반응
(1) 근골격계
드물게 현저하고 지속적인 CK의 상승이 보고되었다. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중, CK에 대해 유의한 증가를 보인 환자는 다음과 같다.
- CK ≥3 X ULN, ≤ 5 X ULN가 발생한 환자 : 1.92%
- 근육 증상 없이 CK ≥ 5 X ULN, < 10 X ULN를 보인 환자: 0.38%
- 근육 증상 없이 CK ≥ 10 X ULN를 보인 환자 : 0.06%
(2) 간장 : 드물게 혈청 트랜스아미나제의 상승이 보고되어 졌다. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 혈청 트랜스아미나제에 대한 유의한 증가를 보인 환자는 다음과 같다.
- ALT 및/또는 AST ≥ 3 X ULN, ≤ 5 X ULN를 보인 환자 : 0.83%
- ALT 및/또는 AST ≥ 5 X ULN를 보인 환자 : 0.38%
3) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 복합형 이상지질혈증 환자 612명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현은 인과관계와 상관없이 27.29%(167/612명, 총 269건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
빈도
기관계명
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
1.47%(9/612명, 10건)
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응
0.00%(0/612명, 0건)
흔하지 않게(0.1~1%미만)
피부, 피하조직 장애
각화과다증
-
위장관계 장애
복통, 소장염
-
비뇨기계 질환
요실금, 신결석
-
신생물
폐전이
-
전신적 질환
흉통
-
방어기전 장애
인두염
-
기타 용어
추간판질환
-
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
빈도
기관계명
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례
7.84%(48/612, 60건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응
0.16%(1/612명, 1건)
흔하지 않게(0.1~1%미만)
피부, 피하조직 장애
피부염, 각화과다증, 건선, 농포성발진, 습진
-
근육-골격계 장애
괴사성근막염
-
중추 및 말초신경계 장애
감각이상, 뇌장애, 마비, 신경병증, 척추관협착
-
시각장애
당뇨망막병증
-
정신질환
정신장애
-
위장관계 장애
위장염, 위식도역류, 게실질환, 대장염, 소장염, 양성위장관신생물, 위염
-
간 및 담도계 질환
간기능이상
-
대사 및 영양질환
고밀도지질단백감소, 비타민D결핍, 크레아틴포스포키나아제감소
-
내분비 질환
갑상샘기능항진증
-
일반적 심혈관 질환
고혈압
-
혈관 질환
뇌경색
-
호흡기계 질환
비염, 기침
-
비뇨기계 질환
요실금, 신결석, 신낭종
-
생식기능 장애(남성)
역행성사정, 전립선과형성, 전립선장애
-
신생물
여성양성유방신생물, 폐전이
여성양성유방신생물
전신적 질환
가슴통증, 흉통
-
방어기전 장애
인두염, 기관지염, 대상포진, 방광염, 요도염
-
기타 용어
열상, 추간판질환
-
○ 고정 용량 복합제인 이 약의 각각의 주성분에 대한 추가적인 정보
이 약은 프라바스타틴과 페노피브레이트의 단일제의 이상반응을 포함한다. 프라바스타틴 또는 페노피브레이트를 포함하는 의약품의 사용과 관련된 추가적인 이상반응은 임상시험 및 시판 후 임상에서 관찰되었으며, 아래에 나열되어 있는 이러한 이상반응은 이 약 복용시에도 발생할 가능성이 있다. 발생빈도는 프라바스타틴과 페노피브레이트 각각의 이상반응 빈도를 토대로 하였다.
신체기관
이상반응(페노피브레이트)
이상반응(프라바스타틴)
빈도
혈액 및 림프계장애
헤모글로빈 감소, 백혈구 수 감소
드물게
신경계장애
피로 및 어지러움
드물게
말초 다발성 신경병증
매우 드물게
안질환
시력장애(시야흐림, 복시)
흔하지 않게
혈관계 장애
혈전색전증(폐색전증, 심부정맥혈전증)*
흔하지 않게
호흡기계, 흉곽, 종격동 장애
간질성 폐병증(Intersticial pneumopathies)
빈도불명
간담도계 장애
담석증
흔하지 않게
황달, 전격성 간괴사, 간염
매우 드물게
황달, 담석증의 합병증(예, 담낭염, 담관염, 담석산통 등)
빈도불명
피부, 피하조직 장애
피부 발진, 두피/모발 이상(탈모)
흔하지 않게
피부근염
매우 드물게
탈모, 광과민증
드물게
태선형 발진
빈도불명
근골격계, 결합조직장애
근육 장애(예, 근염, 근력의 약화
흔하지 않게
횡문근융해증(이는 미오글로빈뇨증, 근병증에 이차적으로 나타나는 급성신장애와 관련이 있을 수 있음), 근염, 다발성근염, 독립된 사례로서 건장애(때때로 파열에 의해 발생된 합병증), 홍반성 루프스-유사 증후군
매우 드물게
횡문근융해증
면역-매개 괴사성 근병증
빈도불명
신장, 요로계 장애
비정상적 배뇨(배뇨곤란, 다뇨, 야뇨증 등)
흔하지 않게
생식기계, 유방장애
성기능 장애
성기능 장애
흔하지 않게
전신장애
피로
흔하지 않게
검사
혈중 요소 증가
드물게
* 무작위 위약-대조군 시험으로 제2형 당뇨병 환자 9795명을 대상으로 한 FIELD-study에서 (페노피브레이트 연구), 췌장염이 통계적으로 유의하게 증가하였다. (페노피브레이트 투여군 0.8 % versus 위약대조군 0.5%; p = 0.031). 같은 연구에서, 폐색전증이 통계적으로 유의한 증가(위약 대조군 0.7% versus 1.1% 페노피브레이트 투여군; p=0.022)가 보고되었으며 심부정맥혈전증에 대해서는 통계적으로 유의한 결과는 없었다 (위약대조군 : 1.0 % [48명/4900명] vs. 페노피브레이트 투여군 1.4% [67명/4895명]; p = 0.074).
다음의 이상반응은 같은 스타틴계 약물에서 보고된 것들이다.
- 악몽
- 기억력 감소
- 우울증
- 매우 예외적으로, 장기복용시 간질성 폐질환
- 당뇨병 : 발생 빈도는 위험 요소(공복 혈당 ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/㎡, 트리글리세라이드 증가, 고혈압 병력)의 유무에 따라 다르다.
- 중증 근육 무력증 및 안근 무력증
상호작용
이 약에 대한 공식적인 상호작용에 대한 연구는 없지만, 임상시험에서 두 약물을 병용 투여한 환자들에서 예상되지 않은 어떠한 약물 상호작용도 나타나지 않았다. 다음은 페노피브레이트와 프라바스타틴 각각의 유효성분에 대한 약물 상호작용을 나타낸 것이다.
1) 프라바스타틴의 상호작용
(1) 니코틴산 및 그 유도체, 프로부콜, 겜피브로질과 같은 다른 고지혈증약과의 병용투여는 프라바스타틴의 생체내 이용율에 변화를 주지 않는다.
(2) 프라바스타틴은 콜레스티라민 투여 1시간 전 또는 4시간 후에 투여하는 것이 바람직하다.
(3) 아스피린 또는 와파린과의 상호작용은 나타나지 않았으나 프라바스타틴의 유사약물(로바스타틴)과 쿠마린계 항응고제의 병용투여시 출혈 및 프로트롬빈 시간의 연장이 보고되어 있다.
(4) 프라바스타틴은 안티피린의 대사에 영향을 미치지 않으므로, 동일 기전(Cyt P450)에 의해 대사되는 다른 약물(페니토인, 퀴니딘)과의 상호작용은 나타나지 않았다.
(5) 프라바스타틴의 생체내 이용율은 이 약 투여 1시간 전에 투여된 제산제나 시메티딘에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서 제산제를 복용 시에는 프라바스타틴나트륨 투여 1시간 전에 복용하도록 한다.
(6) 피브레이트계 약물(겜피브로질), 면역억제제(시클로스포린), 니코틴산 등과 병용투여시 횡문근융해증 및 이에 수반되는 급격한 신기능악화가 나타날 수 있으므로 주의하도록 한다.
(7) 프라바스타틴은 임상시험에서 이뇨제, 항고혈압약, 디기탈리스, ACE저해제, 칼슘채널차단제, 베타차단, 니트로글리세린과 함께 투여되어 이상반응을 나타내지 않았다.
(8) Ion-exchanger resin과 병용투여시 프라바스타틴은 최소 1시간전 또는 4시간 후에 복용하여야 한다.
(9) 프라바스타틴과 푸시딘산의 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 다른 스타틴계열 약물과 마찬가지로, 시판 후 사용경험에서 스타틴과 푸시딘산을 병용했을 때 횡문근융해증을 포함하여 근육 관련 이상반응들이 보고된 바 있다. 따라서 프라바스타틴과 푸시딘산의 병용은 권장되지 않으며, 이 약의 투약이 필요한 경우 푸시딘산의 최종 투약일로부터 7일 이후에 투약한다. 가능하다면 프라바스타틴의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 권장되고, 투여가 불가피하다면 면밀한 모니터링을 해야 한다.
(10) 프라바스타틴과 글레카프레비르/피브렌타스비르의 병용은 프라바스타틴의 혈중 농도를 증가시키거나 근병증 위험을 포함하는 용량-의존적 이상사례를 증가시킬 수 있다. 글레카프레비르/피브렌타스비르 치료를 받는 환자의 프라바스타틴 하루 투여 용량은 20mg을 초과하면 안된다. 따라서, 프라바페닉스는 이러한 환자들에게 투여해서는 안된다.
2) 페노피브레이트의 상호작용
(1) HMG-CoA 환원효소 저해제(로바스타틴 등)와 병용투여시 횡문근융해증의 가능성이 증가할 수 있으므로 주의하도록 한다.
(2) 항응고제의 작용을 증감시킬 수 있으므로 프로트롬빈시간에 따라 항응고제의 용량을 조절 (페노피브레이트 투여 초기에는 항응고제의 양을 1/3 정도 감량)하는 등 신중히 투여한다.
(3) 경구용 혈당강하제 및 인슐린의 작용을 증강시킬 수 있으므로 용량을 조절한다.
(4) 페노피브레이트는 요산배설작용이 있으므로 요산치료제와 병용 투여하는 경우에는 용량을 조절하는 등 신중히 투여한다.
(5) 경구용 피임약(에스트로겐제제)은 혈중 지질농도를 증가시킬 수 있으므로 페노피브레이트와 병용투여하는 경우에는 의사와 상의한다.
(6) 말레인산수소퍼헥실린, MAO 저해제 등 간독성의 위험이 있는 약물과 병용투여하지 않는다.
(7) 면역억제요법 중인 장기이식 환자에서 페노피브레이트의 병용투여시 드물게 혈청 크레아티닌치 상승을 수반하는 가역적인 신기능 손상이 보고되어 있으므로 이러한 경우에는 신기능을 면밀히 관찰하고 실험실 실험 결과 이상이 확인되면 투여를 중지한다.
(8) 페노피브레이트와 글리타존을 병용투여하는 동안 HDL-C의 가역적이고 역설적인 감소가 일부 보고되었다. 그러므로 이 약과 글리타존을 병용투여 시 HDL-C를 모니터링하는 것이 권장되며 HDL-C가 너무 낮은 경우에는 페노피브레이트 또는 글리타존의 투여를 중지한다.
3) 음식물 상호작용
음식물이 페노피브레이트의 생체이용율을 증강시키기 때문에 이 약은 반드시 음식과 함께 복용하여야 한다.
모든 임상시험에서, 환자들은 이 약을 매일 저녁식사 중 투여하도록 복약지도 받았으며 식이 조절은 치료 전 시작하여 계속적으로 지속해야 한다. 현재의 안전성 및 유효성 데이터는 음식물과 함께 복용하고 식이조절과 병행한 것을 기반으로 하므로 이 약은 음식물과 함께 복용하도록 권장된다.
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