| 이상반응 |
다음의 이상사례는 허가사항의 다른 섹션에서 더 자세히 논의된다.
• 중성구 감소증[경고 참조]
• 설사[경고 참조]
• 과민성 및 주입 관련 반응 [일반적 주의 참조]
• 오심 및 구토 [일반적 주의 참조]
• UGT1A1 활성이 감소한 환자에서 이상사례 발생 위험 증가 [일반적 주의 참조]
• 배태자 독성 [일반적 주의 참조]
1) 임상시험 중 발생한 이상사례
‘1.경고’ 및 '4. 일반적 주의' 항에 기술된 통합 안전성 집단은 4건의 임상시험, IMMU-132-01,ASCENT, TROPiCS-02 및 TROPHY에서 이 약에 노출된 환자 1,063명의 노출을 반영한 것으로, mTNBC 환자 366명, HR+,HER2- 유방암 환자 322명, 전이성 요로상피암 환자 180명을 포함하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여되었다. 이 약을 투여한 환자 1,063명에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.1개월이었다(범위: 0-63개월). 이 통합 안전성 집단에서 실험실적 검사 비정상을 포함한 가장 흔한(25% 이상) 이상사례는 백혈구 수 감소, 중성구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 설사, 오심, 림프구 수 감소, 피로, 탈모, 변비, 포도당 증가, 알부민 감소, 구토, 식욕감소, 크레아티닌 청소율 감소, 알칼리 인산 분해 효소 증가, 마그네슘 감소, 칼륨 감소, 나트륨 감소 였다.
국소진행성 또는 전이성의 삼중음성유방암
ASCENT 임상시험
이전에 탁산( taxane)계 항암제 및 2가지 이상의 이전 화학요법을 투여 받은 mTNBC 환자를 대상으로 한 무작위배정, 활성약 대조, 공개 시험(ASCENT)을 통해 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약(n=258) 또는 단일 약물 화학요법(n=224)을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여 받았다. 이 약을 투여한 환자에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.4개월이었다(범위: 0-23개월).
중대한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 27%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 중성구 감소증(7%), 설사(4%), 폐렴(3%)이 포함되었다. 호흡부전(0.4%)을 포함한 치명적 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 5%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 영구 중단을 초래한 이상사례는 폐렴(1%) 및 피로(1%)였다.
이 약의 투여 중지를 초래한 이상사례는 63%의 환자에서 발생하였다. 투여 중지를 초래한 가장 빈번한(5% 이상) 이상사례는 중성구 감소증(46%), 설사(5%) 및 백혈구 감소증(5%)이었다.
이 약의 용량 감량을 초래한 이상사례는 22%의 환자에서 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 빈번한(4% 초과) 이상사례는 중성구 감소증(9%) 및 설사(5%)였다.
과립구 집락 자극인자(G-CSF)는 이 약을 투여받은 환자의 48%에서 이용되었다.
표 2와 표 3은 ASCENT 임상시험에서 나타난 이상사례와 선택된 실험실적 검사 비정상 결과를 각각 요약한 것이다.
표 2: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
| |
이 약 (n =258) |
단일 약물 화학요법 (n=224) |
| 이상사례 |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 중성구 감소증i |
64 |
52 |
44 |
34 |
| 빈혈ii |
40 |
9 |
28 |
6 |
| 백혈구 감소증iii |
17 |
10 |
12 |
6 |
| 림프구 감소증iv |
10 |
2 |
6 |
2 |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사 |
65 |
11 |
17 |
0.9 |
| 오심 |
62 |
3 |
26 |
0.4 |
| 구토 |
33 |
2 |
16 |
1 |
| 변비 |
37 |
0.4 |
23 |
0 |
| 복통 |
21 |
3 |
12 |
1 |
| 구내염 |
10 |
0.8 |
13 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로 |
52 |
4 |
40 |
9 |
| 무력증 |
16 |
2 |
13 |
1 |
| 발열 |
15 |
0.4 |
14 |
2 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 요로 감염 |
13 |
0.4 |
8 |
0.4 |
| 상기도 감염 |
12 |
0 |
3 |
0 |
| 임상 검사 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
11 |
1 |
10 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 저하 |
28 |
2 |
21 |
1 |
| 저칼륨혈증 |
16 |
3 |
13 |
0.4 |
| 저마그네슘혈증 |
12 |
0 |
6 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 등허리 통증 |
16 |
1 |
14 |
2 |
| 관절통 |
12 |
0.4 |
7 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
18 |
0.8 |
13 |
0.4 |
| 어지러움 |
10 |
0 |
7 |
0 |
| 각종 정신 장애 |
| 불면증 |
11 |
0 |
5 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 기침 |
24 |
0 |
18 |
0.4 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 탈모 |
47 |
0 |
16 |
0 |
| 발진 |
12 |
0.4 |
5 |
0.4 |
| 소양증 |
10 |
0 |
3 |
0 |
| *단일 약물 화학요법에는 다음 중 한 가지 단일 약물이 포함되었다: 에리불린(n=139), 카페시타빈(n=33), 젬시타빈(n=38), 비노렐빈(환자가 2등급 이상의 신경병증을 가진 경우 제외, n=52). 등급은 NCI CTCAE v.5.0에 따라 정하였다. i. 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함 ii. 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함 iii. 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함 iv. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소 포함 |
표 3: ASCENT에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 선택된 실험실적 검사 비정상 결과
| 실험실적 비정상 |
이 약 (n=258) |
단일 약물 화학요법 (n=224) |
| 모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 헤모글로빈 감소 |
74 |
9 |
58 |
6 |
| 백혈구 감소 |
86 |
41 |
68 |
26 |
| 중성구 감소 |
79 |
49 |
60 |
37 |
| 림프구 감소 |
65 |
25 |
47 |
18 |
| 혈소판 감소 |
19 |
1 |
29 |
2 |
IMMU-132-01 임상시험
이전에 전이성 질병에 대해 2가지 이상의 항암요법을 받았던 mTNBC 환자 108명을 포함한 mTNBC 및 기타 악성종양 환자를 대상으로 단일군, 공개 시험(IMMU-132-01)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 최대 10 mg/kg 용량으로 21일 투여 주기의 제1일 및 8일에 주 1회 정맥 내 주입을 통해 투여하였다. 이러한 108명의 환자에서 투여 기간의 중앙값은 5.1개월(범위: 0-51개월)이었다.
중대한 이상사례는 31%의 환자에서 발생하였다. 이 약을 투여받는 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 발열성 중성구 감소증(7%), 구토(5%), 오심(3%), 호흡곤란(3%), 설사(4%), 폐렴(3%), 빈혈, 흉막 삼출, 중성구 감소증, 탈수(각각 2%)가 포함되었다.
2%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구 중단되었다. 영구 중단을 초래한 이상사례는 아나필락시스, 식욕부진/피로, 두통이었다(각각 0.9%). 45%의 환자가 투여 중지를 초래한 이상사례를 경험하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상사례는 중성구 감소증이었다(33%). 용량 감량을 초래한 이상사례는 이 약을 투여한 환자의 33%에서 발생하였으며, 24%는 용량을 1회 감량하였고 9%는 용량을 2회 감량하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 이상사례는 중성구 감소증/발열성 중성구 감소증이었다.
IMMU-132-01 시험에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례와 선택된 실험실적 검사 비정상 결과를 표 4 및 표 5에 각각 요약하였다.
표 4: IMMU-132-01에서 mTNBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
| 이상사례 |
이 약 (n=108) |
| 모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 모든 이상사례 |
100 |
71 |
| 각종 위장관 장애 |
95 |
21 |
| 오심 |
69 |
6 |
| 설사 |
63 |
9 |
| 구토 |
49 |
6 |
| 변비 |
34 |
1 |
| 복통i |
26 |
1 |
| 점막염ii |
14 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
77 |
9 |
| 피로iii |
57 |
8 |
| 부종iv |
19 |
0 |
| 발열 |
14 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
74 |
37 |
| 중성구 감소증 |
64 |
43 |
| 빈혈 |
52 |
12 |
| 혈소판 감소증 |
14 |
3 |
| 대사 및 영양 장애 |
68 |
22 |
| 식욕 저하 |
30 |
1 |
| 고혈당증 |
24 |
4 |
| 저마그네슘혈증 |
21 |
1 |
| 저칼륨혈증 |
19 |
2 |
| 저인산혈증 |
16 |
9 |
| 탈수 |
13 |
5 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
63 |
4 |
| 탈모 |
38 |
0 |
| 발진v |
31 |
3 |
| 소양증 |
17 |
0 |
| 건성 피부 |
15 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
56 |
4 |
| 두통 |
23 |
1 |
| 어지러움 |
22 |
0 |
| 신경병증vi |
24 |
0 |
| 미각이상 |
11 |
0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
55 |
12 |
| 요로 감염 |
21 |
3 |
| 호흡기 감염vii |
24 |
3 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
54 |
1 |
| 등허리 통증 |
23 |
0 |
| 관절통 |
17 |
0 |
| 사지 통증 |
11 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
54 |
5 |
| 기침viii |
22 |
0 |
| 호흡곤란ix |
21 |
3 |
| 각종 정신 장애 |
26 |
1 |
| 불면증 |
13 |
0 |
| 등급은 NCI CTCAE v 4.0에 따라 정하였다. i. 복부 통증, 팽창, 통증(상복부), 불편감, 압통 포함. ii. 구내염, 식도염, 점막 염증 포함 iii. 피로 및 무기력 포함 iv. 부종; 및 말초, 국소, 안와주위 부종 포함 v. 발진; 반상 구진, 홍반성, 전신 발진; 여드름양 피부염; 피부 장애, 자극, 박탈 포함 vi. 보행 장애, 감각저하, 근력 약화, 지각 이상, 말초 및 감각 신경병증 포함 vii. 하기도 및 상기도 감염, 폐렴, 인플루엔자, 바이러스성 상기도 감염, 기관지염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염 포함 viii. 기침 및 습성 기침 포함 ix. 호흡곤란 및 노작성 호흡 곤란 포함 |
표 5: IMMU-132-01에서 이 약을 투여받는 동안 환자의 10% 이상에서 관찰된 실험실적 검사 비정상 결과
| 실험실적 비정상 |
이 약 (n=108) |
| 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 혈액학 |
| 헤모글로빈 감소 |
93 |
6 |
| 백혈구 감소 |
91 |
26 |
| 중성구 감소 |
82 |
32 |
| 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 증가 |
60 |
12 |
| 혈소판 감소 |
30 |
3 |
| 화학 |
| 알칼리 인산분해효소 증가 |
57 |
2 |
| 마그네슘 감소 |
51 |
3 |
| 칼슘 감소 |
49 |
3 |
| 포도당 증가 |
48 |
3 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
45 |
3 |
| 알부민 감소 |
39 |
1 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
35 |
2 |
| 칼륨 감소 |
30 |
3 |
| 인 감소 |
29 |
5 |
| 나트륨 감소 |
25 |
5 |
| 마그네슘 증가 |
24 |
4 |
| 포도당 감소 |
19 |
2 |
*ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서, 과민성의 모든 등급 환자는 36.6%, 3 등급 이상의 환자는 1.9%가 보고되었다. 과민성은 치료 약물이 투여된 후 하루가 끝날 때까지 보고되었다. 다음의 대표 용어(Preferred Term, PT)로 코딩된 사례를 포함한다: 호흡곤란; 저혈압; 홍조; 홍반; 흉부 불편감; 천명; 부종; 두드러기; 아나필락시스 반응; 입 궤양 형성(mouth ulceration); 피부 탈락(skin exfoliation); 혀 종창; 인후 긴장(throat tightness)
ASCENT 시험 및 IMMU-132-01 시험에서 흔하게 보고된 이상사례는 다음과 같다:
비인두염(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 부비동염(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.0%), 구강헤르페스(모든 등급: 2.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 발열성 중성구 감소증(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 6.6%), 저인산혈증(모든 등급: 8.7 %, 3 등급 이상: 5.2%), 저칼슘혈증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 불안(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.3%), 콧물(모든 등급: 6.6%, 3 등급 이상: 0.0%), 코막힘(모든 등급: 6.0%, 3 등급 이상: 0.0%), 비출혈(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 습성 기침(모든 등급: 3.8%, 3 등급 이상: 0.0%), 상기도 기침 증후군(모든 등급: 2.7 %, 3 등급 이상: 0.0%), 위식도역류질환(모든 등급: 5.7%, 3 등급 이상: 0.0%), 근골격성흉부통증(모든 등급: 6.3%, 3 등급 이상: 0.0%), 근육 연축(모든 등급: 5.2%, 3 등급 이상: 0.0%), 배뇨곤란(모든 등급: 4.4%, 3 등급 이상: 0.3%), 혈뇨(모든 등급: 2.7%, 3 등급 이상: 0.3%), 통증(모든 등급: 7.1%, 3 등급 이상: 0.8%), 오한(모든 등급: 5.5%, 3 등급 이상: 0.0%), 혈액 알칼리인산 분해효소 증가(모든 등급: 8.5%, 3 등급 이상: 1.4%), 활성화부분트롬보플라스틴 시간연장(모든 등급: 4.1%, 3 등급 이상: 0.5%)
ASCENT 임상시험과 IMMU-132-01 임상시험에서 드물게 보고된 임상적으로 중대한 이상반응 : 장염 (모든 중증도 등급 : 0.5%, 중증도 등급 3 이상 : 0.5%)
국소진행성 또는 전이성의 HR+, HER2- 유방암
TROPiCS-02 임상시험
이 약의 안전성은 무작위배정, 활성약 대조, 공개 시험 (TROPiCS-02) 을 통해 평가되었다. 이 시험은 CDK4/6 억제제, 내분비 요법, 탁산계 항암제 치료 후 질병이 진행된 경우 및 전이 상태에서 최소 두 가지 화학요법을 받은 경우 (재발이 12개월 이내에 발생한 경우 하나는 선행보조요법 또는 보조요법으로 가능)의 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 HR+, HER2- 유방암 환자들을 대상으로 하였다. 환자들은 이 약(n=268) 또는 단일 약물 화학요법(n=249)을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었고, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여 받았다 (15. 전문가를 위한 정보 참조). 이 약을 투여한 환자에서, 투여 지속기간의 중앙값은 4.1개월이었다(범위: 0-63개월).
중대한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 28%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 1%를 초과하여 발생한 중대한 이상사례에는 설사(5%), 발열성 중성구 감소증(4%), 중성구 감소증(3%), 복통, 결장염, 중성구 감소성 결장염, 폐렴, 구토(각각 2%)가 포함되었다. 부정맥, COVID-19, 신경계 장애, 폐색전증, 패혈성 쇼크(각각 0.4%)를 포함한 치명적 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 2%에서 발생하였다. 6%의 환자에서 이상사례로 인해 이 약이 영구적으로 중단되었다. 이 약을 투여받은 환자의 0.5% 이상에서 영구 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는 무력증, 전신 건강 상태 악화, 중성구 감소증(각각 0.7%)였다.
이 약의 투여 중지를 초래한 이상사례는 66%의 환자에서 발생하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상사례는 중성구 감소증(50%)이었다.
이 약의 용량 감량을 초래한 이상사례는 환자의 33%에서 발생했다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 이상사례는 중성구 감소증(16%)과 설사(8%)이었다. G-CSF는 이 약을 투여받은 환자의 54%에서 사용되었다.
표 6와 표 7은 TROPiCS-02 임상시험에서 나타난 이상사례와 실험실적 검사 비정상 결과를 각각 요약한 것이다.
표 6: TROPiCS-02에서 HR+, HER2- mBC 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례
| |
이 약 (n=268) |
단일 약물 화학요법 (n=249) |
| 이상사례 |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사 |
62 |
10 |
23 |
1 |
| 오심 |
59 |
1 |
35 |
3 |
| 변비 |
34 |
1 |
25 |
0 |
| 구토 |
23 |
1 |
16 |
2 |
| 복통 |
20 |
0 |
14 |
0 |
| 소화 불량i |
11 |
0 |
6 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로ii |
60 |
8 |
51 |
4 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 저하 |
21 |
2 |
21 |
0 |
| 저칼륨혈증 |
10 |
2 |
4 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
15 |
0 |
12 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
16 |
1 |
15 |
1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡곤란iii |
20 |
0 |
17 |
0 |
| 기침 |
12 |
0 |
7 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 탈모 |
48 |
0 |
19 |
0 |
| 소양증 |
12 |
0 |
2 |
0 |
| *단일약물 화학요법은 다음의 단일제를 포함한다. 에리불린 (n=130), 비노렐빈 (n=63), 젬시타빈(n=56), 또는 카페시타빈(n=22). 등급은 NCI CTCAE v5.0.에 따라 정하였다. i. 소화 불량, 위 식도 역류 질환 포함 ii. 피로 및 무기력 포함 iii. 호흡곤란; 노작성 호흡 곤란 포함 |
TROPiCS-02 연구에서의 기타 임상적으로 중요한 이상사례(≤10%)로는 저혈압(5%), 통증(5%), 콧물(5%), 저칼슘혈증(3%), 코막힘(3%), 피부 과다 색소 침착(3%), 결장염 또는 중성구 감소성 결장염(2%), 저나트륨혈증(2%), 폐렴(2%), 단백뇨(1%), 장염(0.4%)이 포함된다.
표 7: TROPiCS-02의 HR+, HER2- mBC 환자에서10% 초과하여 발생한 실험실적 검사 비정상
| 실험실적 비정상 |
이 약 (n=268) |
단일 약물 화학요법 (n=249) |
| 모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4 등급 (%) |
| 혈액학 |
| 백혈구 감소 |
88 |
38 |
73 |
26 |
| 중성구 감소 |
83 |
53 |
67 |
40 |
| 헤모글로빈 감소 |
73 |
8 |
59 |
5 |
| 림프구 감소 |
65 |
21 |
47 |
14 |
| 혈소판 감소 |
21 |
1 |
30 |
4 |
| 호산구증 |
13 |
0 |
4 |
0 |
| 화학 |
| 포도당 증가 |
37 |
0 |
31 |
0 |
| 알부민 감소 |
32 |
0 |
27 |
0.4 |
| 크레아티닌 청소율 감소 |
24 |
2 |
19 |
1 |
| 알칼리 인산분해효소 증가 |
23 |
0 |
23 |
1 |
| 칼륨 감소 |
22 |
3 |
12 |
0.4 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
21 |
1 |
31 |
2 |
| 나트륨 감소 |
19 |
1 |
17 |
0.4 |
| 마그네슘 감소 |
18 |
0 |
15 |
0 |
| 인 감소 |
17 |
0 |
10 |
0 |
| 인 증가 |
16 |
0 |
16 |
0 |
| 젖산 탈수소효소 증가 |
16 |
0 |
28 |
0 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
15 |
2 |
25 |
1 |
| 칼륨 증가 |
14 |
2 |
9 |
0 |
2) 면역원성
치료용 단백질의 경우 모든 경우에 면역원성의 가능성이 존재한다. 항체 형성의 감지는 검사의 민감도와 특이성에 크게 의존한다. 또한, 검사에서의 항체(중화 항체 포함) 양성률은 검사 방법론, 샘플 처리, 샘플 수집 시기, 동반 약물, 기저 질환 등 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 설명된 연구에서의 항체 발생률과 다른 연구 또는 다른 제품과의 항체 발생률을 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
이 약을 투여받은 환자들을 대상으로 한 임상 연구 전반에서 총 785명 중 9명(1.1%)이 사시투주맙 고비테칸에 대한 항체를 형성했으며, 이 중 6명(약물을 투여받은 전체 환자의 0.8%)이 사시투주맙 고비테칸에 대한 중화 항체를 가지고 있었다. 사용 가능한 데이터에 따르면, 면역원성은 사시투주맙 고비테칸의 효능, 안전성 또는 약동학에 뚜렷한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
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전문/일반
