| 이상반응 |
1) 로베글리타존/시타글립틴/메트포르민 병용요법
메트포르민 및 시타글립틴의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 로베글리타존황산염 0.5mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다(주시험 24주 이후 위약을 로베글리타존으로 전환하여 추가 28주간 투여).
24주간의 치료기 시험기간 동안 로베글리타존 또는 위약을 투약한 환자(총 231명, 이 중 로베글리타존 투여군 116명) 중 14.29% (33명/231명, 43건)에서 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.60% (6명/231명, 6건)에서 보고되었다.
24주간의 임상시험에서 발생한 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
표 1. 메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 주시험 기간(24주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 기관계 |
이상반응 |
로베글리타존황산염 0.5mg N=231 명(%) |
위약 N=230 명(%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
비인두염 |
3 (2.59) |
3 (2.61) |
| 각종 신경계 장애 |
두통 |
2 (1.72) |
1 (0.87) |
| 각종 위장관 장애 |
소화불량 |
3 (2.59) |
- |
| 상복부 통증 |
2 (1.72) |
- |
| 각종 눈 장애 |
백내장 |
- |
2 (1.74) |
| 귀 및 미로 장애 |
이명 |
- |
2 (1.74) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
부종 |
2 (1.72) |
- |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
인대 염좌 |
- |
2 (1.74) |
| 대사 및 영양 장애 |
고지혈증 |
- |
2 (1.74) |
메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존황산염 0.5mg을 1일 1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 로베글리타존황산염 0.5mg 으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.
표 2. 메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기간(24주~52주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 기관계 |
이상반응 |
로베글리타존황산염 0.5mg N=104 명(%) |
교차투여군 (위약 → 로베글리타존황산염 0.5mg) N=102 명(%) |
| 각종 위장관 장애 |
변비 |
- |
3 (2.94) |
| 만성 위염 |
2 (1.92) |
- |
| 위식도 역류 질환 |
2 (1.92) |
- |
| 각종 눈 장애 |
당뇨성 망막 병증 |
- |
2 (1.96) |
| 대사 및 영양 장애 |
고혈당증 |
- |
2 (1.96) |
2) 개개 주성분에 대한 추가 정보
본 항에 기재된 정보는 로베글리타존 및 시타글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
(1) 로베글리타존
가) 로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.
단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표 3과 같다.
표 3. 위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응 |
위약대조 단독요법 임상시험 |
활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험 |
| |
위약 N=58 (%) |
로베글리타존황산염 0.5mg N=112 (%) |
피오글리타존15mg + 메트포르민 N=125 (%) |
로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민 N=128 (%) |
| 전신 이상 |
|
|
|
|
| 부종 |
2 (3.45) |
7 (6.25) |
2 (1.60) |
5 (3.91) |
| 두통 |
2 (3.45) |
3 (2.68) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 가슴통증 |
1 (1.72) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 위장관계 이상 |
|
|
|
|
| 충치 |
1 (1.72) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 치아질환 |
1 (1.72) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 변비 |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
2 (1.60) |
2 (1.56) |
| 설사 |
0 (0.00) |
1 (0.89) |
1 (0.80) |
3 (2.34) |
| 가슴쓰림 |
0 (0.00) |
1 (0.89) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 호흡기계 이상 |
|
|
|
|
| 감기 |
0 (0.00) |
6 (5.36) |
10 (8.00) |
6 (4.69) |
| 상기도감염 |
3 (5.17) |
2 (1.79) |
2 (1.60) |
2 (1.56) |
| 기침 |
1 (1.72) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
3 (2.34) |
| 대사 및 영양 이상 |
|
|
|
|
| 고혈당증 |
4 (6.90) |
3 (2.68) |
2 (1.60) |
1 (0.78) |
| 크레아틴인산활성효소증가 |
0 (0.00) |
3 (2.68) |
0 (0.00) |
1 (0.78) |
| 갈증 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 피부 및 부속기관 이상 |
|
|
|
|
| 가려움증 |
1 (1.72) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 골격근계 이상 |
|
|
|
|
| 골관절염(관절염) |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
1 (0.78) |
| 근육통 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 골절 |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
3 (2.40) |
3 (2.34) |
| 관절통 |
0 (0.00) |
1 (0.89) |
1 (0.80) |
3 (2.34) |
| 요로계 이상 |
|
|
|
|
| 혈뇨 |
3 (5.17) |
3 (2.68) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 간 및 담도계 이상 |
|
|
|
|
| ALT 증가 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| AST 증가 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 지방간 |
1 (1.72) |
1 (0.89) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 중추 및 말초신경계 이상 |
|
|
|
|
| 어지러움 |
0 (0.00) |
3 (2.68) |
0 (0.00) |
3 (2.34) |
| 감각이상 |
1 (1.72) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 시각이상 |
|
|
|
|
| 당뇨병성망막병증 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
2 (1.60) |
1 (0.78) |
| 시각이상 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| SECONDARY TERMS |
|
|
|
|
| 수술적중재 |
1 (1.72) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 추간판질환 |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
3 (2.40) |
3 (2.34) |
| 심박 이상 |
|
|
|
|
| 두근거림 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
| 심혈관계 이상 |
|
|
|
|
| 고혈압(혈압상승) |
0 (0.00) |
1 (0.89) |
2 (1.60) |
3 (2.34) |
| 적혈구 이상 |
|
|
|
|
| 빈혈(철결핍빈혈포함) |
0 (0.00) |
3 (2.68) |
0 (0.00) |
2 (1.56) |
| 방어기전 이상 |
|
|
|
|
| 대상포진 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
1 (0.80) |
0 (0.00) |
| 생식기능 이상 |
|
|
|
|
| 유방불편감 |
0 (0.00) |
2 (1.79) |
0 (0.00) |
0 (0.00) |
단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.
활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 다음 표 4와 같다.
표 4. 활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 임상시험에서 연장기간(24주~52주)동안 2% 이상 발현한 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응 |
피오글리타존 15mg → 로베글리타존황산염 0.5mg 교차 N=94 (%) |
로베글리타존황산염 0.5mg 교차 투여 N=83 (%) |
| 호흡기계 이상 |
|
|
| 감기 |
5 (5.32) |
2 (2.41) |
| 기침 |
2 (2.13) |
1 (1.20) |
| 상기도감염 |
2 (2.13) |
1 (1.20) |
| 위장관계 이상 |
|
|
| 상세불명의 위창자 질환 |
1 (1.06) |
2 (2.41) |
| 음식과 관계없는 명치통증 |
2 (2.13) |
1 (1.20) |
| 대장용종 |
2 (2.13) |
0 (0.00) |
| 위염 |
2 (2.13) |
0 (0.00) |
| 전신이상 |
|
|
| 부종 |
3 (3.19) |
2 (2.41) |
| 체중증가 |
2 (2.13) |
3 (3.61) |
| 골격근계 이상 |
|
|
| 목/어깨 통증 |
3 (3.19) |
1 (1.20) |
| 인대장애 |
2 (2.13) |
0 (0.00) |
| 시각이상 |
|
|
| 당뇨병성망막병증 |
2 (2.13) |
1 (1.20) |
| 청각 및 전정 이상 |
|
|
| 귀울림 |
2 (2.13) |
0 (0.00) |
| 정신신경계 이상 |
|
|
| 불면증 |
3 (3.19) |
1 (1.20) |
| 심혈관계 이상 |
|
|
| 고혈압(혈압상승) |
4 (4.26) |
0 (0.00) |
| 혈관(심장외) 이상 |
|
|
| 죽상경화증 |
2 (2.13) |
0 (0.00) |
로베글리타존의 투여로 활력징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
부종
24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 6.25 %(7명)였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 3.91 %(5명)로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증으로 보고되었다.
체중증가
로베글리타존은 24주 단독요법 임상시험 및 병용요법 임상시험 기간 동안 체중과 관련한 이상반응은 보고되지 않았다. 실시된 임상시험에서 전체 체중 변화를 살펴보면, 24주 단독요법 임상시험에서는 기저치 대비 위약 투여군은 약 0.63 kg 감소, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군은 약 0.89 kg이 증가하였다.
24주 병용요법 임상시험에서는 기저치 대비 피오글리타존 15 mg 투여군 약 0.76 kg, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 약 0.92 kg이 증가하는 것으로 나타났다. 24주 병용요법 임상시험에서 피오글리타존 15 mg투여군과 로베글리타존황산염 0.5mg 투여군 간의 체중증가에 대한 통계적 유의성은 없었다.
적혈구 이상
24주 단독요법 임상시험에서 로베글리타존에서 빈혈은 2명(1.79%), 철결핍빈혈 1명(0.89%), 범혈구 감소증 1명(0.89%)이 발생하였으며, 병용요법 임상시험에서는 2명(1.56%)에서 빈혈이 보고되었다. 이 중 로베글리타존과 인과관계가 의심되는 것으로 평가된 것은 범혈구 감소증 1명(0.89%) 이였다.
모든 적혈구 관련 이상반응들은 경증이었다.
저혈당
로베글리타존 24주 단독요법 임상시험에서 저혈당이 나타나지 않았다. 24주 병용요법에서는 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 1명(0.78%), 피오글리타존 15mg 투여군에서 3명(2.4%)이 보고되었다.
나) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,092명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.31%(226/3,092명, 총 365건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.16% (36/3,092명, 39건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 이상 |
과민성대장증후군, 대장용종, 복막염, 위장염, 장폐쇄, 충수돌기염, 췌장염악화 |
| 신생조직물 |
신장암, 쓸개관암종, 위암종, 유방암, 폐암 |
| 골근격계 이상 |
갈비뼈골절, 골다공증성골절, 골반골절, 골절, 관절이상 |
| 호흡기계 이상 |
폐렴, 급성호흡곤란증후군, 천식악화, 후두덮개염 |
| events 기타 용어 |
수술적중재, 추간판질환, 추간판탈출증 |
| 간 및 담도계 이상 |
담관염, 담석 |
| 대사 및 영양 이상 |
고혈당증, 혈당증가 |
| 중추 및 말초신경계 이상 |
뇌간경색, 어지러움 |
| 심근, 심내막, 심막 이상 |
관상동맥질환 |
| 심혈관계 이상 |
뇌동맥류 |
| 요로계 이상 |
신증후군 |
| 전신 이상 |
실신 |
| 혈관(심장외) 이상 |
경막하출혈 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.62% (143/3,092명, 224건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응0.65% (20/3,092명, 25건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
위장관계 이상 |
오심, 위식도역류, 소화불량, 장폐쇄 |
|
| 대사 및 영양 이상 |
고지혈증, 중성지방증가, 혈당증가 |
|
| 전신 이상 |
다리통증, 다리부종, 등통증, 효과부족 |
|
| 호흡기계 이상 |
코감기, 폐렴 |
|
| 중추 및 말초신경계 이상 |
신경병증 |
|
| 요로계 이상 |
얼굴부종 |
얼굴부종 |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 이상 |
구토, 위장불편, 위장염, 과민성대장증후군, 구강궤양형성, 대변내혈액, 명치불편, 묽은변, 미란성위염, 복막염, 식도염, 연하곤란악화, 위궤양, 입궤양형성, 잇몸염, 충수돌기염, 췌장염악화, 치주염, 치질, 치질악화, 치통 |
오심, 소화불량, 묽은변, 식도염 |
| 대사 및 영양 이상 |
고콜레스테롤혈증악화, 공복혈당치증가, 당화혈색소증가, 비타민D결핍, 이상지질혈증, 저밀도지질단백증가, 체중감소, 통풍, 혈중콜레스테롤 상승 |
체중감소 |
| 전신 이상 |
골반통증, 눈주위부종, 부종악화, 실신, 옆구리통증, 요통, 전신부종, 전신쇠약 |
다리부종, 효과부족, 눈주위부종, 전신부종 |
| 호흡기계 이상 |
급성호흡곤란증후군, 기관지염, 만성폐쇄성기도질환, 만성후두염, 목감염, 무기폐, 부비동염, 숨참, 천식악화, 코피, 호흡곤란, 폐부종, 후두덮개염 |
숨참, 호흡곤란 |
| 중추 및 말초신경계 이상 |
다발성신경염, 인지장애, 피부저림, 뇌간경색, 눈떨림, 다리경련, 단순성 부분발작, 말초감각신경병증, 발성장애, 어지럼증악화, 척추관협착 |
|
| 요로계 이상 |
방광염, 야간뇨, 혈중크레아티닌증가, 배뇨곤란, 빈뇨, 신증후군, 요관결석, 요로감염 |
혈중크레아티닌증가, 배뇨곤란, 빈뇨 |
| 골근격계 이상 |
갈비뼈골절, 어깨회선근증후군, 골다공증성골절, 골반골절, 관절이상, 관절통증, 늑연골염, 다리골절, 악관절기능이상, 팔꿈치변형 |
|
| 피부 및 부속기관 이상 |
백선증, 각화증, 건선, 건선악화, 급성두드러기, 발백선증, 속눈썹증, 손발톱곰팡이증, 탈모, 피부결절, 피부까짐, 피부묘기증, 홍반성발진 |
탈모, 피부까짐 |
| 시각 이상 |
각막침착물, 결막염, 고안압, 누관폐쇄, 맥락망막장애, 백내장, 백내장악화, 시력감소, 안구감염 |
|
| 신생조직물 |
신장암, 쓸개관암종, 위암종, 유방암, 오피낭종, 적혈구증다증, 폐암 |
|
| 정신신경계 이상 |
발기기능장애, 불안반응, 우울증, 우울한기분, 인지장애, 정신장애, 착란 |
불안반응 |
| events 기타 용어 |
피부찢김, 무릎관절성형, 추간판탈출증 |
|
| 방어기전 이상 |
건성안증후군, 개회충증, 생식기모닐리아증, 질칸디다증 |
|
| 내분비 이상 |
TSH 증가, 갑상샘기능항진증, 침샘염 |
|
| 생식기계 이상(여성) |
질염, 자궁목형성이상, 폐경기증상 |
|
| 혈관(심장외) 이상 |
간헐성절뚝거림, 경막하출혈, 대동맥죽상경화증 |
|
| 간 및 담도계 이상 |
담석, 담관염 |
|
| 심근, 심내막, 심막 이상 |
관상동맥질환, 관상동맥폐색 |
|
| 생식기계 이상(남성) |
남성회음부통증 |
|
| 심박 이상 |
심방세동, 심실성주기외수축 |
|
| 심혈관계 이상 |
뇌동맥류 |
|
| 콜라겐 이상 |
원판상홍반성루푸스 |
원판상홍반성루푸스 |
| 혈소판, 출혈 및 응고 이상 |
멍 |
|
울혈성 심부전 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 NYHA class I 또는 II에 해당하는 울혈성 심부전 환자 153명 중 부종 발생은 12.42%(19/153명)로 조사되었으며, 울혈성 심부전으로 인한 입원 및 악화는 추적조사에서 0.68%(1/148명)로 조사되었다.
빈혈 및 간기능 이상 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 308명의 환자 중 ALT 증가 및 AST 증가(정상상한치의 2.5배 이상)는 각각 0.32%(1명/308명) 및 0.65%(2/308명)이었으며, 빈혈 발생은 0.32%(1/308명)으로 조사되었다. 이 중 빈혈은 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 보고되었다.
(2) 시타글립틴
가) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
시타글립틴의 임상시험에서 시타글립틴을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민 또는 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다. 이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법시 시타글립틴 투여군의 이상반응 발생빈도가 위약군보다 높았다 (표 7). 이는 시타글립틴 투여군에서 저혈당 발생빈도가 높았던 것에 일부 기인한다. 이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약대조 단독요법 연구에 매일 시타글립틴 100 mg 및 200 mg, 위약을 투여한 군이 포함되었다. 5건의 위약대조 추가 병용요법 연구는 각각 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 메트포르민, 글리메피리드 (±메트포르민), 또는 인슐린 (±메트포르민) 의 안정된 용량에 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 매일 병용투여하였다.
이 임상시험들에서 저혈당을 제외하고 인과관계 평가와 관계없이 시타글립틴 100 mg을 18주간 매일 복용한 환자 중 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 표 5와 같다. 저혈당의 발생빈도는 표 7과 같다.
표 5. 시타글립틴 단독요법 또는 병용요법(피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민, 또는 글리메피리드 (±메트포르민))과의 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응†
| 이상반응 |
환자수 (%) |
| 단독요법 (18 또는 24주) |
시타글립틴 100mg (443명) |
위약 (363명) |
| 비인두염 |
23 (5.2) |
12 (3.3) |
| 피오글리타존과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100mg + 피오글리타존 (175명) |
위약 + 피오글리타존 (178명) |
| 상기도감염 |
11 (6.3) |
6 (3.4) |
| 두통 |
9 (5.1) |
7 (3.9) |
| 로시글리타존 및 메트포르민과의 병용요법 (18주) |
시타글립틴 100mg + 로시글리타존 + 메트포르민 (181명) |
위약 + 로시글리타존 + 메트포르민 (97명) |
| 상기도감염 |
10 (5.5) |
5 (5.2) |
| 비인두염 |
11 (6.1) |
4 (4.1) |
| 글리메피리드 (±메트포르민)와의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100mg + 글리메피리드 (±메트포르민) (222명) |
위약 + 글리메피리드 (±메트포르민) (219명) |
| 비인두염 |
14 (6.3) |
10 (4.6) |
| 두통 |
13 (5.9) |
5 (2.3) |
† ITT (Intent-to treat) 피험자군
24주간 시타글립틴과 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
24주간 시타글립틴과 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민)을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응은 없었다 (저혈당은 표 7 참조). 또 다른 24주간 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 시타글립틴을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 설사였다(시타글립틴 5.2%; 위약 3.3%).
54주간 시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은: 상기도감염 (시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%), 비인두염 (11.0%, 9.3%), 말초부종 (8.3%, 5.2%) 및 두통 (5.5%, 4.1%) 였다.
2개의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다: 복통(시타글립틴 100 mg 2.3%, 위약 2.1%), 구역(시타글립틴 100 mg 1.4%, 위약 0.6%), 설사(시타글립틴 100 mg 3.0%, 위약 2.3%)
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되거나 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 표 6과 같다.
표 6. 시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 시타글립틴 단독투여, 메트포르민 단독투여, 위약보다 빈번히 보고된 이상반응†
| 이상반응 |
환자수(%) |
| 위약 (176명) |
시타글립틴 100mg 1일 1회 (179명) |
메트포르민 500 또는 1000mg 1일 2회‡ (364명) |
시타글립틴 50mg 씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000mg씩 1일 2회‡ (372명) |
| 상기도감염 |
9 (5.1) |
8 (4.5) |
19 (5.2) |
23 (6.2) |
| 두통 |
5 (2.8) |
2 (1.1) |
14 (3.8) |
22 (5.9) |
† ITT (Intent to treat) 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
시타글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 취합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다 (시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨). TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다. (1. 경고, 2) 시타글립틴, (2) 췌장염 항, TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 항 참조)
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 (TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
시타글립틴의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일 100 mg (또는 기저상태에서 eGFR ≥ 30 및 < 50 mL/min/1.73m2인 경우 매일 50 mg)를 투여받은 환자 7,332명과 위약을 투여받은 환자 7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다. 보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 12.7%, 위약 투여군에서 12.4%로 유사하였다.
중증의 저혈당의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%(160명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.78), 위약 투여군에서 1.9%(143명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.70)로 보고되었다. 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여 받은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.7%(138/5,021명), 위약 투여군에서 2.5%(125/4,931명)였고, 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여받지 않은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 1.0%(22/2,311명), 위약 투여군에서 0.7%(18/2,408명)였다. 확진된 급성 췌장염의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 0.3%, 위약 투여군에서 0.2%였다.
저혈당
모든 연구 (9개)에서 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였다. 혈당측정이 꼭 수반되었던 것은 아니었으나 대부분의 저혈당 보고 (74%)는 혈당측정 시 70 mg/dL 이하였다. 시타글립틴을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여했을 때 하나 이상의 저혈당 이상반응을 나타낸 환자의 비율은 위약군보다 높았다 (표 7 참조).
표 7. 시타글립틴을 글리메피리드 (±메트포르민) 또는 인슐린 (±메트포르민)과 추가 병용투여한 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 보고된 저혈당의 발생률†
| 글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100mg + 글리메피리드 (±메트포르민) (222명) |
위약 + 글리메피리드 (±메트포르민) (219명) |
| 총 발생수 (%) |
27 (12.2) |
4 (1.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
0.59 |
0.24 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
| 안정된 용량의 인슐린 또는 안정된 용량의 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100mg + 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민) (322명) |
위약 + 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민) (319명) |
| 총 발생수 (%) |
50 (15.5) |
25 (7.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
1.06 |
0.51 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
2 (0.6) |
1 (0.3) |
| 용량 조절 중인 인슐린 또는 용량 조절 중인 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100mg + 용량 조절 중인 인슐린 (±메트포르민) (329명) |
위약 + 용량 조절 중인 인슐린 (±메트포르민) (329명) |
| 총 발생수 (%) |
83 (25.2) |
121 (36.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
1.7 |
3.6 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
10 (3.0) |
13 (4.0) |
† 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였으며 혈당 측정이 반드시 수반되는 것은 아니었다; ITT (Intent to treat) 군
‡ 총 발생수에 근거함(한 사람이 여러 건을 보고할 수도 있음)
§ 중증의 저혈당은 의학적 처치를 필요로 하거나 의식이 저하된 수준이거나 의식을 잃거나 발작하는 경우로 정의되었다.
2개의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴 100 mg을 투여한 환자에서 이상반응으로서의 저혈당의 발생빈도는 위약의 경우와 유사했다 (시타글립틴 100 mg 1.2%, 위약 0.9%).
시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민 추가 병용요법 임상시험에서 저혈당의 18주까지 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%, 위약 투여군에서 0.0%였다. 54주까지 발생빈도는 각각 3.9%와 1.0%였다.
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기병용투여시 저혈당의 발생빈도는 위약군에서 0.6%, 시타글립틴 단독투여군에서 0.6%, 메트포르민 단독투여군에서 0.8%, 시타글립틴과 메트포르민 병용투여군에서 1.6%였다.
실험실적 검사
시타글립틴 100 mg을 투여한 군에서 실험실적 이상반응의 발생률은 8.2%이고, 위약을 투여받은 군에서는 9.8%이었다. 임상시험에서 호중구의 증가에 기인한 백혈구치의 약간의 증가(위약 투여시와 약 200 cells/μL 차이; 평균기준치 약 6600 cells/μL)가 관찰되었다. 이런 차이는 많은 연구에서 나타났으나 모든 연구에서 나타난 것은 아니며, 임상검사치의 변화가 임상적으로 관련이 있는 것으로는 여겨지지 않는다.
12주간의 연구에서 91명의 만성 신장애환자와 37명의 중등도의 신장애환자가 시타글립틴 50 mg으로 무작위 배정되었고 같은 정도의 신장애를 가진 14명의 환자는 위약으로 배정되었다. 혈청 크레아티닌의 평균(표준오차) 증가는 시타글립틴 투여군에서 0.12 mg/dL(0.04), 위약투여군에서 0.07 mg/dL(0.07)이었다. 위약과 비교 시 혈청크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
국내임상시험결과
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 시타글립틴의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다. 한국인에서의 시타글립틴의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
나) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함하는 과민반응(1. 경고 항 참조), 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염(1. 경고, 1) 시타글립틴, (2) 췌장염 항 참조); 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통(5. 일반적 주의 8) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조);수포성 유사천포창(5. 일반적 주의 9) 수포성 유사천포창 항 참조); 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판감소증이다. 시판 후 사용 중에 스타틴 계열 약물과 복용 시 횡문근융해증이 보고되었다. (국내 실마리정보 분석·평가 결과)
다) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.87%(168/3,453명)[232건]로 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.56%(54/3,453명) [64건]로 ‘저혈당’ 0.26%(9명/3,453명)[9건], ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12% (4/3,453명)[4건], ‘ALT 증가’, ‘AST 증가’, ‘설사’, ‘구역’, ‘두통’이 각 0.09%(3/3,453명)[3건] 등으로 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.12% (4/3,453명)[5건]로 ‘폐렴’, ‘당뇨합병증’, ‘대사성산증’, ‘낙상’, ‘심장정지’가 각 0.03%(1/3,453명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘당뇨합병증’ 0.03% (1/3,453명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 3.04%(105/3,453명)[137건]로 보고되었고, ‘소화불량’ 0.32%(11/3,453명)[12건], ‘어지러움’ 0.23%(8/3,453명)[8건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘위염’이 각 0.17%(6/3,453명)[6건] 등이 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.93%(32/3,453명) [35건]로 ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12%(4/3,453명)[4건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘저밀도지질단백증가’, ‘고혈당’이 각 0.06%(2/3,453명)[2건] 등의 순으로 보고되었다.
② 시타글립틴에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 시타글립틴에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 위장관계 장애 : 소화불량, 위염
· 대사 및 영양 질환 : 체중감소
· 일반적 심혈관 질환 : 고혈압
· 대사 및 영양 질환 : 고나트륨혈증
· 정신질환 : 발기부전
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전문/일반
