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1) 임상시험에서의 이상반응
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
성인 만성 B형 간염 환자에서의 이상반응
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염(TAF)의 안전성 평가는 성인 만성 B형 간염 환자 대상의 두 개의 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조 임상시험(108 및 110)의 대상자 1,298명으로부터 얻은 96주 통합 데이터를 기반으로 한다. 총 866명의 대상자가 TAF을 1일 1회 1정 투여 받았다. 추가적인 안전성 평가는 108 및 110 시험에서 120주 동안 눈가림 치료를 지속한 대상자 및 96주부터 120주까지 공개 라벨 치료를 받은 대상자로부터의 통합 데이터를 기반으로 수행되었다(TAF을 지속한 대상자 361명; 96주에 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF)에서 TAF로 전환한 대상자 180명).
96주 분석에서, TAF 투여군 중 10% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응(모든 등급)은 두통이었다. 중증도와 무관하게 이상반응으로 인해 TAF 또는 TDF 치료를 중단한 대상자의 비율은 각각 1.5% 및 0.9%였다. TAF 치료군에서 5% 이상 발생 보고된 이상반응(모든 등급)의 빈도는 표 1에 요약되어 있다.
표 1 시험 108 및 110에서 만성 B형 간염 시험대상자 중 5% 이상에서 보고된 이상반응a(모든 등급)(96주 분석b)
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테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염(TAF) (N=866) |
테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) (N=432) |
| 두통 |
12% |
10% |
| 복통c |
9% |
6% |
| 기침 |
8% |
8% |
| 요통 |
6% |
6% |
| 피로 |
6% |
5% |
| 오심 |
6% |
6% |
| 관절통 |
5% |
6% |
| 설사 |
5% |
5% |
| 소화불량 |
5% |
5% |
a. 이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 치료 후 발생한 모든 이상사례를 기반으로 한다.
b. 이중눈가림 단계
c. 상복부통, 하복부통 및 복부압통을 포함
108 및 110 시험에서 5% 미만의 대상자에서 발생한 추가적인 이상반응은 구토, 발진 및 위창자내공기참을 포함한다.
120주 동안 TAF의 눈가림 치료를 지속한 대상자에서의 TAF의 안전성 프로필은 96주에서와 유사하다. 120주 동안 공개 라벨 단계로 TAF을 유지한 대상자에서의 TAF의 안전성 프로필은 96주에 TDF에서 TAF으로 전환한 대상자에서와 유사하다.
신장 실험실 검사
기저시점 크레아티닌 청소율 추정치 중간값이 TAF 및 TDF군 각각 106 및 105 mL/min인 성인 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 108 및 110 시험의 통합 분석에서, 96주 시점에 두 치료군 모두에서 평균 혈청크레아티닌이 0.1 mg/dL 미만 증가하였고 혈청 인 중간값이 0.1 mg/dL 감소하였다. 기저시점 대비 96주의 eGFR 중간값 변화는 TAF 치료군에서 -1.2 mL/min, TDF 치료군에서 -4.8 mL/min이었다.
108 및 110 시험에서 96주 이후에 이중눈가림 치료를 유지한 시험대상자에서, 기저시점 대비 120주의 신장 실험실 검사 수치 변화는 96주와 유사하였다. 108 및 110 시험의 공개 라벨 단계에서 96주부터 120주까지 eGFR 변화 중간값은 TAF 유지군에서 -0.6 mL/min, 96주에 TDF에서 TAF으로 전환한 군에서 1.8 mL/min이었다. TAF 유지군과 TDF에서 TAF으로 전환한 군에서 120주에서의 평균 혈청 크레아티닌 및 혈청 인 수치 중간값은 96주와 유사했다.
TAF 및 TDF 치료군 간의 이러한 신장 실험실 수치 변화의 장기적인 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.
골밀도에 미치는 영향
시험 108 및 110의 통합 분석에서 기저시점부터 96주까지 이중에너지X선흡수법(DXA)으로 골밀도(BMD)를 평가한 결과 요추골 BMD 평균변화율은 TDF 사용 시 -2.6% 대비 TAF 사용 시 -0.7%였으며, 고관절 BMD 평균변화율은 TDF 사용 시 -2.5% 대비 TAF 사용 시 -0.3%였다. 5% 이상의 요추골 BMD 감소는 TAF 치료군의 11% 및 TDF 치료군의 25%가 경험하였다. 96주에 7% 이상의 대퇴골 경부 BMD 감소는 TAF 치료군의 5% 및 TDF 치료군의 13%가 경험하였다.
108 및 110 시험에서 96주 이후에 이중눈가림 치료를 유지한 시험대상자에서 120주에서의 BMD 평균 변화율은 96주와 유사하였다. 공개 라벨 단계에서 96주부터 120주까지의 BMD 평균 변화율은 TAF 유지군에서 요추골 BMD 평균변화율은 0.6%, 고관절 BMD 평균변화율은 0%였으며, TDF에서 TAF으로 전환한 군에서 요추골 BMD 평균변화율은 1.7%, 고관절 BMD 평균변화율은 +0.6%로 나타났다.
이러한 BMD 변화의 장기적인 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.
실험실 결과 이상
시험 108 및 110에서 TAF을 투여 받은 대상자의 2% 이상에서 발생한 실험실 결과 이상(3 - 4등급)은 표 2에 제시되어 있다.
표 2 시험 108 및 110에서 만성 B형 간염 시험대상자 중 2% 이상에서 보고된 실험실 결과 이상(3 - 4등급)(96주 분석a)
| 실험실 매개변수 결과 이상b |
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염(TAF) (N=866) |
테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) (N=432) |
| ALT(>5.0 x ULN) |
8% |
10% |
| LDL콜레스트롤(공복)(>190 mg/dL) |
6% |
1% |
| 요당(≥3+) |
5% |
2% |
| AST(>5.0 x ULN) |
3% |
5% |
| 크레아틴 키나아제(≥10.0 x ULN) |
3% |
3% |
| 혈청 아밀라아제(>2.0 x ULN) |
3% |
3% |
ULN= 정상 상한치
a. 이중 눈가림 단계
b. 빈도는 치료 시작 이후에 발생한 실험실 결과 이상을 기반으로 한다.
눈가림 치료에서 ALT 상승(관련 증상을 동반하거나 동반하지 않은, 베이스라인 대비 2배 이상 및 베이스라인 이후 방문에서 2번 연속의 10 x ULN 이상)의 전반적인 발생률은 96주 동안 TAF 치료군(0.6%) 및 TDF 군(0.9%)에서 비슷했다. 일반적으로 ALT 상승은 빌리루빈 동반 상승과 관련이 없으며, 치료 시작 12주 이내에 발생하였으며, 재발 없이 해결되었다.
120주 분석에서, 공개 라벨 단계에 TAF을 유지한 대상자에서의 실험실 수치 이상 빈도는 96주에 TDF에서 TAF으로 전환한 대상자에서와 유사했다.
아밀라제 및 리파제 상승 및 췌장염
108 및 110 시험에서 96주에 TAF으로 치료받은 8명의 대상자가 오심, 요통, 복부압통, 복통 및 복부팽만, 담석성 췌장염과 같은 증상을 동반한 3등급 또는 4등급 아밀라제 상승을 경험하였다. 8명 중 2명의 대상자는 아밀라제 및/또는 리파제 상승으로 인해 TAF의 투여를 중단하였으며, 1명은 TAF 재투여 시 이상사례 재발을 경험하였다. TDF 투여군 중에는 증상을 동반하거나 치료를 중단한 사례가 없었다.
96주에서 120주 사이에 공개 라벨로 TAF을 지속하던 대상자 1명에서 추가적으로 아밀라제 상승 및 관련 증상이 나타났으며, TDF에서 전환한 대상자에서는 없었다.
혈청 지질
108 및 110 시험에서 TAF 및 TDF로 치료받은 대상자의 베이스라인 대비 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 대비 HDL 비율 변화는 표 3에 제시되어 있다.
표 3 지질 이상: 만성 HBV 감염 및 대상성 간질환 환자 대상 108 및 110 시험에서 지질 지표의 베이스라인 대비 평균 변화(96주 분석)
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테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염(TAF) (N=866) |
테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) (N=432) |
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베이스라인 |
96주 |
베이스라인 |
96주 |
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mg/dL |
Changea |
mg/dL |
Changea |
| 총 콜레스테롤(공복) |
188 [n=835] |
-1 [n=742] |
193 [n=423] |
-25 [n=368] |
| HDL-콜레스테롤(공복) |
60 [n=835] |
-5 [n=740] |
61 [n=423] |
-12 [n=368] |
| LDL-콜레스테롤(공복) |
116 [n=835] |
+7 [n=741] |
120 [n=423] |
-10 [n=368] |
| 트리글리세리드(공복) |
102 [n=836] |
+13 [n=743] |
102 [n=423] |
-7 [n=368] |
| 총 콜레스테롤 대비 HDL 비율 |
3 [n=835] |
0 [n=740] |
3 [n=423] |
0 [n=368] |
a. 베이스라인 대비 변화는 베이스라인 및 96주 수치가 있는 대상자 내에서 베이스라인 대비 변화의 평균이다.
공개 라벨 단계에서, TAF을 지속한 대상자에서의 120주의 지질 지표는 96주와 유사했다. TDF에서 TAF으로 전환한 대상자에서 96주에서 120주 동안 총 콜레스테롤 평균 변화는 23 mg/dL, HDL-콜레스테롤은 5 mg/dL, LDL-콜레스테롤은 16 mg/dL, 트리글리세리드는 30 mg/dL 및 총 콜레스테롤 대비 HDL 비율은 0 mg/dL이었다.
바이러스학적으로 억제된 만성 B형 간염 성인 대상자에서의 이상반응
바이러스학적으로 억제된 성인에서 TAF의 안전성은 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조 시험(4018 시험)에서의 48주 데이터를 기반으로 한다. 이 시험에서 베이스라인에 TDF를 복용하던 대상자는 무작위배정되어 TAF으로 전환(N=243) 또는 TDF 치료를 지속(N=245)하였다. 4018 시험에서 TAF 투여와 함께 관찰된 이상반응은 108 및 110 시험에서와 유사했다.
바이러스학적으로 억제된 성인 대상 4018 시험에서, 48주에 TAF 및 TDF 투여군에서의 신기능, BMD 및 지질 지표의 베이스라인 대비 변화는 108 및 110 시험에서 96주에 관찰된 변화와 유사했다.
2) 시판후 경험
아래의 이상반응이 TAF의 시판후 사용에서 확인되었다. 이 반응들은 확실치 않은 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생 빈도를 정확히 예측하거나 TAF 노출과의 관련성을 평가하는 것이 항상 가능하지는 않다.
피부 및 피하조직 질환
혈관부종, 두드러기
신장 및 비뇨기질환
급성 신부전증, 급성세뇨관괴사, 근위세뇨관병증, 판코니 증후군
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 657명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.03% (171/657명, 총 291건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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중대한 약물이상반응 0.30% (2/657명, 2건) |
예상하지 못한 약물이상반응 3.20% (21/657명, 25건) |
| 흔하지 않게 (≥0.1이고 <1%) |
각종 위장관 장애 |
- |
복부 불편감, 변비, 상복부의 불편감, 가리비 모양 설 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
무력증, 말초 부종, 흉부 불편감, 오한 |
| 간담도 장애 |
- |
담석증 |
| 감염 및 기생충 감염 |
- |
방광염, 부비동염 |
| 각종 신경계 장애 |
어지러움 |
어지러움 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
- |
근육 연축 |
| 임상 검사 |
- |
혈액 인 감소 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
- |
탈모, 습진 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
- |
비장 비대, 호산구증 |
| 각종 눈 장애 |
- |
황반 변성 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
고콜레스테롤 혈증 |
| 각종 정신 장애 |
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우울증 |
| 각종 심장 장애 |
- |
두근거림 |
| 귀 및 미로 장애 |
이석증 |
이석증 |
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전문/일반
