| 이상반응 |
1) 두 건의 1상 시험(EV-101, EV-102), 세 건의 2상 시험(EV-103, EV-201 및 EV-203) 및 한 건의 3상 시험(EV-301)에서 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 793명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 4.7개월(범위: 0.3 – 55.7개월) 동안 이 약에 노출되었다.
가장 흔한 이상사례는 탈모(47.7%), 식욕 감소(47.2%), 피로(46.8%), 설사(39.1%), 말초 감각 신경 병증(38.5%), 오심(37.8%), 소양증(33.4%), 미각 이상(30.4%), 빈혈(29.1%), 체중 감소(25.2%), 반상-구진 발진(23.6%), 건성 피부(21.8%), 구토(18.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(17.0%), 고혈당증(14.9%), 눈 건조(12.7%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(12.7%), 발진(11.6%)이었다.
대상 환자들 중 45.8%에서 중대한 이상사례가 발생하였다. 가장 흔한(2% 이상) 중대한 약물이상반응은 설사(2.1%)와 고혈당증(2.1%)이었다. 환자들 중 20.9%에서 이 약의 영구 중단이 발생하였다. 투약 중단을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(4.8%)이었다. 대상 환자들 중 62.4%에서는 투약 보류가 발생하였다. 그 중 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(14.8%), 피로(7.4%), 반상-구진 발진(4.0%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(3.4%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.2%), 빈혈(3.2%), 고혈당증(3.2%), 중성구 수 감소(3.0%), 설사(2.8%), 발진(2.4%) 및 말초 운동 신경 병증(2.1%)이었다. 환자들 중 38.0%에서 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 야기한 가장 흔한(2% 이상) 약물이상반응은 말초 감각 신경 병증(10.3%), 피로(5.3%), 반상-구진 발진(4.2%), 식욕 감소(2.1%)이었다.
한 건의 2상 시험(EV-103)과 한 건의 3상 시험(EV-302)에서 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 이 약 1.25 mg/kg의 1회 용량을 최소 한 번이라도 투여 받은 환자 564명을 대상으로 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 대한 안전성이 평가되었다. 환자들은 중앙값 9.4개월(범위: 0.3 – 34.4개월) 동안 펨브롤리주맙과의 병용요법 시 이 약에 노출되었다.
펨브롤리주맙과의 병용요법 투여 시 이 약에 대한 가장 흔한 이상사례는 말초 감각 신경 병증(53.4%), 소양증(41.1%), 피로(40.4%), 설사(39.2%), 탈모(38.5%), 반상-구진 발진(36.0%), 체중 감소(36.0%), 식욕 감소(33.9%), 오심(28.4%), 빈혈(25.7%), 미각 이상(24.3%), 건성 피부(18.1%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(16.8%), 고혈당증(16.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(15.4%), 눈 건조(14.4%), 구토(13.3%), 반상 발진(11.3%), 갑상선 저하증(10.5%) 및 중성구 감소증(10.1%)이었다.
중대한 이상사례는 환자의 49.8%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응(2% 이상)은 설사(3.0%)와 폐염증(2.3%)이었다.
이 약의 중단은 환자의 35.8%에서 발생하였고, 투여 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(12.2%) 및 반상-구진 발진(2.0%)이었다.
환자들 중 72.0%에서 이 약의 투약 보류가 발생하였다. 투약 보류를 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(17.0%), 반상-구진 발진(6.9%), 설사(4.8%), 피로(3.7%), 폐염증(3.7%), 고혈당증(3.4%), 중성구 감소증(3.2%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(3.0%), 소양증(2.3%) 및 빈혈(2.0%)이었다.
환자들 중 42.4%에서 이 약의 용량 감량이 발생하였다. 용량 감량을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(2% 이상)은 말초 감각 신경 병증(9.9%), 반상-구진 발진(6.4%), 피로(3.2%), 설사(2.3%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었다.
2) 임상시험 중에 관찰된 약물이상반응들을 발생 빈도에 따라 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게(0.1%이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만). 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성 감소 순으로 제시되어 있다.
표 3. 엔포투맙베도틴으로 치료받은 환자에서 약물이상반응, 통합 안전성 분석군*
| |
단독요법* |
펨브롤리주맙과의 병용요법 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 매우 흔하게 |
빈혈 |
빈혈 |
| 각종 내분비 장애 |
| 매우 흔하게 |
|
갑상선 저하증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 흔하게 |
|
폐염증 |
| 각종 위장관 장애 |
| 매우 흔하게 |
설사, 구토, 오심 |
설사, 구토, 오심 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 매우 흔하게 |
피로 |
피로 |
| 흔하게 |
주입 부위 혈관 외 유출 |
주입 부위 혈관 외 유출 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 매우 흔하게 |
고혈당증, 식욕 감소 |
고혈당증, 식욕 감소 |
| 각종 신경계 장애 |
| 매우 흔하게 |
말초 감각 신경 병증, 미각 이상 |
말초 감각 신경 병증, 미각 이상 |
| 흔하게 |
말초 신경 병증, 운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 지각 이상, 감각 저하, 보행 장애, 근육 쇠약 |
운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 지각 이상, 감각 저하, 보행 장애, 근육 쇠약 |
| 흔하지 않게 |
탈수초 다발 신경증, 다발 신경증, 신경 독성, 운동 기능 이상, 이상 감각, 근육 위축, 신경통, 종아리 신경 마비, 감각 소실, 피부 작열감, 작열감 |
신경 독성, 이상 감각, 중증 근육 무력증, 신경통, 종아리 신경 마비, 피부 작열감 |
| 각종 눈 장애 |
| 매우 흔하게 |
눈 건조 |
눈 건조 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 매우 흔하게 |
탈모, 소양증, 발진, 반상-구진 발진, 건성 피부 |
탈모, 소양증, 반상-구진 발진, 건성 피부, 반상 발진 |
| 흔하게 |
약물 발진, 피부 탈락, 결막염, 수포성 피부염, 수포, 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 홍반, 홍반성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 소수포성 발진 |
발진, 피부 탈락, 결막염, 수포성 피부염, 수포, 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 홍반, 홍반성 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 소수포성 발진, 다형성 홍반, 피부염 |
| 흔하지 않게 |
전신 탈락 피부염, 다형성 홍반, 탈락성 발진, 유사 천포창, 반상 소수포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉 피부염, 간찰진, 피부 자극, 울혈 피부염, 혈액 수포 |
약물 발진, 전신 탈락 피부염, 탈락성 발진, 유사 천포창, 접촉 피부염, 간찰진, 피부 자극, 울혈 피부염 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 흔하게 |
|
근육염 |
| 임상 검사 |
| 매우 흔하게 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 감소 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 감소 |
| 흔하게 |
|
리파아제 증가 |
*국제의약용어(MedDRA) v26.0의 대표용어(PT).
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 면역원성: 총 697명의 환자들을 대상으로 이 약 1.25 mg/kg에 대한 면역원성 검사가 진행되었다. 검사 결과 환자 16명이 베이스라인에서 항-치료제 항체(anti-therapeutic antibody, ATA)에 대해 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성을 보인 환자들(N = 681) 중 총 24명(3.5%)이 베이스라인 이후 양성이었다. 총 490명이 이 약을 펨브롤리주맙과 병용 투여받은 후 이 약에 대한 면역원성 검사를 실시하였다. 24명이 ATA에 대해 베이스라인에서 양성으로 확인되었으며, 베이스라인에서 음성인 환자들(N=466) 중 총 14명(3.0%)이 베이스라인 후 양성으로 확인되었다. 치료 후 발생한 항-엔포투맙베도틴 항체 형성 발생률은 이 약을 단독요법으로 투여 후와 펨브롤리주맙과의 병용요법으로 투여 후 평가하였을 때 일관되게 나타났다. 이 약에 대한 항체를 가진 환자의 수가 제한되어 있기 때문에, 약동학, 약력학, 유효성과 안전성에 대한 면역원성의 잠재적 영향은 결론을 내릴 수 없다.
(2) 피부 반응: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 452명(57%)에서 피부 반응이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 108명(14%)의 환자들에게서 발생하였는데, 그 중 대다수는 반상-구진 발진, 구내염, 홍반성 발진, 발진, 약물 발진 등이었다. 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은0.1-8.2개월 범위였다 (중앙값 0.7개월). 중대한 피부반응은 34명(4.3%)의 환자들에서 나타났다. 투여 중단을 초래한 피부 반응은 3.2%이었다. 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=366) 중, 61%가 완전히 회복하였고, 24%는 부분 호전을 나타냈으며, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 39% 중, 38%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 피부 반응은 564명 중 392명(70%)에서 발생하였고, 이러한 피부 반응은 대부분 반상-구진 발진, 반상 발진 및 구진 발진이었다. 중증(3등급 또는 4등급) 피부 반응은 97명(17%)에서 발생하였다 (3등급: 16%, 4등급: 1%). 중증 피부 반응이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1~17.2개월 범위였다 (중앙값 1.7개월). 피부 반응을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=391) 중, 59%가 완전히 회복하였고, 30%는 부분 호전을 나타냈고, 10%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 피부 반응을 보인 환자의 41% 중, 27%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(3) 고혈당증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 133명(17%)에서 고혈당증이 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 고혈당증은 58명에서 발생하였다 (3등급: 6.6%, 4등급: 0.8%). 환자 2명이 치명적인 사례를 경험하였는데, 각각 고혈당증과 당뇨성 케톤산증이었다. 환자의 체질량 지수와 베이스라인 헤모글로빈 A1C 수치가 높을수록 3등급 또는 4등급 고혈당증의 발생률이 일관되게 증가하는 것으로 나타났다. 5% 환자는 인슐린 치료를 새로 시작하였고 0.6% 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 고혈당증이 발생하기까지 걸린 기간은 0-20.3개월이었다 (중앙값 0.5개월). 베이스라인에서 헤모글로빈 A1C수치가 8% 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 고혈당증을 경험하였고 호전 관련 데이터[SE은1] [LN나2] 를 제공한 환자들(N=106) 중, 66%가 완전히 회복하였고, 19%는 부분 호전되었고, 15%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가 시 잔존 고혈당증이 있는 환자의 34% 중, 64%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(4) 말초 신경 병증: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 422명(53%)에서 말초 신경 병증이 발생하였다. 41명(5%)이 감각 신경 병증과 운동 신경 병증을 포함한 중증(3~4등급)의 말초 신경 병증을 경험하였다. 2등급 이상의 말초 신경 병증이 발생하기까지 걸린 기간은 0.1-20.2개월 범위였다 (중앙값 5.0개월). 이미 2등급 이상의 말초 신경 병증이 있었던 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 6.7% 환자가 신경병증으로 투여중단하였다. 신경 병증을 경험하였고 소실 관련 데이터를 제공한 환자들(N=340) 중, 14%가 완전히 회복하였고, 46%는 부분 호전되었고, 41%는 최종 평가 시점에 호전되지 않았다. 최종 평가에서 잔존 신경 병증이 있는 환자의 86% 중, 51%가 2등급 이상 사례를 경험하였다.
(5) 눈 장애: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 239명(30%)이 눈 건조를 경험하였다. 눈 건조로 인해 12명(1.5%)의 환자가 치료를 일시 중단하였고 1명(0.1%) 환자가 치료를 영구적으로 중단하였다. 중증 (3등급) 눈 건조는 3명(0.4%)의 환자에서만 나타났다. 눈 건조의 발현 시간은 0~30.6개월 범위였다 (중앙값 1.7개월) (경고항 참조).
(6) 주입 부위 혈관 외 유출: 혈관 외 유출에 따른 피부 및 연조직 반응이 이 약 투여 후 관찰되었다. 793명의 환자 중 11명(1.4%)의 환자가 피부 및 연조직 반응을 경험했으며 2명(0.3%)은 3-4등급 반응을 경험했다. 반응은 지연될 수 있다. 홍반, 종창, 체온 상승, 통증은 혈관 외 유출 후 2-7일까지 악화되었고 최고조에 달한 후 1-4주 내에 해소되었다. 2명(0.3%)의 환자에서 이차 연조직염, 물집 또는 박탈과 함께 혈관 외 유출 반응이 발생했다(경고항 참조).
(7) 폐염증/ILD: 이 약의 단독요법 임상시험에서, 이 약 1.25 mg/kg으로 치료를 받은 환자 793명 중 17명(2.1%)의 환자에서 폐염증이 발생했고 5명(0.6%)의 환자에서 ILD가 발생했다. 환자의 1% 미만이 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증 또는 ILD를 경험했다 (3등급: 0.5%, 4등급: 0.3%). 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 시간은 0.6~6.0개월 범위였다 (중앙값 2.7개월).
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법에 대한 임상시험에서, 폐염증은 564명 중 41명(7%)에서 발생하였고 ILD는 5명(1%)에서 발생하였다. 중증(3등급 또는 4등급) 폐염증은 11명에서 발생하였고 (3등급: 1.6%, 4등급: 0.4%), ILD는 4명(3등급: 0.7%)에서 발생하였다. 1명의 환자가 치명적인 폐염증 사례를 경험하였다. 폐염증 또는 ILD가 발생하기까지 걸린 기간은 0.3~26.2개월 범위였다 (중앙값 4.0개월) (경고항 참조).
4) 시판 후 안전성 자료
외국에서 시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 약물이상반응이 확인되었다.
- 혈액 및 림프계 장애: 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 중성구 수 감소
- 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 폐염증(단독요법으로 투여 시), 간질성 폐 질환
- 피부 및 피하 조직 장애: 독성 표피 괴사 용해, 스티븐스-존슨 증후군, 표피 괴사, 약물-관련 대칭성 피부 스침 및 굴측 피진
|
| 상호작용 |
이 약에 대한 공식적인 약물-약물 상호작용 연구는 실시된 바 없다. 비결합 미세소관 분열제 모노메틸아우리스타틴 E(Microtubule-disrupting agent Monomethyl Auristatin E, MMAE)의 약물-약물 상호작용 가능성을 예측하기 위해 생리학적 기반의 약동학 모델이 사용되었다.
1) CYP3A4 억제제: 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하면 비결합 MMAE의 노출이 증가하는 결과가 나타날 수 있다. 강력한 CYP3A4 억제제(예: 보세프레비르, 클래리스로마이신, 코비시스타트, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 이 약을 병용하는 경우에는 약물이상반응을 면밀히 모니터링하도록 한다.
이 약을 케토코나졸(P-당단백질(P-gp) 억제제이면서 강력한 CYP3A4 억제제)과 병용하면 항체-약물 복합체(antibody-drug conjugate, ADC) 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 15% 증가하고 AUC가 38% 증가할 것으로 예측된다. 비결합 MMAE의 노출 증가로 인해 독성의 중증도 또는 빈도가 증가할 수 있다.
2) 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 세인트 존스 워트[Hypericum perforatum])와 병용하면 비결합 MMAE의 노출을 감소시킬 수 있다. 이 약을 리팜피신(P-gp 유도제이면서 강력한 CYP3A4 유도제)과 병용하면 ADC 노출량의 변화 없이 비결합 MMAE의 Cmax가 28% 감소하고 AUC가 53% 감소할 것으로 예측된다.
3) 이 약의 다른 약물에 대한 영향
이 약의 병용투여는 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)이나 디곡신(P-gp 기질)의 노출량에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다. 사람 간 마이크로솜을 이용한 In vitro연구에 따르면, 비결합 MMAE는 CYP3A4/5를 억제하지만 다른 CYP450 isoform을 억제하지는 않는다. 비결합 MMAE는 사람 간세포에서 주요 CYP450 효소들을 유도하지 않은 것으로 나타났다.
In vitro 연구에 따르면, 비결합 MMAE는 유출 운반체인 P-gp의 억제제가 아니라 기질이다. In vitro 연구를 통해 비결합 MMAE가 유방암 내성 단백질(BCRP), 다약제 내성 관련 단백질 2(MRP2), 유기 음이온 운반 폴리펩티드 1B1 또는 1B3(OATP1B1 또는 OATP1B3), 유기 양이온 운반체 2(OCT2), 유기 음이온 운반체 1 또는 3(OAT1 또는 OAT3) 등의 기질이 아닌 것으로 확인되었다. 또한 비결합 MMAE는 임상적으로 관련된 농도에서 담즙산염 배출 펌프(BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 등의 억제제로 작용하지 않았다. |
전문/일반
