| 이상반응 |
1) 에제티미브/로수바스타틴 10/2.5mg
이 약에 대한 안전성은 원발성 고콜레스테롤혈증 환자 226명을 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험에서 평가되었다. 본 임상시험에서는 최소 4주간의 치료적 생활습관 교정(Therapeutic Lifecycle Change, TLC) 후 이 약(에제티미브/로수바스타틴 10/2.5mg) 투여군, 로수바스타틴 2.5mg 투여군, 에제티미브 10mg 투여군, 로수바스타틴 5mg 투여군으로 무작위배정되어 8주간 해당 시험약을 투약받았다.
이 약과의 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 대장용종과 COVID-19이 각 3.51%(2명/57명)로 가장 높았으며, 그 외 모든 이상반응은 1.75%(1명/57명)로 총 9명의 환자에서 12건이 관찰되었다. 이 약과 관련된 약물이상반응(ADRs)은 변비, 장 게실, 소화 불량, CPK 상승이 보고되었으며 모두 1.75%(1명/57명)으로 총 4명의 환자에서 4건이 관찰되었다.
[표 1] 8주간의 치료기간동안 이 약(E10/R2.5)에서 1건 이상 보고된 이상반응(TEAEs*)
| 이상반응 |
E10/R2.5 (N=57) |
R2.5 (N=56) |
E10 (N=57) |
R5 (N=56) |
Total (N=226) |
| N(%) |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
|
| 변비 |
1(1.75%) |
1(1.79%) |
0(0.00%) |
1(1.79%) |
3(1.33%) |
| 대장 용종 |
2(3.51%) |
0(0.00%) |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
3(1.33%) |
| 장 게실 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| 소화 불량 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
|
| COVID-19 |
2(3.51%) |
1(1.79%) |
3(5.26%) |
0(0.00%) |
6(2.65%) |
| 근골격계 및 결합조직 |
|
|
|
|
|
| 관절통 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
|
|
|
|
| 타박상 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| 검사 |
|
|
|
|
|
| CPK 상승 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(1.79%) |
2(0.88%) |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
|
| 혈종 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
|
| 철 결핍성 빈혈 |
1(1.75%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
0(0.00%) |
1(0.44%) |
| Treatment : R=Rosuvastatin, E=Ezetimibe *TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events |
2) 이 약에 대한 안전성은 원발성 고콜레스테롤 환자 377명을 대상으로 한 로수바스타틴 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 8주간의 치료기와 12주의 연장기로 구성되어 있으며, 12주의 연장기 투여는 8주간의 치료기를 완료하고 LDL-C 수치가 심혈관계 질환에 대한 위험도에 따른 치료목표에 도달한 환자 295명을 대상으로 실시되었다.
(1) 8주간의 치료기간 동안 수집된 이상반응
이 기간 중 흔하게 보고된 이상반응은 비인두염(3.2%), 소화불량(1.6%), ALT 상승(1.3 %), 부종(1.1%), 근육통(1.1%) 이었다. 이 약과 관련된 이상반응은 ALT 상승 4건, CPK 상승 2건, AST 상승 2건, 두통 2건, 급성 신우신염 1건, 입마름 1건, 간효소 상승 1건, 간기능 검사 이상 1건, 혈중 젖산 탈수소 효소 증가 1건, 부종 1건, 소양증 1건이었으며, 모두 경증 또는 중등증으로 나타났다.
[표 2] 8주 치료기간동안 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응
| |
로수바스타틴 투여군 (N=187) |
이 약 투여군 (N=190) |
전체 투여군 |
| 신체기관별 이상반응 |
5mg (N=62) N |
10mg (N=62) N |
20mg (N=63) N |
10/5mg (N=63) N |
10/10mg (N=64) N |
10/20mg (N=63) N |
(N=377) N(%) |
| 감염 및 침습 |
|
|
|
|
|
|
|
| 비인두염 |
2 |
0 |
1 |
4 |
1 |
4 |
12(3.2%) |
| 위장관계 |
|
|
|
|
|
|
|
| 소화불량 |
0 |
1 |
1 |
1 |
2 |
1 |
6(1.6%) |
| 검사 |
|
|
|
|
|
|
|
| ALT 상승 |
0 |
1 |
0 |
0 |
1 |
3 |
5(1.3%) |
| 일반적 장애와 투여부위 상태 |
|
|
|
|
|
|
|
| 부종 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
2 |
4(1.1%) |
| 근골격계 및 결합조직 |
|
|
|
|
|
|
|
| 근육통 |
1 |
0 |
1 |
0 |
2 |
0 |
4(1.1%) |
(2) 12주간의 연장기간 동안 수집된 이상반응
이 기간 중 가장 흔하게 보고된 이상반응은 비인두염(3.73%), ALT 상승(3.05%), AST 상승(3.05%), 소화불량(1.36%), 상기도 감염(1.36%), 혈당 상승(1.36%), 혈중 젖산 탈수소 효소 증가(1.36%), 혈중 CPK 상승(1.02%), 간효소 상승(1.02%), 가슴 불편함(1.02%), 소양증(1.02%)였으며, 이 외에는 모두 이상반응 발생률이 1% 미만이었다. 8주간 로수바스타틴 대조 임상시험과 마찬가지로 이 약에서만 나타나는 특이적인 이상반응은 관찰되지 않았다.
(3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6건의 에제티미브/로수바스타틴 복합제의 시판 후 조사가 총 10,317명을 대상으로 실시되었다. 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 각 시판 후 조사별로 각각 11.11%(71/639명, 101건), 11.61%(529/4556, 790건), 15.85%(100/631명, 156건), 11.73%(306/2,608명, 412건), 6.76%(85/1,258명, 117건), 6.88%(43/625명, 59건)으로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응이 아래 표와 같이 보고되었다.
| 기관계명 |
중대한 약물이상반응 |
예상하지 못한 약물이상반응 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
흉통(1명) |
안면 부종(3명), 이상한 느낌(2명), 약물 불내성(1명) |
| 위장관 장애 |
대장 용종(1명) |
과민성 장 증후군(2명), 대장 용종(1명), 식도염(1명) |
| 신경계 장애 |
어지러움(1명) |
기면(1명), 신경변성 장애(1명), 체위성 어지러움(1명), 편두통(1명) |
| 대사 및 영양 장애 |
당뇨병(1명) |
당부하 장애(1명) |
| 정신 장애 |
우울증(1명) |
|
| 감염 및 기생충 감염 |
|
기관지염(5명), 비염(2명), 방광염(2명), 손발톱 피부 사상균증(1명), 연조직염(1명) |
| 간담도 장애 |
|
간 지방증(3명), 간의 장애(2명), 간 독성(1명), 급성 간염(1명), 독성 간염(1명) |
| 임상 검사 |
|
감마-글로타밀 전이 효소 증가(2명), 혈액 콜레스테롤 증가(2명), 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(1명), 심박수 불규칙(1명) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
골관절염(1명), 골다공증(1명), 근골격 경직(1명), 근골격 불편감(1명), 근육 쇠약(1명) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
식은땀(1명), 피부염(1명), 피부 작열감(1명), 피부 장애(1명), 탈모증(1명) |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
구인두 통증(2명), 코가 막힘(1명), 호흡 장애(1명) |
| 생식계 및 유방 장애 |
|
골반 통증(1명), 유방 낭종(1명) |
| 눈 장애 |
|
눈꺼풀 처짐(1명), 당뇨성 망막 병증(1명) |
| 귀 및 미로 장애 |
|
귀 불편감(1명) |
| 신장 및 요로 장애 |
|
신 기능 장애(1명) |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
|
양성 식도 신생물(1명) |
* 위 표에 기재된 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응의 발현명수는 개별 시판 후 조사 결과를 취합한 것임
아래에 명시된 정보는 로수바스타틴 및 에제티미브 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
◯ 로수바스타틴에서 수집된 정보
1) 보고된 이상반응은 일반적으로 경미하고 일시적이었다. 이상반응으로 연구를 중단한 환자는 로수바스타틴 투여군중 4% 미만이었다.
이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다:
흔하게 (>1/100, <1/10); 흔하지 않게 (>1/1,000, <1/100); 드물게 (>1/10,000, <1/1,000);
매우 드물게 (<1/10,000). 알려지지 않음 (활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)
[표 3] 로수바스타틴 투여 시 발생한 이상반응
| 발현부위 |
증상별 발현빈도 |
| 흔하게 |
흔하지 않게 |
드물게 |
| 면역계 |
|
|
혈관부종을 포함한 과민반응 |
| 내분비계 |
당뇨1) |
|
|
| 신경계 |
두통, 어지러움 |
|
|
| 위장관계 |
변비, 구역, 복통 |
|
췌장염 |
| 피부 및 피하조직 |
|
가려움증, 발진 및 두드러기 |
|
| 근골격계 및 결합조직 |
근육통 |
|
근육병증 (근육염 포함) 횡문근융해증 |
| 전신 |
무력증 |
|
|
| 주1 : JUPITER 임상시험에서 공복시 혈당이 5.6 ~ 6.9 mmol/L 환자에서 가장 많이 보고된 이상반응(로수바스타틴 투여군 2.8%, 위약군 2.3% 보고) |
다른 스타틴계 약물과 마찬가지로 용량 증가에 따라 이상반응이 증가하는 경향이 나타났다.
2) 신장에 미치는 영향 : Dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 ++ 이상으로 전환되는 현상이 10, 20밀리그램에서는 1%미만, 40밀리그램에서는 약 3%에서 나타났다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 +로 약간 증가하는 것도 20밀리그램 용량에서 관찰되었다. 단백뇨는 대부분의 경우 치료 도중 감소하거나 자발적으로 사라졌으며 급성 또는 진행성 신부전의 예측 인자는 아니다. 로수바스타틴을 투여한 환자 및 임상시험자료에서 혈뇨가 관찰되었으나, 발현빈도는 낮았다.
3) 근골격계에 미치는 영향 : 급성 신부전과 함께 또는 급성 신부전 없이 근골격계에 미치는 영향(예: 근육통, 근육병증(근육염 포함), 드물게 횡문근융해증 등)이 로수바스타틴 모든 용량의 치료환자(특히 20밀리그램 이상)에서 보고되었다. 로수바스타틴을 투여받은 환자군에서 creatinine kinase(CK) 수치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다. Creatinine kinase(CK) 수치가 현저히 증가(정상상한의 5배 이상 증가)하는 경우 일시적으로 치료를 중단하여야 한다.
4) 간에 미치는 영향 : 다른 스타틴계 약물과 마찬가지로, 로수바스타틴을 투여 받은 소수의 환자에서 트랜스아미나제 수치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다.
5) 국외 시판 후 경험
위의 이상반응에 더하여 다음의 이상반응이 시판 후 조사동안 보고되었다.
- 신경계 : 매우 드물게 다발성신경병증, 기억상실, 말초신경병증(빈도 불명)
- 호흡기계 및 흉부 : 기침, 호흡곤란(빈도 불명)
- 위장관계 : 설사(빈도 불명)
- 혈액학적 장애 : 혈소판감소증(빈도 불명)
- 간담도계 : 매우 드물게 황달, 간염, 드물게 트랜스아미나제 증가
- 피부 및 피하조직 장애 : 스티븐스-존슨 증후군(빈도 불명), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군(DRESS)(빈도불명)
- 근골격계 : 드물게 루푸스양 증후군, 근육파열, 매우 드물게 관절통, 면역매개성 괴사성 근병증(빈도 불명)
- 신장 : 매우 드물게 혈뇨
- 기타 : 부종 (빈도 불명)
일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다.
- 정신신경계 : 우울증, 수면장애(불면 및 악몽 포함)(빈도 불명)
- 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례
- 비뇨생식기계 : 성적 기능이상, 여성형유방증(빈도 불명)
- 간담도계 : 치명적 및 비치명적 간부전
스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다(예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동). 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다. 스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,081명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 인과관계에 상관없이 유해사례 발현율은 10.06%(310명, 415건)로 주로 두통 0.78%(24명, 24건), 어지러움 0.75%(23명, 23건), ALT증가 0.58%(18명, 18건), 가슴통증, 기침, 근육통이 각각 0.49%(15명, 15건)등이 보고되었고, 이 중 로수바스타틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 2.92%(90명, 106건)이다.
보고된 약물유해반응으로는 ALT증가가 0.55%(17명, 17건)로 가장 많았고 근육통 0.42%(13명, 13건), 두통 0.39%(12명, 12건), CK증가 0.29%(9명, 9건), 어지러움 0.26%(8명, 8건), 변비, AST증가가 각각 0.16%(5명, 5건), 무력증, 관절통증이 각각 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 구역, 복통, 설사, 식욕부진, 복부팽만, 가려움증, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건) 순으로 나타났다. 이 중 1명에서 나타난 근육통, 관절통증은 중대한 약물유해반응이었으며, 시판 전에 나타나지 않았던 예상하지 못한 약물유해반응으로는 관절통증 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 식욕부진, 복부팽만, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건)으로 나타났고, 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 관절통증이 1건 보고되었다.
재심사 기간 동안 자발적으로 보고된 유해사례가 98건이 있었으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 급성신부전이 2건, 핍뇨, 혈소판감소증, 혈중크레아티닌증가가 각각 1건씩 보고되었다.
7) 만 10 ~ 만 17세의 소아환자
만 10 ~ 만 17세의 소아환자를 대상으로 실시한 52주 동안의 임상시험에서 운동 및 증가된 신체 활동 후 정상 범위의 상한치 10배를 초과하는(10 x ULN) creatinine kinase 수치 상승이 성인 환자에 비해 좀 더 빈번하게 관찰되었다. 다른 사항에 대해 소아환자의 안전성 프로파일은 성인과 유사하였다.
◯ 에제티미브에서 수집된 정보
임상시험에서 4,700명 이상의 환자를 대상으로 에제티미브의 안전성을 평가하였다. 에제티미브에 대한 임상시험(단독투여 혹은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 병용투여) 결과, 에제티미브은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 에제티미브에서 보고된 이상반응의 총 발현율은 위약에서 보고된 이상반응의 발현율과 유사하였으며, 이상반응으로 인하여 투약을 중단한 비율도 위약과 유사하였다.
1) 단독투여
위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 [표 4]에 나타내었다.
[표 4*]인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
| 신체기관별 이상반응 |
위약 (%, n = 795) |
에제티미브 10 mg (%, n = 1691) |
| 전신 |
|
|
| 피로 |
1.8 |
2.2 |
| 소화기계 |
|
|
| 복통 |
2.8 |
3.0 |
| 설사 |
3.0 |
3.7 |
| 감염 |
|
|
| 바이러스 감염 |
1.8 |
2.2 |
| 인두염 |
2.1 |
2.3 |
| 부비동염 |
2.8 |
3.6 |
| 근-골격계 |
|
|
| 관절통 |
3.4 |
3.8 |
| 요통 |
3.9 |
4.1 |
| 호흡기계 이상 |
|
|
| 기침 |
2.1 |
2.3 |
| * [표 5]에 보고되어 있는 위약 혹은 에제티미브를 단독투여한 환자를 포함한다. |
위의 이상반응보다 낮은 빈도로 발현한 기타 이상반응의 발현율은 에제티미브군과 위약군 간에 유사하였다([표 5] 참조).
2) HMG-CoA 환원효소 억제제와의 병용투여
병용투여 임상시험에서 2,000명 이상의 환자를 대상으로 에제티미브의 안전성을 평가하였다.
에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여했을 때의 이상반응과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여했을 때의 이상반응이 일반적으로 유사하였다. 그러나 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여한 환자에 비해 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여한 환자에서 아미노전이효소 수치 상승 빈도가 약간 더 높았다.
에제티미브를 단독투여하거나 다양한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 투여를 시작했던 4개의 위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 [표 5]에 나타내었다.
[표 5*] 에제티미브/스타틴 병용투여 임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
| 신체기관별 이상반응 |
위약(%) n=259 |
에제티미브 10 mg (%) n=262 |
스타틴계 약물**(%) n=936 |
에제티미브 + 스타틴계 약물**(%) n=925 |
| 전신 |
|
|
|
|
| 흉통 |
1.2 |
3.4 |
2.0 |
1.8 |
| 어지러움 |
1.2 |
2.7 |
1.4 |
1.8 |
| 피로 |
1.9 |
1.9 |
1.4 |
2.8 |
| 두통 |
5.4 |
8.0 |
7.3 |
6.3 |
| 소화기계 |
|
|
|
|
| 복통 |
2.3 |
2.7 |
3.1 |
3.5 |
| 설사 |
1.5 |
3.4 |
2.9 |
2.8 |
| 감염 |
|
|
|
|
| 인두염 |
1.9 |
3.1 |
2.5 |
2.3 |
| 부비동염 |
1.9 |
4.6 |
3.6 |
3.5 |
| 상기도 감염 |
10.8 |
13.0 |
13.6 |
11.8 |
| 근-골격계 |
|
|
|
|
| 관절통 |
2.3 |
3.8 |
4.3 |
3.4 |
| 요통 |
3.5 |
3.4 |
3.7 |
4.3 |
| 근육통 |
4.6 |
5.0 |
4.1 |
4.5 |
| * HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 에제티미브 투여를 시작한 4개의 위약대조 병용투여 임상시험을 포함한다. **스타틴계 약물 = 모든 HMG-CoA 환원효소 억제제의 모든 용량 |
3) 페노피브레이트와의 병용투여
다기관, 이중맹검, 위약대조, 임상시험을 12주까지 혼합형 고지혈증 환자 625명, 1년까지 혼합형 고지혈증 환자 576명을 대상으로 실시하였다. 이 시험은 드물게 발생하는 이상반응을 투여군 간에 비교하기 위해 설계되지 않았다. 혈청 아미노전이효소의 임상적으로 중요한 상승(정상 상한치의 3배 이상, 지속적)의 발생률(95% CI)은 투여 노출을 조절하였을 때, 페노피브레이트 단독투여군에서 4.5%(1.9, 8.8)와 이 약과 페노피브레이트의 병용투여군에서 2.7%(1.2, 5.4)였다. 담낭절제술의 발생율은 페노피브레이트 단독 투여군일 때 0.6% (0.0, 3.1)이고, 이 약과 페노피브레이트 병용투여군일 때 1.7%(0.6, 4.0)이였다(6. 상호작용 참조). 이 시험의 각 투여군에서, 크레아틴포스포키나제(creatine phosphokinase, CPK)가 정상상한치의 10배 이상 상승한 경우는 없었다.
4) 이 약 단독투여군(n=1691), 이 약과 스타틴계 약물 병용투여군(n=1675) 또는 이 약과 페노피브레이트 병용투여군(n=185)에서 약물과 관련되어 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다 (≥1/100, <1/10).
⦁이 약 단독투여군 : 두통, 복통, 설사
⦁이 약과 스타틴계 약물 병용투여군 : 두통, 피로, 복통, 변비, 설사, 고창, 오심, AST 상승, ALT 상승, 근육통
⦁이 약과 페노피브레이트 병용투여군: 복통
5) 시판 후 이상반응
다음의 이상반응이 인과관계 평가와 관계없이 시판 후 보고되었다.
아나필락시스, 두드러기, 발진 및 혈관 부종을 포함한 과민반응, 다형 홍반, 관절통, 근육통, 크레아틴포스포키나제치의 상승, 근육병증/횡문근융해(5. 일반적 주의), 간 아미노전이효소 수치의 상승, 간염, 복통, 혈소판 감소증, 오심, 췌장염, 어지러움, 감각이상, 우울증, 두통, 담석증, 담낭염
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,536명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 7.27%(257명/3,536명, 422건)로 보고되었다. 흔하게 발현한(1.0% 이상) 유해사례는 피로로 1.05%(37명/3,536명, 37건)이었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 1.95%(69명/3,536명, 108건)이었다. ALT상승 및 AST상승이 각각 0.28%(10명/3,536명, 10건)로 가장 많았고, 그 다음으로 설사가 0.17%(6명/3,536명, 6건), 소화불량, 어지러움이 각각 0.14%(5명/3,536명, 5건), 구역이 0.11%(4명/3,536명, 4건)순으로 나타났으며 그 밖에 0.1% 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
- 전신: 피로, 가슴통증, 가슴불쾌, 부종, 무력증, 전신성 부종
- 신경계: 두통, 당뇨병성신경병증, 떨림
- 소화기계: 상복부통, 구토, 복통, 위염, 변비, 구강건조증, 명치불편, 트림, 위장장애, 위식도 역류성 질환, 혀질환
- 심혈관계: 두근거림, 울혈성 심부전, 심근허혈, 홍조
- 호흡기계: 기침, 가래, 콧물
- 근골격계: 사지통, 관절통
- 대사 및 영양: 당뇨병, 저혈당증
- 혈액계: 빈혈, 비장비대
- 피부: 두드러기, 다한증, 발진, 가려움증
- 감염: 상기도 감염
- 눈: 결막 충혈
- 비뇨기계: 신부전(신장병)
- 간담도계: 간기능이상
- 임상검사: 혈중 크레아티닌 증가, 혈압상승, 혈중 요소 증가, 혈중 크레아틴포스포키나제(CPK) 증가, 간기능검사이상
|
| 상호작용 |
이 약의 주성분인 로수바스타틴과 에제티미브 병용 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 나타나지 않았다.
다른 약물들과 로수바스타틴/에제티미브 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 로수바스타틴과 에제티미브 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
○ 로수바스타틴
1) 다른 약물이 로수바스타틴에 미치는 영향
시험관 내 및 생체 내 시험결과에 따르면 로수바스타틴은 사이토크롬 P450과 임상적으로 유의한 상호 작용을 보이지 (기질, 저해제 또는 유도제로서 작용하지) 않는다.
로수바스타틴은 간 흡수 약물수송체 OATP1B1과 유출수송체 BCRP 등 일부 수송체 단백질의 기질이 되며, 이 수송체 단백질의 저해제와 로수바스타틴을 병용하는 경우 로수바스타틴의 혈중 농도가 증가하여 근병증의 위험을 높일 수 있다(아래 표 참조).
| <다른 약물이 로수바스타틴의 노출 (AUC)에 미치는 영향 (발표된 임상 결과에 근거)> |
| 병용한 약물 요법 |
로수바스타틴 요법 |
로수바스타틴 AUC의 변화 |
| 소포스부비르400mg/벨파타스비르100mg/복실라프레비르100mg +복실라프레비르 100mg 1일 1회, 15일간 |
10mg, 단회투여 |
7.4배 증가 |
| 사이클로스포린 75~200 mg 1일 2회, 6개월간 |
10 mg 1일 1회, 10일간 |
7.1배 증가 |
| 다로루타마이드 600mg 1일 2회, 5일간 |
5mg, 단회투여 |
5.2배 증가 |
| 레고라페닙 160mg 1일1회, 14일간 |
5mg, 단회투여 |
3.8배 증가 |
| 아타자나비어 300 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 1회, 8일간 |
10 mg, 단회 투여 |
3.1배 증가 |
| 벨파타스비르 100mg 1일 1회 |
10mg, 단회투여 |
2.7배 증가 |
| 옴비타스비르25mg/ 파리타프레비르 150mg/ 리토나비르 100mg 1일1회/ 다사부비르 400mg 1일2회, 14일간 |
5mg, 단회투여 |
2.6배 증가 |
| 그라조프레비르 200mg/ 엘바스비르 50mg 1일1회, 11일간 |
10mg, 단회투여 |
2.3배 증가 |
| 글레카프레비르 400mg/ 피브렌타스비르 120mg 1일1회, 7일간 |
5mg 1일1회, 7일간 |
2.2배 증가 |
| 로피나비어 400 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 2회, 17일간 |
20 mg 1일 1회, 7일간 |
2.1배 증가 |
| 클로피도그렐 부하용량 300 mg 투여 후 24시간 뒤 75 mg 투여 |
20 mg, 단회 투여 |
2배 증가 |
| 겜피브로질 600 mg 1일 2회, 7일간 |
80 mg, 단회 투여 |
1.9배 증가 |
| 엘트롬보팍 75 mg 단회 투여, 5일간 |
10 mg, 단회 투여 |
1.6배 증가 |
| 다루나비어 600 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 2회, 7일간 |
10 mg 1일 1회, 7일간 |
1.5배 증가 |
| 티프라나비어 500 mg/ 리토나비어 200 mg 1일 2회, 11일간 |
10 mg, 단회 투여 |
1.4배 증가 |
| 드로네다론 400 mg 1일 2회 |
10 mg |
1.4배 증가 |
| 이트라코나졸 200 mg 1일 1회, 5일간 |
10 mg, 단회 투여 80 mg, 단회 투여 |
1.4배 증가 1.3배 증가 |
| 에제티미브 10 mg 1일 1회, 14일간 |
10 mg, 1일 1회, 14일간 |
1.2배 증가 |
| 에리스로마이신 500 mg 1일 4회, 7일간 |
80 mg, 단회 투여 |
20% 감소 |
| 바이칼린 50 mg 1일 3회, 14일간 |
20 mg, 단회 투여 |
47% 감소 |
* 배수 변화로 제공된 데이터는 로수바스타틴의 병용투여와 단독투여 사이의 단순한 비율을 나타낸다.
* % 변화로 제공된 데이터는 로수바스타틴의 단독투여 대비 % 차이를 나타낸다.
다음의 약물은 로수바스타틴과 병용투여 시 로수바스타틴의 AUC 비율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
- 알레글리타자 0.3 mg 7일간; 페노피브레이트 67 mg 1일 3회 7일간; 플루코나졸 200mg 1일 1회 11일간; 포샘프레나비어 700 mg/리토나비어 100 mg 1일 2회 8일간; 케토코나졸 200 mg 1일 2회 7일간; 리팜핀 450 mg 1일 1회 7일간; 실리마린 140mg 1일 3회 5일간
기타 약물의 영향
(1) 제산제 : 수산화알루미늄, 수산화마그네슘을 함유하는 제산제와 로수바스타틴을 병용 투여한 결과, 로수바스타틴의 혈장 농도가 약 50% 감소되었다. 그러나 이 효과는 제산제를 로수바스타틴 투여 2시간 후에 투여했을 때에 완화되었다. 이 상호작용의 임상적 관련성은 연구되지 않았다.
(2) 푸시딘산 : 로수바스타틴과 푸시딘산의 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 다른 스타틴계열 약물과 마찬가지로, 시판 후 사용경험에서 로수바스타틴과 푸시딘산을 병용했을 때 횡문근융해증을 포함하여 근육 관련 이상반응들이 보고된 바 있다. 따라서 로수바스타틴과 푸시딘산의 병용은 권장되지 않는다. 가능하다면 로수바스타틴의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 권장되고, 투여가 불가피하다면 면밀한 모니터링을 해야 한다.
(3) 티카그렐러 : 티카그렐러는 신장을 통한 로수바스타틴의 배출에 영향을 미쳐 로수바스타틴의 축적 위험을 증가시킬 수 있다. 일부 사례에서는 티카그렐러와 로수바스타틴의 병용 투여가 신기능 감소, CPK 수치 증가, 횡문근 융해를 초래했다.
2) 로수바스타틴이 다른 약물에 미치는 영향
(1) 와파린 : 로수바스타틴과 병용 시 와파린은 약물동태학적으로 유의한 영향을 받지 않는다. 그러나 다른 스타틴계 약물과 마찬가지로, 로수바스타틴과 와파린을 병용 투여하면 와파린 단독 투여 시에 비해 INR이 증가될 수 있다. 비타민K 길항제(예:와파린)를 투여받고 있는 환자에서 로수바스타틴의 시작, 중단 또는 용량 조절 시 INR 모니터링이 권장된다.
(2) 사이클로스포린 : 로수바스타틴과 사이클로스포린의 병용투여는 사이크로스포린의 혈중농도에 영향을 미치지 않는다.
(3) 페노피브레이트/피브린산 유도체 : 페노피브레이트와 로수바스타틴의 약물동태학적 상호작용은 관찰되지 않았으나, 약물동력학적 상호작용은 발생할 수 있다. 겜피브로질, 페노피브레이트, 다른 피브레이트 계열 약물 및 지질저하용량( 1일 1g 이상)의 니코틴산은 단독투여했을 때 근병증을 일으킬 수 있기 때문에, 스타틴계 약물과 병용투여했을 때 근병증 위험성을 증가시킨다. 피브레이트 계열 약물을 병용투여할 때 로수바스타틴 40 mg 용량 투여는 금기이며, 투여 초기 용량으로 2.5mg 또는 5mg을 투여해야 한다.
(4) 경구용 피임제 : 경구용 피임제와 병용투여시, ethinyl oestradiol와 norgestrel의 AUC가 각각 26%, 34% 증가되었다. 경구용 피임제의 용량 선택시 이러한 혈장 농도의 증가를 고려하여야 한다. 로수바스타틴과 HRT를 병용하는 환자의 약동학 자료가 없으므로 유사한 효과를 배제하여서는 안되나, 임상시험시 여성에서 병용 투여가 많았으며 내약성은 우수하였다.
(5) 기타 약물에의 영향 : 디곡신 또는 에제티미브와는 임상적으로 유의한 상호작용을 나타내지 않았다.
○ 에제티미브
1) 콜레스티라민: 에제티미브와 콜레스티라민 병용투여 시 총 에제티미브의 평균 AUC가 약 55% 감소하였다. 이러한 상호작용에 의하여 콜레스티라민과 에제티미브 병용투여로 기대되는 LDL-C 저하에 대한 병합작용이 감소할 수 있다.
2) 피브레이트계 약물: 임상시험에서 에제티미브와 페노피브레이트의 병용투여에 대한 안전성ㆍ유효성을 평가하였다. 에제티미브와 다른 피브레이트계 약물과의 병용투여는 연구되지 않았다. 피브레이트계 약물은 담즙으로의 콜레스테롤 배설을 증가시켜 담석을 유발할 수 있다. 에제티미브는 개를 대상으로 한 전임상시험에서 담낭담즙의 콜레스테롤을 증가시켰다. 이러한 전임상 결과와 사람과의 관련성은 알려져 있지 않지만, 에제티미브와 피브레이트계 약물(페노피브레이트는 제외)의 병용투여는 환자를 대상으로 한 연구 결과가 나오기 전까지 권장되지 않는다.
(1) 겜피브로질: 약동학 시험에서 에제티미브와 겜피브로질 병용투여로 총 에제티미브 농도가 약 1.7배 증가하였으나 임상적으로 유의하지 않았다. 관련된 임상자료는 아직 없다.
(2) 페노피브레이트: 에제티미브와 페노피브레이트를 병용 투여한 환자에게서 담석증이 의심된다면, 담낭을 검사해야 하며 다른 지질저하 치료를 고려해야 한다. 약동학 시험에서 에제티미브와 페노피브레이트 병용투여로 총 에제티미브 농도가 약 1.5배 증가하였으나 임상적으로 유의하지 않았다.
3) 스타틴계 약물: 에제티미브와 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴 병용투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았다.
4) 사이클로스포린: 사이클로스포린을 투여하고 있는 환자에게 에제티미브 병용투여 시 주의하여야 한다. 에제티미브와 사이클로스포린을 병용투여하는 경우 사이클로스포린의 농도를 모니터링해야 한다. 경증의 신장애 또는 정상 신기능(크레아티닌클리어런스 > 50mL/min)을 지닌 신장이식 환자 8명에게 안정한 용량의 사이클로스포린(1일 2회 75~150mg)과 에제티미브를 병용투여하였을 때 건강한 과거대조군 (n=17)과 비교하여 총 에제티미브의 평균 AUC와 Cmax는 각각 3.4배(범위 2.3~7.9배)와 3.9배(범위 3.0~4.4배)로 증가하였다. 다른 임상 연구에서 신장 이식을 받은 중증 신장애 환자(크레아티닌클리어런스 = 13.2mL/min/1.73 ㎡) 1명에게 사이클로스포린 등 여러 약물을 투여하였을 때 총 에제티미브 노출량이 12배 증가하였다. 12명의 건강한 자원자를 대상으로 한 2주기 교차 시험에서, 8일 동안 에제티미브 20mg을 1일 1회 투여하고 7일째에 사이클로스포린 100mg을 단회 투여하였을 때 대조군과 비교하여 사이클로스포린의 AUC는 사이클로스포린 100mg을 단독으로 단회 투여했을 때에 비해 평균 15% 증가하였다(범위 10% 감소~51% 증가).
5) 항응고제: 에제티미브와 와파린, 다른 쿠마린계 항응고제 또는 플루인디온 병용투여 시, 프로트롬빈시간(International Normalized Ratio, INR)을 적절히 모니터링해야 한다. 12명의 건강한 성인 남자를 대상으로 한 임상연구에서, 와파린과 에제티미브(1일 10mg)의 병용투여에 의해 와파린의 생체이용률(bioavailability)과 프로트롬빈시간에는 유의한 영향이 없었으나, 시판 후에 에제티미브와 와파린 또는 플루인디온을 병용 투여한 환자들에게서 INR이 증가하였다는 보고가 있었다. 이러한 환자들의 대부분이 다른 약물을 함께 복용하고 있었다. |
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