| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
- 이 약의 투여는 산화질소 또는 이산화질소와 관련한 이상반응을 피하기위해 안전하고 효율적인 투여를 위해 전달시스템 및 이 약의 제조자에 의해 제공된 산화질소전달시스템의 안전하고 효율적인 사용에 대한 교육을 받은 의료진에 의해 이루어져야 한다.
- 이 약의 최대 추천용량은 20ppm이고, 이 용량을 초과해서는 안된다. [일반적 주의 4) 항 참조]
- 초회량 20ppm을 4시간 동안 투여시 산소섭취가 개선되면 5ppm으로 감량한다. 20ppm을 유지하는 경우 24시간을 초과하여 투여하지 않고, 4~24시간 이내에 5ppm으로 감량하며, 치료는 96시간까지 또는 근본적인 산소섭취 포화도 저하가 해결되고 신생아가 이 약의 치료를 중단할 준비가 된 시점(FiO2<0.60)까지 지속한다. 이 약의 치료기간은 다양하지만 일반적으로 4일 이내이다. 4일째에도 이 약을 중단할 수 없는 경우에는 신중하게 다른 질병에 대한 진단을 해 봐야 한다.
- 투여 중단시에는, 용량을 1ppm까지 30분~1시간 동안 천천히 감량한다. 1ppm 투여시 산소 섭취에 변화가 없다면, 흡기산소의 분획농도(FiO2)를 10% 증가시키고 이 약의 투여를 중단한 후, 환자의 상태를 면밀히 모니터링해야 하며, 산소섭취가 악화되면 이 약의 투여를 5ppm으로 다시 시작하고, 12~24시간 후 이약 치료의 중단을 재고려한다.
- 산소전달을 최대화하기 위해 추가요법이 반드시 병용되어야 한다. 폐허탈증이 있는 환자는 계면활성제, 고빈도진동호흡기 등의 병용치료가 필요하다.
- 투여시 동맥혈산소분압(PaO2), 혈중 메트헤모글로빈과 이산화질소의 모니터링이 필요하다.
- 이 약의 갑작스런 중단은 흡입용 산화질소에 뚜렷한 반응이 없는 신생아들에게 폐동맥압 증가 및 산소공급을 악화시킬 수 있다. 이 약의 중단 시에는 여러단계에 걸쳐 적정량을 줄이고 각 단계에서 수 시간의 휴약기를 두어 저산소혈증을 모니터링한다.
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| 이상반응 |
통제된 3건의 임상시험에서 325명에게 이 약 5~80ppm을 투여하였고, 251명에게 위약을 투여하였다 (CINRGI 임상시험; 폐고혈압을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 20~5ppm 투여, NINOS 임상시험; 폐고혈압, 호흡기곤란증후군, 태변흡입, 폐렴/패혈증, 폐형성저하증을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 20~80ppm 투여, Ohmeda-INO 01/02 임상시험; 폐고혈압을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 5~80ppm투여).
1) NINOS와 CINRGI 임상시험에서 사망률 및 입원기간은 시험군과 위약군에서 유사하였다. 통제된 임상시험에서 적어도 6개월 이상 추적한 환자수는 시험군 278명, 위약군 212명이었는데, 이 중 재입원이나 특별한 치료를 요하거나 폐질환, 신경학적 후유증을 보인 경우는 두 군에서 차이가 없었다. NINOS 연구에서 두개내 출혈, 4등급 출혈, 심실주변 백혈구연화증, 뇌경색증, 항경련제를 필요로 하는 발작, 폐출혈, 위장관 출혈의 빈도나 정도는 유사하였다.
2) 다음은 CINRGI 임상시험의 시험군에서 적어도 5% 이상의 빈도를 보이고, 위약군보다 더 일반적으로 발생한 이상반응이다.
| 이상반응 |
위약군(n=89) |
산화질소흡입군(n=97) |
| 저혈압 |
9 (10%) |
13 (13%) |
| 금단증상 |
9 (10%) |
12 (12%) |
| 무기폐 |
8 (9%) |
9 (9%) |
| 혈뇨 |
5 (6%) |
8 (8%) |
| 고혈당증 |
6 (7%) |
8 (8%) |
| 패혈증 |
2 (2%) |
7 (7%) |
| 감염 |
3 (3%) |
6 (6%) |
| 연조직염 |
0 (0%) |
5 (5%) |
| 협착음 |
3 (3%) |
5 (5%) |
그 외에 보고된 이상반응은 부종, 출혈, 고혈압, 위장관 이상, 빈혈, 응고 이상, 백혈구감소증, 저혈소판증, 빌리루빈혈증, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 경련, 늑막 삼출, 기흉 등이었다.
3) 다음 이상반응들은 이 약의 허가후 사용시 확인되었다. 이 이상반응들은 자발적으로 보고되기 때문에, 신뢰성 있는 빈도를 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 이상반응 종류로 전달 시스템과 관련된 용량 오류, 갑작스런 투약 중단에 따른 서맥, 급성 약물 중단과 관련한 저혈압, 급성 약물 중단과 관련한 저산소증, CREST 증후군 환자에서의 폐부종이 보고되었다.
4) 노출사고 : 시판후 사용 경험에 기반할 때 의료진에서의 흡입용 산화질소에 대한 노출사고는 가슴불편함, 어지러움, 목 건조증, 호흡곤란, 두통 등과 관련이 있다.
5) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 12년 동안 222명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.34%(94/222명, 총 164건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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중대한 약물이상반응 15.32%(34/222명, 47건) |
예상하지 못한 약물이상반응 3.60%(8/222명, 8건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 혈관 장애 |
말초 혈관 장애 |
말초 혈관 장애 |
| 각종 위장관 장애 |
신생아 위장관 출혈 복수 |
복수 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
신생아 기흉 신생아 폐출혈 |
- |
| 대사 및 영양 장애 |
신생아 고혈당증 고칼륨혈증 |
고칼륨혈증 |
| 선천성, 가족성 및 유전성 장애 |
신생아 지속성 폐고혈압 |
- |
| 흔하게 (1~10% 미만) |
각종 위장관 장애 |
위 궤양 |
위 궤양 |
| 각종 신경계 장애 |
신생아 발작 |
- |
| 매우 흔하게 (10% 이상) |
각종 혈관 장애 |
신생아 저혈압 |
- |
※ 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과
국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2022.06.30.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 혈액 및 림프계 장애 - 메트헤모글로빈 혈증(MedDRA ver.25.0)
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| 상호작용 |
공식적인 약물상호작용 연구는 수행되지 않았으나, 이 약은 저산소혈증 호흡기능부전증상의 치료에 사용되는 다른 약물과 임상적인 상호작용을 배제할 수 없다. 이 약은 톨라졸린, 도파민, 도부타민, 스테로이드, 계면활성제, 고빈도의 인공호흡기와 함께 투여된다. 산화질소 및 이산화질소가 계면활성제 또는 계면활성제 단백질과 화학적으로 반응할 수도 있다는 연구가 있었다. 메트헤모글로빈 농도를 증가시킨다고 알려진 물질이 산화질소와 함께 투여될 때(예, 알킬질산염, 설폰아마이드) 메트헤모글로빈 형성 위험이 증가할 수 있으므로, 산화질소 흡입 투여시 메트헤모글로빈 농도 증가를 유발한다고 알려진 물질들은 주의하여 사용해야 한다. 특히 소아에서 경구, 비경구, 국소제형으로 투여되는 프릴로카인과 메트헤모글로빈혈증 위험성 증가 간의 연관성이 증례보고서 문헌에서 설명되었다. 평가할 만한 자료는 없으나, 니트로프루시드나트륨이나 니트로글리세린 등의 산화질소 공여자 화합물이 이 약의 메트헤모글로빈혈증의 발생 위험에 대해 부가적인 영향을 줄 수 있다. |
전문/일반
