| 이상반응 |
1) 인플릭시맵 정맥주사로 수행한 임상시험에서, 인플릭시맵 투여환자의 약 60%와 위약 투여환자의 40%에서 이상사례가 관찰되었다. 주입관련 반응이 가장 흔하게 보고된 이상사례었다. 주입관련 반응(호흡곤란, 두드러기 및 두통)이 치료 중지의 가장 흔한 원인이었다.
활성 류머티스성 관절염(인플릭시맵 피하주사군 168명과 인플릭시맵 정맥주사군 175명을 대상으로 평가하였다), 활성 크론병(인플릭시맵 피하주사군 297명과 인플릭시맵 정맥주사군 38명, 그리고 위약투여군 105명을 대상으로 평가하였다), 활성 궤양성 대장염(인플릭시맵 피하주사군 334명과 인플릭시맵 정맥주사군 40명, 그리고 위약투여군 140명을 대상으로 평가하였다) 환자를 대상으로 한 이 약(피하주사)의 안전성 프로파일은 인플릭시맵 정맥주사의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사하였다.
중대한 이상사례(전국 암 협회 이상사례에 대한 공통 용어 분류[NCI CTCAE] 버전 4.03에 따라 grade ≥ 3 로 정의됨) 또한 인플릭시맵 피하주사군과 정맥주사군이 동등하게 나타났다(6.5% vs. 5.6%).
표 1에 임상시험으로부터의 경험에 근거한 이상사례뿐만 아니라 시판 후 조사로부터 보고된 이상사례(일부는 치명적이었다)를 열거하였다. 발현 부위별로, 이상사례는 다음과 같이 빈도를 분류하여 열거하였다.
매우 자주(10% 이상) ; 자주(1%~10% 미만) ; 때때로(0.1%~1% 미만) ; 드물게(0.01%~0.1% 미만) ; 매우 드물게(0.001%~0.01% 미만).
시판 후 사례는 크기를 모르는 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로, 빈도를 추정하기가 불가능하다. 따라서, 이러한 이상사례의 빈도는 빈도불명으로 분류하였다. 각 빈도별로, 이상사례는 심각성이 감소하는 순서로 나열하였다.
표 1. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상사례
| 구분 |
발생빈도 |
| 감염 및 기생충 감염 |
자 주: 바이러스 감염(예 : 인플루엔자, 헤르페스 바이러스 감염) 때 때 로: 패혈증, 결핵, 농양, 세균 감염, 진균 감염, 연조직염, 칸디다증, 안와 연조직염 빈도불명: 원충 감염, 기회감염(비정형 항산균 감염, 폐포자충증, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스 진균증, 크립토콕쿠스증, 아스페르길루스증, 리스테리아증), B형 간염 재활성화, 살모넬라증, 사르코이드-유사 반응, 백신 돌파 감염(임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여받은 임부가 출산한 영아)* |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
드 물 게: 림프종, 자궁 경부암 빈도불명: 간비장 T-세포 림프종(대부분 크론병과 궤양성 대장염: 주로 청소년과 젊은 성인), 림프종(비호지킨림프종 및 호지킨 질환 포함), 어린이 및 청소년 악성종양, 백혈병, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 혈구 탐식성 림프 조직구증 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
때 때 로: 중성구 감소증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 림프구 감소증, 림프절 병증, 림프구증 빈도불명: 무과립구증(임신 기간 동안 인플릭시맵을 투여 받은 임부가 출산한 영아를 포함), 혈전성 혈소판 감소성 자색반, 범혈구 감소증, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자색반 |
| 각종 면역계 장애 |
자 주: 혈청병 유사 반응 때 때 로: 아나필락시스 반응, 루푸스-유사 증후군, 알레르기성 호흡 증상 빈도불명: 아나필락시스성 쇼크, 혈청병, 혈관염 |
| 각종 정신 장애 |
때 때 로: 우울증, 기억 상실증, 혼돈, 초조, 무감동, 신경과민, 졸림, 불면 |
| 각종 신경계 장애 |
자 주: 두통, 어지러움, 현훈 때 때 로: 중추신경계 탈수초성 질환(다발성 경화증 유사 질환), 다발 신경증 드 물 게: 수막염, 주입 후 24시간 이내에 발생한 뇌혈관 사고 매우 드물게: 안와첨 증후군 빈도불명: 말초 탈수초성 질환(예: 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발 신경 병증, 다초점 운동 신경 병증), 중추신경계 탈수초성 질환(예: 시신경염), 횡단성 척수염, 발작, 신경 병증, 감각 저하, 지각 이상 |
| 각종 눈 장애 |
때 때 로: 안구내염, 결막염, 각막염, 안와 주위 부종, 맥립종 |
| 각종 심장 장애 |
때 때 로: 심부전의 악화, 부정맥(주입 후 24시간 이내에 발생한 사례를 포함), 실신, 서맥, 청색증, 두근거림 드 물 게: 빈맥, 주입 후 24시간 이내에 발생한 심근 허혈/심근 경색 빈도불명: 심부전, 심장막 삼출 |
| 각종 혈관 장애 |
자 주: 홍조 때 때 로: 저혈압, 말초 허혈, 고혈압, 점상 출혈, 반상 출혈, 혈전 정맥염, 혈종, 혈관 경련, 안면의 홍조 드 물 게: 순환 부전 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
자 주: 하기도 감염(예: 기관지염, 폐렴), 상기도 감염, 호흡 곤란, 부비동염 때 때 로: 폐부종, 비출혈, 기관지 연축, 흉막염 드 물 게: 흉막 삼출 빈도불명: 간질성 폐 질환(급속 진행성 질환, 폐섬유증 및 폐염증 포함) |
| 각종 위장관 장애 |
자 주: 오심, 설사, 복통, 소화 불량 때 때 로: 게실염, 변비, 위 식도 역류, 입술염 드 물 게: 장 천공, 장 협착, 위장관 출혈 빈도불명: 췌장염 |
| 간담도 장애 |
자 주: 간 트랜스아미나제 상승 때 때 로: 간 기능 이상, 담낭염 드 물 게: 간염 빈도불명: 간 부전, 자가 면역성 간염, 간세포 손상, 황달 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
자 주: 발진, 소양증, 두드러기, 발한 증가, 건성 피부 때 때 로: 수포성 발진, 진균성 피부염, 손발톱 진균증, 습진, 지루, 장미증, 종기증, 과다 각화증, 농양, 피부 이상착색, 탈모 드물게: 태선 모양 약물 반응 빈도불명: 독성 표피 괴사 용해, 스티븐스-존슨 증후군, 건선(신규발생 및 농포성(주로 손바닥 및 발바닥)), 다형성 홍반, 선형 IgA 수포성 피부병, 급성 전신 피진성 농포증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
때 때 로: 근육통, 관절통, 등허리 통증 |
| 신장 및 요로 장애 |
때 때 로: 신우신염, 요로 감염 |
| 생식계 및 유방 장애 |
때 때 로: 질염 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
자 주: 흉통, 주입 관련 반응, 피로, 열 때 때 로: 치유 장애, 주사 부위 반응, 오한, 부종, 통증 드 물 게: 육아종 병변 |
| 임상 검사 |
때 때 로 : 자가항체 양성, 보체 인자 이상, 체중 증가** |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
빈도불명 : 시술 후 합병증 (감염성 및 비감염성 합병증 포함) |
* 소결핵증(bovine tuberculosis)을 포함(파종성 BCG 감염)
** 모든 적응증에 대한 성인 임상시험의 통제 기간 12개월째 체중 증가 중간값은 인플릭시맵 투여군 3.50Kg, 위약 투여군 3.00Kg 이었음. 염증성 장질환에서 체중 증가 중간값은 인플릭시맵 투여군 4.14Kg, 위약 투여군 3.00Kg이었고, 류마티스 적응증에서는 인플릭시맵 투여군 3.40Kg, 위약 투여군 3.00Kg이었음.
① 전신 투여 반응 및 국소 주사부위반응
활성 류머티스성 관절염 환자를 대상으로 수행한 1/3상 임상시험에서 인플릭시맵 피하 주사와 메토트렉세이트를 병용투여 후 평가한 안전성 프로파일을 평가하였음.
인플릭시맵 피하주사 투여군은 168명, 인플릭시맵 정맥주사 투여군은 175명이었다.
전신 투여 반응(예, 발진, 가려움증, 홍조 및 부종)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 1.2 였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자에서 100 환자·년(patient·year) 당 2.1이었다. 모든 전신 투여반응은 경증에서 중등도였다.
국소 주사부위반응(예, 주사부위 홍반, 통증, 가려움증, 종창)의 발생 빈도는 인플릭시맵 피하투여군(제6주부터 투여)에서 100 환자·년(patient·year) 당 17.6였고, 정맥투여 후 인플릭시맵 피하투여로 교차투여(제30주부터)한 환자 100 환자·년(patient·year) 당 21.4이었다. 이들 반응은 경증에서 중등도였고 하루 안에 별도 치료없이 자발적으로 해결되었다.
시판 후 경험에서 후두/인두 부종 및 중증 기관지연축을 포함한 아나필락시스양 반응 사례와 경련이 인플릭시맵 정맥투여와 관련이 있었다. 인플릭시맵 주입 도중 또는 투여 후 2시간 이내 일시적인 시력 소실이 보고되었다. 심근 허혈/경색, 부정맥 사례(일부는 치명적) 또한 보고되었고, 이중 일부는 일시적인 관련성이 있었다.
② 지연형 과민반응
임상시험에서 지연형 과민반응이 때때로 발생하였고, 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년 미만일 때 발생하였다. 징후와 증상에는 발열과 발진을 동반한 근육통 이나 관절통을 포함되며 일부 환자들은 가려움증, 얼굴, 손이나 입술 부종, 연하곤란, 두드러기, 인후염 및 두통을 경험한 일부 환자도 있었다.
인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 1년을 넘는 환자에서 지연형 과민반응의 발생 빈도 자료는 충분하지 않지만, 임상시험에서 얻은 제한적인 자료에서 인플릭시맵을 투여하지 않은 기간이 길수록 지연형 과민반응의 발생 위험이 증가하였다.
③ 면역원성
인플릭시맵 피하 투여 후 항-인플릭시맵항체 발생 빈도는 인플릭시맵 정맥투여보다 높지 않았으며, 유효성(DAS28과 ACR20으로 평가) 및 안전성에 유의한 영향을 주지 않는다는 것이 입증되었다.
④ 감염
결핵, 패혈증 및 폐렴을 포함한, 세균감염, 침습성 진균성, 바이러스성, 기타 기회 감염이 인플릭시맵을 투여한 환자에서 관찰되었다. 이 감염 중 일부는 치명적이었다. 5%를 초과하는 사망률을 보인 가장 빈번하게 보고된 기회감염은 폐포자충, 칸디다증, 리스테리아증, 아스페르길루스증를 포함하였다.
임상시험 중 감염에 대한 치료를 받은 환자는 위약 투여군 25%에 비해 인플릭시맵 투여군은 36%였다.
시판후 자발적 보고에서 감염은 가장 흔한 심각한 이상사례였다. 이중 일부는 치명적인 결과를 가져왔다. 사망의 거의 50%가 감염과 관련되어 있었다. 결핵의 경우, 속립결핵 및, 폐외결핵을 포함하여 치명적인 사례가 가끔 보고되었다.
⑤ 악성종양과 림프세포증식질환
5,494 환자·년(patient·year)에 해당하는 임상시험들에서 인플릭시맵 정맥주사를 투여받은 환자 5,780명 중 5건의 림프종과 26건의 비림프종 악성종양이 보고되었다. 반면 941 환자·년(patient·year)에 해당하는, 1,600명의 위약을 투여받은 환자들에서는 림프종은 보고되지 않았고 비림프종 악성종양은 1건이 보고되었다.
인플릭시맵 정맥주사 임상시험들에 대한 장기 추적 조사 연구에서 5년까지 추적한 결과, 6,234 환자·년(patient·year)(환자 3,210명) 중 5건의 림프종과 38건의 비림프종 악성종양이 보고되었다.
현재 흡연자이거나 이전에 흡연자였던, 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환 환자들을 대상으로 실시한 탐색적 임상시험에서, 157명의 환자들이 크론병 혹은 류머티스성 관절염 치료 용량의 인플릭시맵을 투여받았다. 이 중 9명에서 악성종양이 발생했으며, 1건의 림프종이 포함되었다. 추적 조사 기간의 중간값은 0.8년이었다(발생률 5.7%(95% 신뢰구간 2.65%~10.6%)). 77명의 대조군 환자 중 1건의 악성종양이 보고되었다(추적 조사 기간의 중간값은 0.8년 ; 발생률 1.3%(95% 신뢰구간 0.03%~7.0%)). 대다수의 악성종양은 폐 혹은 두경부에 발생했다.
시판 후 인플릭시맵을 투여 받은 환자에서도 비호지킨 림프종과 호지킨 질환을 포함한 악성종양이 보고되었다. 인플릭시맵으로 치료받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 시판 후 조사에서 보고되었으며, 대다수가 청소년 또는 젊은 청년 남성 크론병 또는 궤양성 대장염 환자였다.
⑥ 심부전
중등도에서 중증의 울혈성심부전(CHF) 환자(좌심실 박출계수 ≤35%인 NYHA Class Ⅲ-Ⅳ)를 대상으로 인플릭시맵을 평가하기 위한 제2상 연구에서, 150명의 환자가 무작위 배정되어 6주간 3번에 걸쳐 인플릭시맵 5 mg/kg, 10 mg/kg 투여 및 위약을 투여되었다. 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자에서 심부전 악화로 인한 사망률과 입원률이 증가하는 것으로 나타났다. 제28주에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 군에서 3명, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 군에서 1명이 사망했고, 위약투여군에서는 사망이 발생하지 않았다. 같은 시점에, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 51명중 11명이 심부전 악화로 입원하였으며, 인플릭시맵 5mg/kg을 투여받은 환자 50명 중 3명 및 위약을 투여받은 환자 49명 중 5명이 심부전 악화로 입원하였다. 1년 추적관찰에서, 인플릭시맵 10mg/kg을 투여받은 환자 중 8명이 사망하였으며 인플릭시맵 5mg/kg을 투여군 및 위약투여군에서 각각 4명의 환자가 사망하였다. 위약에 비해 10 mg/kg과 5 mg/kg 투여군에서 호흡곤란, 저혈압, 협심증, 어지러움이 증가하는 경향이 있었다. 인플릭시맵은 경증의 심부전(NYHA ClassⅠ/Ⅱ) 환자에서는 연구된 바 없다. 시판 후 조사에서 인플릭시맵을 투여받은 환자 중 확인된 위험인자(precipitating factors)가 있을 때 및 없을 때 심부전 악화가 보고된 바 있다. 또한 시판 후 조사에서 기존에 다른 심혈관계 질환을 가진 환자 중 심부전을 포함, 새로이 발생한 심부전도 보고되었다. 이 환자 중 몇몇은 50세 미만이었다.
⑦ 간․담도계
인플릭시맵 정맥주사를 투여한 임상시험에서 경증-중등도의 ALT 및 AST 상승이 보고되었다. 이들은 심각한 간손상으로 이어지지는 않았다. 정상치보다 5배 이상 높은 ALT 상승이 보고되었다(‘표 2’ 참조). 인플릭시맵을 단독 투여 시 및 다른 면역억제제와 병용 투여했을 때 대조군에 비해 인플릭시맵 투여군에서 더 많은 비율의 환자가 아미노전이효소치(AST보다 ALT가 더 자주) 상승을 나타냈다. 대부분의 아미노전이효소치 상승은 일시적이었으나, 소수의 환자에서는 더 오래 지속되었다. 대부분 AST 및 ALT 상승을 보인 환자들은 무증상이었으며, 효소치 이상은 인플릭시맵 투여 지속 여부 또는 병용 투여 약물 변경과 상관없이 감소 또는 해소되었다.
표 2. 인플릭시맵 정맥주사의 임상시험에서 ALT가 상승된 환자의 비율
| 적응증 |
환자수 |
추적기간 중간값(주) 3 |
>1 에서 <3× ULN |
≥3×ULN |
≥5×ULN |
| 위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
| 류머티스성 관절염1 |
375 |
1,087 |
58.1 |
58.3 |
24.0% |
34.4% |
3.2% |
3.9% |
0.8% |
0.9% |
| 크론병2 |
324 |
1,034 |
53.7 |
54.0 |
24.1% |
34.9% |
2.2% |
4.9% |
0.0% |
1.5% |
| 궤양성 대장염 |
242 |
482 |
30.1 |
30.8 |
12.4% |
17.4% |
1.2% |
2.5% |
0.4% |
0.6% |
| 강직성 척추염 |
76 |
275 |
24.1 |
101.9 |
14.5% |
51.1% |
0.0% |
9.5% |
0.0% |
3.6% |
| 건선성 관절염 |
98 |
191 |
18.1 |
39.1 |
16.3% |
49.5% |
0.0% |
6.8% |
0.0% |
2.1% |
| 판상 건선 |
281 |
1,175 |
16.1 |
50.1 |
23.8% |
49.4% |
0.4% |
7.7% |
0.0% |
3.4% |
1인플릭시맵 투여군은 인플릭시맵과 메토트렉세이트를 모두 투여받았으며, 위약 투여군은 메토트렉세이트만 투여받았음
2 2개의 크론병 임상 3상 시험(ACCENT I과 ACCENT II)에서 위약 투여군은 임상시험 시작 시점에는 인플릭시맵의 초기 용량인 5mg/kg을 투여하고, 유지기에서는 위약을 투여함. 위약 유지군으로 무작위 배정된 다음 인플릭시맵으로 교차 투여된 환자는 ALT 분석에서 인플릭시맵군에 포함됨
3 추적기간의 중간값은 투여된 환자를 기준으로 함
⑧ 항핵항체(antinuclear antibodies, ANA) / 이중나선(ds) DNA 항체
임상시험에서 임상시험 참여 전(baseline) ANA 음성이었던 인플릭시맵 투여 환자 중 약 절반이 임상시험 기간 중 양성을 나타내었으며 위약 투여군에서는 약 1/5이 양성으로 나타났다. 항dsDNA 항체는 인플릭시맵 투여군의 약 17%와 위약 투여군 환자의 0%에서 새로이 검출되었다. 최종평가 시 인플릭시맵 투여군 환자의 57%는 항dsDNA 항체 양성을 유지하였다. 그러나 루푸스 및 루푸스양 증후군은 때때로 보고되었다.
|
전문/일반
