| 이상반응 |
1) 남용 및 의존성
(1) 수면진정제 및 알코올에서 나타난 것과 유사한 금단증상이 알프라졸람을 포함한 벤조디아제핀계 약물의 빠른 용량 감소 또는 갑작스런 투여중단 후에 발생하였다. 증상으로는 경증의 불쾌감 및 불면증과, 복부 및 근경련, 구토, 발한, 떨림 및 경련 같은 주요 증상이 나타났다.
(2) 금단현상의 발생률 및 중증도는 투여량 및 투여기간과 관련 있는 것으로 나타났다. 발작을 포함한 금단증상이 불안 치료의 권장용량 범위에서 알프라졸람의 단기투여에서도 보고되었다. 금단증상 및 징후는 용량을 급하게 줄이거나 갑자기 중단한 후 더 두드러지게 나타났다. 금단발작의 위험은 1일 4 mg을 초과한 용량에서 증가할 수 있다. 공황장애 환자에 대한 시판후 임상시험에서, 알프라졸람을 감량해야 하는 환자에게 있어서 더 천천히 감량할수록 금단관련 증상이 감소하는 관련성을 보였으며, 투여기간은 영향을 주지 않았다. 알프라졸람을 1일 4 mg 이상 투여받는 환자는 1일 4 mg 이하 투여받는 환자보다 약물을 감량하기가 더 어려웠다.
(3) 알프라졸람을 포함한 모든 벤조디아제핀계 약물은 습관성, 정신적 및 신체적 의존성이 나타날 수 있다. 이러한 의존성의 위험은 1일 4 mg 이상의 용량으로 장기간 투여하는 경우 증가하며, 알코올중독 또는 약물남용의 기왕력이 있는 환자에서 더 증가할 수 있다.
2) 다른 벤조디아제핀계 약물과 마찬가지로, 흥분, 증가된 근육경직, 수면장애, 환각과 같은 모순반응 및 초조, 분노, 자극과민과 같은 다른 이상행동 반응 및 공격적/적대적 행동이 드물게 보고되었다. 위와 같은 이상반응이 발생할 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.
이상행동 반응에 대한 자발적 사례 보고의 많은 경우에서, 환자들은 다른 중추신경계 약물의 병용투여 및 /또는 기저질환으로 다른 정신병적 상태에 있는 것으로 나타났다. 경계성 인격장애, 공격적/폭력적 행동, 알코올이나 약물 남용의 병력이 있는 환자에서 이러한 이상반응의 위험성이 있을 수 있다. 외상 후 스트레스장애 환자들에서 이 약의 투여를 중단하는 동안 과민성, 적개심, 강박적 사고가 보고된 바 있다.
3) 이상반응은 일반적으로 약물 투여의 초기에 나타났으며 약물투여의 지속 및 투여용량의 감소로 사라졌다.
4) 대조 임상시험 및 시판후 경험에서 이 약과 연관된 이상반응은 다음과 같다.
이상반응의 빈도는 임상시험자료 중 모든 인과관계가 있는 이상반응에 기초하여 산정하였다.
- 매우 흔하게: ≥1/10
- 흔하게: ≥1/100, <1/10
- 흔하지 않게: ≥1/1000, <1/100
- 드물게: ≥1/10,000, <1/1000
- 매우 드물게: <1/10,000
- 빈도불명: 기존의 자료로 평가할 수 없음
이상반응 표1
| 기관계 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
빈도불명 |
| 내분비계 |
|
|
|
고프로락틴혈증* |
| 대사 및 영양 |
|
식욕감소 |
|
|
| 정신계 |
우울증 |
혼돈상태, 방향감장애, 성욕감소, 불안, 불면증, 신경과민 성욕증가* |
조증*, 환각*, 분노*, 초조*, 약물의존 |
경조증*, 공격*, 적개심*, 비정상적 사고*, 과정신운동*, 약물남용* |
| 신경계 |
진정, 졸림, 실조, 기억력 장애, 구음장애, 어지럼, 두통 |
평형장애, 협조장애, 주의력장애, 과다수면증, 기면, 떨림 |
기억상실 |
자율신경계 불균형*, 근육긴장이상* |
| 눈 |
|
시야흐림 |
|
|
| 위장관계 |
변비, 구강건조 |
구역 |
|
위장관이상* |
| 간·담도 |
|
|
|
간염*, 간기능이상*, 황달* |
| 피부 및 피하조직 |
|
피부염* |
|
혈관부종*, 광과민반응* |
| 근골격계, 결합조직 및 뼈 |
|
|
근육약화 |
|
| 신장 |
|
|
요실금*, |
요정체* |
| 생식기계 및 유방 |
|
성기능장애* |
월경불순* |
|
| 전신 및 투여부위 |
피로, 과민성 |
|
약물금단증후군* |
말초부종* |
| 검사 |
|
체중감소, 체중증가 |
|
안압상승* |
| *시판후에 보고된 이상반응 |
|
|
(1) 임상시험에서 보고된 이상반응
①불안장애에 대한 위약대조 임상시험에서, 이 약 투여 시 1% 이상 보고된 이상반응
| 보고된 환자의 % |
이상반응의 발생률 |
| 이 약(n=565) |
위약(n=505) |
| 중추신경계 졸음 가벼운 두통 |
41.0 20.8 |
21.6 19.3 |
| 우울 |
13.9 |
18.1 |
| 두통 |
12.9 |
19.6 |
| 착란 |
9.9 |
10.0 |
| 불면 |
8.9 |
18.4 |
| 신경과민 |
4.1 |
10.3 |
| 실신 |
3.1 |
4.0 |
| 어지러움 |
1.8 |
0.8 |
| 정좌불능 |
1.6 |
1.2 |
| 피곤/졸림 |
- |
- |
| 위장관계 |
|
|
| 구갈 |
14.7 |
13.3 |
| 변비 |
10.4 |
11.4 |
| 설사 |
10.1 |
10.3 |
| 구역/구토 |
9.6 |
12.8 |
| 침분비 증가 |
4.2 |
2.4 |
| 심혈관계 빈맥/두근거림 저혈압 |
7.7 4.7 |
15.6 2.2 |
| 감각계 시야흐림 |
6.2 |
6.2 |
| 근골격계 경축 |
4.2 |
5.3 |
| 떨림 |
4.0 |
8.8 |
| 피부 및 피하조직 피부염/알레르기 |
3.8 |
3.1 |
| 기타 코막힘 |
7.3 |
9.3 |
| 체중증가 체중감소 |
2.7 2.3 |
2.7 3.0 |
벤조디아제핀계 약물과 관련하여 추가로 보고된 이상반응은 다음과 같다;
근육긴장이상, 과민성, 집중곤란, 식욕부진, 일과성 기억상실 또는 기억손상, 운동협조장애, 피로, 발작, 진정, 불분명 발음, 황달, 근골격 약화, 가려움, 겹보임, 구음장애, 성욕변화, 월경불순, 요실금, 요정체
②공황장애에 대한 위약대조 임상시험에서, 이 약 투여시 1% 이상 보고된 이상반응
| 보고된 환자의 % |
이 약(n=1388) |
위약(n=1231) |
| 중추신경계 졸음 피로/피곤 운동협조장애 |
76.8 48.6 40.1 |
42.7 42.3 17.9 |
| 과민성 기억손상 가벼운 두통/어지러움 불면 |
33.1 33.1 29.8 29.4 |
30.1 22.1 36.9 41.8 |
| 두통 인지장애 구음장애 불안 |
29.2 28.8 23.3 16.6 |
35.6 20.5 6.3 24.9 |
| 불수의운동 이상 성욕감퇴 우울 착란상태 |
14.8 14.4 13.8 10.4 |
21.0 8.0 14.0 8.2 |
| 근육 단일수축 성욕증가 성욕변화 허약 |
7.9 7.7 7.1 7.1 |
11.8 4.1 5.6 8.4 |
| 근육긴장도 이상 실신 정좌불능 초조 |
6.3 3.8 3.0 2.9 |
7.5 4.8 4.3 2.6 |
| 탈억제 감각이상 다변증 혈관운동장애 |
2.7 2.4 2.2 2.0 |
1.5 3.2 1.0 2.6 |
| 비현실감 비정상적인 꿈 공포 따뜻한 느낌 |
1.9 1.8 1.4 1.3 |
1.2 1.5 1.0 0.5 |
| 위장관계 침분비 감소 변비 구역/구토 설사 복부불쾌감 침분비 증가 |
32.8 26.2 22.0 20.6 18.3 5.6 |
34.2 15.4 31.8 22.8 21.5 4.4 |
| 심장-호흡기계 코막힘 |
17.4 |
16.5 |
| 빈맥 |
15.4 |
26.8 |
| 가슴통증 |
10.6 |
18.1 |
| 과호흡 |
9.7 |
14.5 |
| 상기도 감염 |
4.3 |
3.7 |
| 감각계 시야흐림 귀울림 |
21.0 6.6 |
21.4 10.4 |
| 근골격계 근육경련 근육경직 |
2.4 2.2 |
2.4 3.3 |
| 피부 및 피하조직 땀 발진 |
15.1 10.8 |
23.5 8.1 |
| 기타 |
|
|
| 식욕증가 |
32.7 |
22.8 |
| 식욕감소 |
27.8 |
24.1 |
| 체중증가 |
27.2 |
17.9 |
| 체중감소 |
22.6 |
16.5 |
| 배뇨장애 |
12.2 |
8.6 |
| 월경장애 |
10.4 |
8.7 |
| 성기능부전 |
7.4 |
3.7 |
| 부종 |
4.9 |
5.6 |
| 요실금 |
1.5 |
0.6 |
| 감염 |
1.3 |
1.7 |
이 약과 관련하여 추가로 보고된 이상반응은 다음과 같다;
발작, 환각, 이인증, 미각변화, 겹보임, 빌리루빈 증가, 간효소 증가, 황달
③공황장애에 대한 위약 대조 및 비대조 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자(n=641) 중 투여중단시 발생한 이상반응(발현빈도 5% 이상이고, 위약군보다 발현빈도가 높은 이상반응)은 다음과 같다.
| 신경계 불면 가벼운 두통 불수의 운동 이상 두통 |
29.5 19.3 17.3 17.0 |
정신계 불안 피로/피곤 과민성 인지장애 |
19.2 18.4 10.5 10.3 |
| 근육 단일수축 운동협조장애 근육긴장도 이상 허약 |
6.9 6.6 5.9 5.8 |
기억손상 우울 착란상태 |
5.5 5.1 5.0 |
| 위장관계 구역/구토 설사 침분비 감소 |
16.5 13.6 10.6 |
대사-영양계 체중감소 식욕감퇴 |
13.3 12.8 |
| 피부 및 피하조직 땀 |
14.4 |
심혈관계 빈맥 |
12.2 |
| 특수감각계 시야흐림 |
10.0 |
|
|
④ 기타 임상시험에서 이 약과 관련하여 보고된 이상반응은 다음과 같다.
(흔하게: 1% 이상, 흔하지 않게: 0.1~1%)
정신계 장애: 흔하게 -방향감장애
신경계 장애: 흔하게 - 운동실조, 균형감장애, 집중곤란, 과다수면, 기면
근골격계 및 결합조직 장애: 흔하지 않게 -근육약화
(2) 시판후 보고
대부분 자발적으로 보고된 이상반응으로 약물과의 인과관계는 입증되지 않았다. 이상반응 표1에 기재된 이상반응 외에 추가로 보고된 것은 다음과 같다:
간효소 상승, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 여성형유방, 유즙분비과다
5) 서방정을 포함한 알프라졸람 경구제의 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2015년 6월)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 정신계 : 섬망, 무감동
• 신경계 : 운동과다증
• 소화기계: 소화불량
• 전신 및 투여부위 이상: 무력증, 가슴통증, 권태, 추락(넘어짐)
|
| 상호작용 |
1) 벤조디아제핀계 약물은 알코올 및 중추신경계 억제를 유발하는 다른 약물과 병용투여시 추가적인 중추신경계 억제효과를 유발한다. 다음 약물과의 병용 또는 알코올 섭취에 의하여 이 약의 중추신경억제작용이 증강될 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 것이 바람직하나 부득이하게 투여하는 경우에는 신중히 투여해야 한다: 페노치아진계 약물, 바르비탈계 약물, MAO 저해제 및 기타 항우울약, 진정최면제, 마약성 진통제, 마취제, 항경련제, 항히스타민제
2) 이 약을 포함한 벤조디아제핀계 약물과 마약류의 병용투여는, 상가적인 중추신경계 억제 효과로 인해 진정, 호흡억제, 혼수상태 및 사망의 위험성을 증가 시킨다. 벤조디아제핀계 약물과 마약류의 병용투여 시 투여용량 및 투여기간을 제한하도록 한다.
3) 이미프라민 및 데시프라민의 정상상태 혈장농도가 1일 4 mg까지의 용량으로 이 약과 병용투여에 의해서 각각 평균 31% 및 20%가 증가된 것으로 보고된 바 있으며 이러한 변화의 임상적 유의성은 밝혀진 바 없다.
4) 이 약의 대사에 간섭하는 약물과 병용투여할 경우에 약동학적 상호 작용이 일어날 수 있다. 간대사 효소(특히 사이토크롬 P450 3A4)를 저해하는 약물은 이 약의 농도와 활성을 증가시킬 수 있다. 이 약에 대한 체외 시험과 임상시험 및 이 약과 유사하게 대사되는 약물과의 임상시험에 의하면, 다양한 상호작용 및 많은 약물들과의 상호작용 가능성이 제시되었다. 자료의 형태와 상호작용 정도에 근거하여, 권고 사항은 다음과 같다.
(1) 이 약은 CYP3A 효소에 의해 대사되며 동일경로로 대사되는 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸, 다른 아졸계 항진균제)와 병용시 이 약의 대사가 저해되어 작용이 증강될 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 또한 동일한 경로로 대사되는 음식물과도 상호작용을 나타낼 수 있으므로 주의한다.
(2) 이 약을 네파조돈, 플루복사민, 시메티딘과 병용투여할 경우에는 신중히 투여해야 하며 용량의 감소를 고려해야 한다.
(3) 이 약을 다음의 약물들과 병용투여할 경우에는 신중히 투여해야 한다.
- 플루옥세틴: 이 약과 병용투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 46% 증가, 청소율이 21% 감소, 반감기가 17%증가, 정신수행 측정치가 감소하였다.
- 프로폭시펜: 이 약과 병용투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 6% 감소, 청소율이 38% 감소, 반감기가 58% 증가하였다.
- 경구피임제: 이 약과 병용투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 18% 증가, 청소율이 22% 감소, 반감기가 29% 증가하였다.
(4) 다른 벤조디아제핀계 약물과의 임상시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물
딜티아젬, 이소니아지드, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신 및 클래리트로마이신 같은 마크로라이드계 항생제, 자몽주스
(5) 알프라졸람의 체외시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물
설트랄린 및 파록세틴. 단, 알프라졸람 1 mg 단회투여와 설트랄린 1일 50-150 mg 투여한 생체내 시험에서는 알프라졸람의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않았다.
(6) 다른 벤조디아제핀계 약물의 체외시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물
에르고타민, 시클로스포린, 아미오다론, 니카르디핀 및 니페디핀
(7) 이 약과 HIV프로티아제 저해제(리토나비르)의 상호작용은 복잡하고 시간 의존적이다. 리토나비르의 저용량 투여로 이 약의 청소율에 장애를 초래하여 소실 반감기가 연장되고 임상 효과가 증가된다. 그러나, 리토나비르의 장기간 투여에 의해서는, CYP3A 효소의 유도에 의해서 이러한 저해 효과가 상쇄된다. 이 경우에는 알프라졸람의 용량을 조절하거나 투여를 중단해야 한다.
(8) 특히 고령자(>65 세)에서 이 약을 투여시에 디곡신 농도의 증가가 보고되었다. 이 약과 디곡신을 병용투여 받는 환자는 디곡신 독성과 관련한 증상 및 징후에 대해 모니터링되어야 한다.
5) 카르바마제핀과의 병용에 의해 이 약의 작용이 감소되었다는 보고가 있다.
6) 시사프리드와 병용투여시 경구용 벤조디아제핀계 약물의 흡수가 촉진되어 진정효과가 증강될 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.
7) 다른 벤조디아제핀계 약물과 병용투여하는 것은 약물의존성의 위험성을 증가시킬 수 있다. |
전문/일반
