| 이상반응 |
1) 경증-중등도 알츠하이머형 치매증상의 치료
(1) 다음은 임상시험에서 보고된, 도네페질과 인과관계가 있다고 판단되는 빈도불명의 중요한 이상반응이다. 다음과 같은 증상이 나타날 때는 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 하여야 한다.
① 실신, 서맥, 심장차단, QT 구간의 연장, 심근경색, 심부전
② 소화성궤양, 천공성십이지장 천공, 위장관 출혈
③ 간염, 간기능 장애, 황달
④ 뇌성발작(뇌전증, 경련 등), 뇌출혈, 뇌혈관 장애
⑤ 추체외로장애 : 운동기능장애, 운동실조, 운동장애, 근긴장이상, 진전, 불수의운동, 보행장애, 비정상적 자세, 언어장애
⑥ 신경이완제악성증후군 : 무동성 무언증, 극도의 근경직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이와 같은 증상은 주로 발열이 동반된다. 이 경우 약물의 중단과 함께 열을 내리는 전신요법과 수액, 전해질 공급과 같은 집중적인 치료를 하여야 한다. 백혈구와 혈청 CK(CPK)의 증가는 미오글로빈뇨증을 동반하는 신기능장애를 유발할 수 있으므로 관찰을 요한다.
⑦ 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 무력감, 혈액과 요에서의 CK(CPK)의 증가를 주의 깊게 관찰해야 한다. 횡문근융해증으로 인한 신기능장애가 나타나는지에 대한 주의를 요한다.
⑧ 호흡곤란
⑨ 급성 췌장염
⑩ 급성 신부전
⑪ 원인을 알 수 없는 돌연사
(2) 다음은 임상시험에서 보고된, 도네페질과 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(1-<10%), 때때로(0.1-<1%), 드물게(0.01-<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.
| 발현빈도 기관계 |
매우 자주 |
자주 |
때때로 |
드물게 |
빈도불명 |
| 감염 |
|
감기 |
|
|
|
| 대사 및 영양 |
|
식욕부진 |
|
|
|
| 정신계 |
|
환각** 흥분** 공격적행동** |
불안증 불면증 졸음 성욕증가 수다 조증 |
|
악몽 신경과민 헛소리 망상 우울증 혼돈 무관심 운동과다증 성욕(리비도) 증가 성욕과다 |
| 신경계 |
|
실신* 어지러움 불면 진전 |
발작* |
추체외로증상 |
혼미 가슴막경직 (피사증후군) |
| 심혈관계 |
|
|
서맥 심계항진 |
동방심차단 방실차단 |
고혈압 저혈압 심방세동 |
| 소화기계 |
설사 구역 |
구토 복부장애 (복통포함) |
위장관출혈 위십이지장궤양 변비 타액분비 |
|
삼킴곤란 대변실금 |
| 간-담도계 |
|
|
|
간염을 포함한 간 장애*** |
|
| 피부 및 피하조직 |
|
발진 가려움증 |
|
|
|
| 근골격계, 접합 조직 및 뼈 |
|
근육 경련 |
|
|
근육통 |
| 신장 및 비뇨기계 |
|
요실금 |
|
|
빈뇨 요정체 |
| 전신 및 투여 부위 |
두통 |
피로 통증 치통 |
안면홍조 권태감 무기력증 |
|
부종 (안면부종 포함) 발열 체온감소 |
| 혈액계 |
|
헤마토크리트감소 |
백혈구감소증 |
|
빈혈 혈소판감소증 |
* 실신이나 발작에 대한 임상연구시 심블록 또는 동휴지 연장의 가능성이 고려되어야한다.
** 환각, 흥분 및 공격적 행동은 용량 감량 또는 치료 중단시 사라졌다.
*** 설명할 수 없는 간기능 장애의 경우, 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다.
(3) 도네페질과의 인과관계에 상관없이 도네페질의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 혈관계 및 림프계 : 반상출혈
② 신경계 : 비정상적 꿈
(4) 국내 시판후 조사결과
국내에서 6 년 동안 2,563 명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 5.31% (136 례/2,563 례)로 보고되었고, 이 중 도네페질과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.25% (109 례/2,563 례)이다. 도네페질과의 인과관계가 있는 것으로 조사된 (또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현 빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.
구역이 1.72% (44 례/2,563 례)로 가장 많았고, 구토 0.82% (21 례/2,563 례), 어지러움 0.62% (16 례/2,563 례), 설사 0.47% (12 례/2,563 례), 불면 0.39% (10 례/2,563 례), 복부통증 0.31% (8 례/2,563 례)의 순으로 나타났다. 식욕부진, 두통, 피로, 추체외로 장애가 각 0.2%로 근긴장이상, 배뇨장애가 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 불안증, 비정상적 꿈, 심계항진, 무기력증, 발한, 피부발진, 공격적행동, 진전, 보행장애, 불수의운동, 집중력저하, 정신둔함, 졸음, 심장정지가 보고되었다. 이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 심장정지 1 건이 보고되었다.
2) 중증 알츠하이머형 치매증상의 치료
(1) 투여중단의 원인이 된 이상반응
통제된 임상 시험에서의 이상반응으로 인한 약물 투여 중단율은 도네페질 투여군이 12%, 위약군이 7% 였다. 투여 중단된 가장 빈번한 이상반응은, 도네페질 투여군의 최소 2%에서 발생했고 그 빈도가 위약군의 2 배 이상으로 정의되며, 식욕감퇴(도네페질 투여군 2% , 위약군 1%), 구역(도네페질 투여군 2%, 위약군 1% 미만), 설사(도네페질 투여군 2% 위약군 0%), 요로감염증(도네페질 투여군 2% 위약군 1%) 등이 해당되었다.
(2) 도네페질 투여와 관련성이 있을 것으로 보이는 가장 빈번한 이상반응
도네페질 투여받은 환자에서 적어도 5%의 빈도를 보이고 위약군에 비해 2 배 이상이며, 도네페질의 콜린유사작용에 기인한 것으로 추정되는 이상반응으로 정의한 가장 흔한 이상반응은 설사, 식욕감퇴, 구토, 구역과 반상출혈 등이 있었다. 이러한 이상반응은 주로 경증이고 일시적이며 투여 기간 동안 용량 조절의 필요 없이 회복되었다. 다음 표는 위약대조군 시험에서 도네페질을 투여받은 피험자 중 적어도 2% 이상에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 더 높은, 투여로 인한 징후나 증상을 목록화한 것이다.
통제된 임상시험에서 보고된 이상반응
| 중증 알츠하이머형 치매증상에 대한 통제된 임상시험에서, 이 약을 투여받은 피험자 중 최소 2%에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 높은 이상반응 |
| 신체 기관/이상반응 |
위약(n=392) |
이 약(n=501) |
| 1가지 이상의 이상반응을 경험한 피험자 백분율 |
73 |
81 |
| 전신 |
|
|
| 사고 |
12 |
13 |
| 감염 |
9 |
11 |
| 두통 |
3 |
4 |
| 통증 |
2 |
3 |
| 등통증 |
2 |
3 |
| 발열 |
1 |
2 |
| 흉통 |
<1 |
2 |
| 심혈관계 |
|
|
| 고혈압 |
2 |
3 |
| 출혈 |
1 |
2 |
| 실신 |
1 |
2 |
| 소화기계 |
|
|
| 설사 |
4 |
10 |
| 구토 |
4 |
8 |
| 식욕 감퇴 |
4 |
8 |
| 구역 |
2 |
6 |
| 혈액계 및 림프계 |
|
|
| 반상 출혈 |
2 |
5 |
| 대사 및 영양계 |
|
|
| CPK 증가 |
1 |
3 |
| 탈수 |
1 |
2 |
| 고지방혈증 |
<1 |
2 |
| 신경계 |
|
|
| 불면증 |
4 |
5 |
| 적개심 |
2 |
3 |
| 신경질 |
2 |
3 |
| 환각 |
1 |
3 |
| 졸음 |
1 |
2 |
| 어지러움 |
1 |
2 |
| 우울증 |
1 |
2 |
| 혼란 |
1 |
2 |
| 감정 불안정성 |
1 |
2 |
| 성격 이상 |
1 |
2 |
| 피부 및 피부 부속기계 |
|
|
| 습진 |
2 |
3 |
| 비뇨기계 |
|
|
| 요실금 |
1 |
2 |
(3) 임상시험 동안 보고된 다른 이상반응
도네페질 정제는 3건의 이중맹검 위약대조군 시험(이 중 1건의 임상시험은 공개 라벨시험으로 확장되었음)을 포함하여 최소 6개월 이상 진행된 임상시험에서 600명이 넘는 중증 알츠하이머병의 피험자에게 투여되었다. 아래 표에는 적어도 2번 이상 발생한 모든 이상반응을 포함시키되, 상기 표에서 이미 목록화된 이상반응과, COSTART 용어가 너무 일반적이어서 유익한 정보를 제공하지 않거나, 혹은 의약품과의 관련성이 적은 것은 제외하였다. 이상반응은 COSTART 용어집을 사용하여 신체 기관에 따라 분류되었고 발현빈도 1% 이상 또는 0.1%∼1%에 따라 목록화하였다:
이러한 이상반응은 반드시 도네페질 투여와 관련성이 있는 것은 아니며, 대부분의 경우 통제된 임상시험에서 위약 투여군에서의 빈도와 유사하였다.
| 신체 기관 |
1% 이상 |
0.1～1% |
| 전신 |
복통, 무력증, 진균감염, 인플루엔자유사증후군 |
알레르기, 연조직염, 권태, 패혈증, 얼굴 부종, 탈장 |
| 심혈관계 |
저혈압, 서맥, ECG 이상, 심부전 |
심근경색, 협심증, 심방세동, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 상심실성 기외수축, 심실성 기외수축, 심장 비대 |
| 소화기계 |
변비, 위장염, 대변실금, 소화불량 |
γ-GT 증가, 위염, 삼킴곤란, 치주염, 위궤양, 치주농양, 복부팽만감, 간기능 이상, 트림, 식도염, 항문출혈 |
| 내분비계 |
|
당뇨 |
| 혈액 및 림프계 |
빈혈 |
백혈구 증가증 |
| 대사 및 영양계 |
체중감소, 말초부종, 부종, LDH 증가, 알칼리인산분해효소 증가 |
고콜레스테롤혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 체중증가, 빌리루빈혈증, BUN 증가, B12 결핍성 빈혈, 악액질, 크레아티닌 증가, 통풍, 저나트륨증, 저단백혈증, 철 결핍성 빈혈, AST 증가, ALT 증가 |
| 근골격계 |
관절염 |
관절증, 골 골절, 관절통, 다리 경련, 골다공증, 근육통 |
| 신경계 |
초조, 불안, 진전, 경련, 유주성의 정신 이상, 보행 이상 |
무감정, 어지러움, 망상, 꿈이상, 뇌혈관 이상, 타액 분비 증가, 운동 실조증, 이상황홀감, 혈관확장, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌허혈, 치매, 추체외로증상, 대발작경련, 반신불수, 긴장 항진, 운동감소증 |
| 호흡기계 |
인두염, 폐렴, 기침 증가, 기관지염 |
호흡 곤란, 비염, 천식 |
| 피부 및 피부 부속기계 |
발진, 피부 궤양, 가려움 |
건선, 피부 변색, 대상포진, 건조한 피부, 발한, 두드러기, 수포성 발진 |
| 특수 감각기계 |
|
결막염, 녹내장, 시각 이상, 귀통증, 눈물 이상 |
| 비뇨생식기계 |
요로감염증, 방광염, 혈뇨, 당뇨 |
질염, 배뇨장애, 빈뇨, 단백뇨 |
3) 시판후 자발적으로 보고된 이상반응 중 위에 언급되지 않은 이상반응은 다음과 같으며, 도네페질과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 복부통증, 초조, 담낭염, 혼란, 경련, 환각, 심장차단(모든 유형), 용혈성 빈혈, 간염, 저나트륨혈증, 신경이완제악성증후군, 췌장염 및 발진
|
전문/일반
