드러그인포 약품요약정보 - 톨비스정30mg(톨밥탄)

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\6,554 원/1정(2022.11.01)(현재약가)
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제품성상

파란색의 원형 정제 [제형정보 확인]

포장·유통단위

10정/상자[10정/PTP X1]

포장·코드단위

약품규격	단위	포장형태	대표코드	표준코드	비고
30밀리그램	10 정	PTP	8806718075208	8806718075215

주성분코드

616504ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

허가사항 원문조회

[허가사항 원문조회]

효능효과

[적응증 별 검색]

1. 심부전, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자 등에서 임상적으로 유의한 고혈량성(hypervolemic) 또는 정상혈량성(euvolemic)인 저나트륨혈증 [혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만의 저나트륨혈증, 또는 증상이 있으며 수분제한에 의한 보정을 할 수 없는 저나트륨혈증]의 치료
2. 최초 투여시 만성신질환 1~4단계에 해당되며, 빠르게 진행되고 있는 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) 성인 환자에서의 낭종 생성 및 신기능 저하 진행의 지연

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

1. 저나트륨혈증

이 약으로의 치료 시작 및 용량 조절 기간 동안에 혈청 중 전해질 및 체액량 변화를 면밀히 모니터링하도록 한다.

성인에서의 권장 초기용량은 1일 1회 15mg이다. 목표 혈청 나트륨 농도에 도달하기 위하여, 최소 24시간 이상 간격으로 1일 1회 30mg로 증량하며, 최대 1일 1회 60mg로 증량한다. 간손상의 위험을 최소화하기 위하여 30일을 초과하여 투여 하지 않는다.

이 약은 주로 아침에 복용하며, 식사와 관계없이 물과 함께 씹지 않고 삼키도록 한다. 이 약 투여 후 첫 24시간 동안에는 수분 제한을 하지 않도록 하며, 갈증이 나타나는 경우에는 수분 섭취를 지속하도록 한다.

이 약을 중단하는 경우에는 중단 후 수분 제한을 다시 시작하도록 하고, 혈청 나트륨 농도 및 체액량 변화를 관찰하도록 한다.

2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

상기 효능 효과에 처방 시, 이 약은 위해관리프로그램에 등록한 의사만이 처방할 수 있으며, 이 프로그램에서 정하고 있는 사항에 동의하고, 서명한 환자에 한하여 처방할 수 있다. 환자들은 이 프로그램을 준수하여야 한다.

또한, 심각한 비가역적 간손상의 위험을 감소시키기 위하여 이 약의 최초 투여 개시 전에 ALT 및 AST와 총빌리루빈에 대한 혈액검사가 필요하며, 투여기간 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한 번씩 간기능 검사를 반드시 실시한다.

이 약의 초기용량은 1일 60mg으로, 아침 식전 45mg, 8시간 이후 15mg으로 1일 2회 분할 투여하도록 한다. 이후 내약성을 고려하면서 최소한 1주일 이상의 간격을 두고 1일 90mg(60mg+30mg)으로 증량하며, 이후 목표 투여용량인 1일 120mg(90mg+30mg)까지 증량한다. 급격한 증량으로 인하여 내약성이 떨어지지 않도록 증량은 신중하게 진행되어야 한다. 환자의 내약성에 따라 투여용량을 감량할 수 있으며, 이 경우 환자가 내약성을 보이는 가장 높은 용량을 유지하도록 한다.

이 약은 반드시 물과 함께 씹지 않고 삼키도록 한다.

용량조절의 목적은 허용범위의 체액 균형을 유지하면서 신장 바소프레신-2(V₂) 수용체에서 바소프레신의 작용을 가능한 완전하게 지속적으로 억제하기 위함이다. 바소프레신 억제의 적정성을 모니터링하기 위하여 뇨삼투압 측정이 권장된다. 환자의 수분섭취가 부족한 경우, 이 약의 전해질 손실이 없는 수분배출 효과에 따른 탈수증의 위험을 모니터링하기 위하여 주기적인 혈장삼투압 농도 또는 혈청나트륨 또는 체중의 모니터링이 고려되어야 한다.

강력한 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절

강력한 CYP3A 억제제(케토코나졸, 클래리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.

기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여)	감량 (1일 1회 투여)
90+30 mg	30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)
60+30 mg	30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)
45+15 mg	15 mg

중등도의 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절

중등도의 CYP3A 억제제(플루코나졸, 에리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.

기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여)	감량 (1일 2회 분할투여)
90+30 mg	45+15 mg
60+30 mg	30+15 mg
45+15 mg	15+15 mg

감량한 용량에 내약성이 좋지 않다면 추가 감량이 고려되어야 한다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

금기

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분이나 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체에 과민증인 환자

2) 혈청 나트륨 농도를 긴급히 올릴 필요가 있는 환자

이 약은 혈중 나트륨 농도를 긴급히 올릴 필요가 있는 경우에 대해서는 연구되지 않았다.

3) 갈증을 느끼지 못하거나 적절히 반응할 수 없는 환자

스스로 체액 평형 조절을 할 수 없는 환자는 혈청 중 나트륨 농도의 지나치게 빠른 교정이 나타나거나 고나트륨혈증, 혈량저하증의 위험이 상당히 높아진다.

4) 저혈량성(hypovolemic) 저나트륨혈증 환자

혈량저하증 악화와 관련된 위험성(저혈압과 신기능부전과 같은 합병증을 포함)이 유익성보다 크다.

5) 무뇨증 환자

소변을 생성할 수 없는 환자에게 임상적 유익성이 예상되지 않는다.

6) 체액 고갈 환자

7) 고나트륨혈증 환자

8) 임부, 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부

9) 강력한 CYP 3A 억제제를 투여받는 저나트륨혈증 환자(ADPKD 치료의 경우 용법 용량 항을 참고하여 감량한다)

톨밥탄과 케토코나졸 200mg 병용 시 톨밥탄에 대한 노출이 5배 증가하였으며, 보다 고용량을 투여 시 톨밥탄의 노출이 더 많이 증가할 것으로 예상된다. 저나트륨혈증 환자에서 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 네파조돈 및 텔리스로마이신과 같은 강력한 CYP 3A 억제제와 톨밥탄 병용 시 안전한 사용을 위하여 용량 조절을 결정할 수 있는 적절한 경험은 없다.

10) ADPKD 치료를 위한 투여 시작 전에 이 약의 영구 중단 기준에 해당하는 간효소의 상승 또는 간손상의 증상을 보이는 환자

11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.

신중투여

1) 탈수증 환자

이 약으로 치료 시 전해질 손실이 없는 수분 배출을 유도할 수 있으며, 이는 일반적으로 수분 섭취에 의해 부분적으로 상쇄된다. 특히 이뇨제를 투여 받거나 수분 섭취가 제한된 환자에서 탈수가 나타날 수 있다. 반복 투여, 위약 대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 중 톨밥탄 투여군의 3.3%, 위약 투여군의 1.5%에서 탈수가 나타났다. 이 약을 복용하는 환자는 갈증 시 수분 섭취를 하여야 한다. ADPKD 환자들의 경우 체액 균형을 유지하기 위해 소변 배출량과 동일한 양의 수분을 섭취하는 것이 중요하다. 추가적으로, ADPKD환자의 경우 갈증 여부와 관계없이 취침 전 1-2잔 정도의 수분을 섭취하도록 하며, 야간뇨가 있을 때마다 꼭 수분을 보충하도록 한다.

2) 혈량저하증 환자

이뇨제를 투여 받거나 수분 섭취가 제한된 환자에서 혈량저하증이 나타날 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자 중 의학적으로 유의한 혈량저하증 증상이나 징후가 발견된 환자에게는, 이 약의 투여를 중단하고 활력 징후, 체액 균형과 전해질에 대한 주의 깊은 관리와 더불어 추가적인 조치를 하여야 한다. 이 약 투여 시 수분 제한은 혈량저하증의 위험을 높일 수 있으므로 이 약을 복용하는 환자는 갈증 시 수분 섭취를 하여야 한다.

3) 당뇨 환자

포도당 농도가 증가된 당뇨 환자 (예: 300 mg/dL 초과)는 가성저나트륨혈증이 나타날 수 있다. 이러한 환자는 이 약 투여 전과 투여 중에 제외시켜야 한다.

톨밥탄은 고혈당증을 유발할 수 있으므로 톨밥탄을 투여받는 당뇨 환자, 특히 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자는 주의하여 관리해야 한다.

4) 심각한 관상 동맥 질환이나 뇌혈관 질환이 있는 환자 및 고령자

급격한 이뇨가 나타날 경우, 급속한 순환 혈장량 감소, 혈액 농축을 초래하여 혈전 색전증을 유발할 수 있다.

5) 고칼륨혈증 또는 혈청 중 칼륨 농도를 증가시키는 약물을 복용하는 환자

톨밥탄 치료는 세포외액의 급작스러운 감소를 유발할 수 있으며, 이로 인하여 혈청 중 칼륨 농도를 증가시킬 수 있다. 혈청 중 칼륨을 증가시키는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자 뿐만 아니라, 혈청 중 칼륨 농도가 5mEq/L를 초과하는 환자에서는 톨밥탄 치료 시작 후 혈청 중 칼륨 농도를 관찰하여야 한다.

6) 뇨 배출 폐쇄 환자

뇨 배출의 부분적 폐쇄가 있는 환자 (예: 전립선비대, 배뇨장애 환자 등)는 급성 저류의 위험이 증가할 수 있다.

7) 신장애 환자

신장애 환자들에게 투여할 경우 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 크레아티닌 청소율이 10mL/min 미만인 저나트륨혈증 환자 또는 투석중인 환자를 대상으로 한 임상시험은 진행되지 않았다.

만성신질환 5단계 ADPKD 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 연구되지 않았으므로, ADPKD의 치료에서 만약 신부전증이 만성신질환 5단계로 진행될 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

신장기능이 중대하게 저하된 환자(즉, 사구체여과율(eGFR)<20)의 경우 간손상 위험성이 높으므로, 간독성 여부를 주의 깊게 모니터링 하도록 한다.

8) 혈청 나트륨 이상을 보이는 ADPKD 환자

이 약의 투여 개시 이전에 나트륨 이상(저나트륨혈증 또는 고나트륨혈증)은 교정되어야 한다.

이상반응

1) 저나트륨혈증

임상시험은 매우 다양한 조건에서 시행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율을 다른 약물의 임상시험과 직접 비교할 수 없으며 실제 의료 현장에서의 발생 비율을 반영할 수 없을 수 있다. 그러나, 임상시험에서의 이상사례에 대한 정보는 약물과 관계된 이상사례 확인과 대략적인 비율에 대한 근거를 제공한다.

반복투여, 위약대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 (혈청 중 나트륨 농도 135mEq/L 미만)가 이 약을 투여 받았다. 시험대상자들의 평균 연령은 62세이고, 70%는 남성, 82%가 코카시안이었다. 톨밥탄 투여 군의 189명은 혈청 중 나트륨 농도가 130mEq/L 미만이었고, 52명은 혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만이었다. 저나트륨혈증은 17%의 환자가 간경화에 의한 것이었으며, 심부전은 68%, 항이뇨호르몬분비이상환자 및 기타는 16% 이었다. 이러한 환자 중, 223명이 권장 용량(15mg에서 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때 60mg까지 조절)으로 치료받았다.

종합적으로, 4,000명 이상의 시험대상자들이 톨밥탄을 공개 또는 위약 대조 임상시험에서 투여 받았다. 이러한 환자들 중 약 650명이 저나트륨혈증이었으며, 약 219명의 저나트륨혈증 환자들이 6개월 이상 톨밥탄을 투여 받았다.

30일 간의 이중눈가림, 위약대조, 용량조절(1일 1회, 15mg~60mg), 저나트륨혈증 임상시험에서 가장 흔한 이상사례(발생률이 위약보다 5% 이상 높은 반응)는 갈증, 입 마름, 무력증, 변비, 빈뇨, 다뇨증, 고혈당증이었다. 이 임상시험에서, 톨밥탄 투여 군의 10% (23/223) 및 위약 투여군의 12%(26/220)가 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 톨밥탄 투여 군에서 1%를 초과하여 투여를 중단하도록 하는 이상 반응은 나타나지 않았다.

표 1은 두 개의 30일간, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 저나트륨혈증(혈중 나트륨 135mEq/L 미만) 시험대상자에서 위약 투여군 보다 2% 초과의 비율로 발생한 이상사례를 나타낸 것이다. 이 시험들에서는 223명의 시험대상자가 톨밥탄을 투여 받았으며 (초기용량 15mg으로 하여, 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때에 따라 30mg 및 60mg으로 용량 조절), 사망에 이르게 한 이상사례는 톨밥탄 투여군의 경우 6%, 위약 투여군의 경우 6% 이었다.

표 1. 이중눈가림, 위약대조 저나트륨혈증 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 시험대상자의 이상사례 (위약보다 2% 초과 발생)

기관별 이상사례	톨밥탄 15mg-60mg/일 (N=223), n(%)	위약 (N=220), n (%)
위장관계
입마름	28 (13)	9 (4)
변비	16 (7)	4 (2)
전신 및 투여부위
갈증^a	35 (16)	11 (5)
무력증	19 (9)	9 (4)
발열	9 (4)	2 (1)
대사 및 영양
고혈당증^b	14 (6)	2 (1)
식욕부진^c	8 (4)	2 (1)
신장 및 요로계
빈뇨 또는 다뇨^d	25 (11)	7 (3)

다음 용어는 표 1의 이상사례에 포함된다.

a 다음증; b당뇨병; c식욕 감소; d뇨배출량 증가, 긴박성 배뇨, 야뇨증

이중눈가림, 위약대조 임상시험(평균 치료기간 9개월)에 참여한 저나트륨혈증을 가진 심부전 환자(N = 475, 혈청 중 나트륨 <135 mEq/L)에서 위약 투여군보다 2% 초과하여 높게 발생한 이상사례는 다음과 같다; 사망(톨밥탄(42%), 위약(38%)), 구역 (톨밥탄(21%), 위약(16%)), 갈증(톨밥탄(12%), 위약(2%)), 입마름 (톨밥탄(7%), 위약(2%)) 및 다뇨 또는 빈뇨(톨밥탄(4%), 위약(1%)).

간경화를 가진 환자에서의 위장관출혈

간경화를 가진 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 63명의 톨밥탄 투여군 중 6명(10%)과 57명의 위약 투여군 중 1명(2%)에서 위장관 출혈이 보고되었다.

다음은 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 이 약으로 치료받은 저나트륨혈증 환자 중 2% 미만으로 나타났으며, 위약 투여군보다는 높은 비율로 나타난 이상사례 (톨밥탄(n=607), 위약(n=518)) 또는 비비교 임상시험에서 저나트륨혈증 (n=111) 환자 중 2% 미만으로 나타난 이상사례이다.

* 혈액 및 림프계: 파종혈관내응고

* 심장 : 심장내혈전, 심실세동

* 실험실수치: 프로트롬빈 시간 연장

* 위장관계: 허혈결장염

* 대사 및 영양: 당뇨병성 케톤산증

* 근골격계 및 결합조직: 횡문근융해증

* 신경계: 뇌혈관 사건

* 신장 및 요로계: 요도출혈

* 생식기계(여성): 질출혈

* 호흡기계: 폐동맥색전증, 호흡부전증

* 혈관 질환: 깊은정맥혈전증

2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

약력학적으로 예측가능하고 가장 흔히 보고된 이상사례는 갈증, 다뇨증, 야뇨증 및 빈뇨증으로 각각 환자의 약 55%, 38%, 29%, 23%에서 보고되었다. 더불어, 톨밥탄은 혈중 ALT 및 AST를 특이체질적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 BT의 상승을 동반하였다.

ADPKD에 대한 톨밥탄 치료와 관련된 약물이상반응의 발생율을 표 2에 나타낸다.

모든 약물이상반응은 기관분류(System organ class) 및 빈도에 따라 기재되었다. 빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않음(≥1/1000에서 <1/100)으로 정의된다. 각각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중증도가 낮아지는 순서로 나타냈다.

표 2. ADPKD에 대한 임상시험에서 보고된 톨밥탄과 관련된 이상사례

기관별	매우 흔함	흔함	흔하지 않음
대사 및 영양 장애	다음증	탈수, 고나트륨혈증, 식욕감소, 고요산혈증, 고혈당증
정신 질환		불면증
신경계 이상	두통, 어지러움
심장 질환		두근거림
호흡기계, 흉부 및 종격동 장애		호흡곤란
위장관 장애	설사, 구강건조	복통, 복부팽만, 변비, 소화불량, 위식도역류증
간담즙성 장애		간기능이상
피부 및 피하조직 장애		발진, 가려움
근골격 및 결합조직 장애		근연축
신장 및 비뇨기 장애	야간뇨, 빈뇨증, 다뇨
전신 장애 및 투여부위 상태	피로, 갈증	무력증
임상검사		ALT 증가, AST 증가, 체중감소	빌리루빈 증가

3) 국외 시판 후 조사 결과

다음의 이상사례는 이 약의 시판 후 사용 중에 발생한 이상사례이다. 이 이상사례는 불확실한 규모의 인구 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실하게 추정하기는 어렵다.

(1) 신경계: 삼투압성 탈수초 증후군

(2) 실험실검사: 고나트륨혈증

체내 수분의 과도한 소실은 혈청 삼투압과 혈청 나트륨 농도를 증가시킨다. 이 약을 투여하는 모든 환자, 특히 혈청 나트륨 농도가 정상이 된 환자는 혈청 나트륨 농도가 정상 범위 내에서 유지 되는지 확인하기 위하여 계속적으로 모니터링 하여야 한다. 만약, 고나트륨혈증이 관찰되면, 수분 섭취 또는 수액 공급을 병행하면서 이 약을 감량하거나 중지한다. 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험 동안 이상사례로 보고된 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.6% 이었다. 실험실 검사치 분석 결과 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 1.7%, 위약 투여군에서는 0.8% 이었다.

(3) 면역계: 아나필락시스

해외의 시판 후 조사에서 톨밥탄 투여 이후 아나필락시스(아나필락시스 쇼크 및 전신 발진증상 포함)가 매우 드물게 나타나는 것으로 보고되었다. 위 이상사례는 톨밥탄의 첫 투여 이후 발생하였다. 환자는 치료 중에 주의깊게 모니터링되어야 한다. 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체(예: 베나제프릴, 코니밥탄, 페놀도팜메실산염, 미르타자핀)에 대한 과민 반응이 있는 환자는 톨밥탄에 대한 과민 반응의 위험이 있을 수 있다. 만약 아나필락시스반응 또는 다른 중대한 알레르기 반응이 발생할 경우, 톨밥탄의 투여를 즉각 중단하도록 하고, 적절한 치료를 시작해야 한다. 과민증은 이 약의 금기사항 이므로 아나필락시스 반응 또는 다른 중대한 알레르기 반응이 발생했다면 이 약을 절대 재투여하지 않도록 한다.

(4) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

급성간부전이 ADPKD에 대한 톨밥탄의 해외 시판 후 사용에서 관찰되었으며, 간이식이 필요하였다.

4) 국내 시판 후 조사결과

(1) 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 저나트륨혈증 환자 668명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.37%(116/668명, 총 212건) 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 3에 나열하였다.

표 3. 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응

빈도	기관계명	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.50%(10/668명, 14건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.90%(6/668명, 8건)
흔하지 않게(0.1~1%미만)	간 및 담도계 질환	빌리루빈혈증	-
	비뇨기계 질환	질소혈증, 신우신염	질소혈증, 신우신염
	심근, 심내막, 심막, 판막 질환	심장판막질환	심장판막질환
	일반적 심혈관 질환	심부전	-
	전신적 질환	무력증, 상태악화, 열	상태악화, 열
	정신질환	섬망	섬망
	호흡기계 질환	폐렴, 폐부종, 호흡곤란, 호흡기능부족	폐렴, 호흡기능부족

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표 4에 나열하였다.

표 4. 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 예상하지 못한 이상사례 및 예상하지 못한 약물이상반응

빈도	기관계명	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 10.03%(67/668명, 104건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.65%(11/668명, 14건)
흔하게 (1~10% 미만)	비뇨기계 질환	질소혈증	-
흔하게 (1~10% 미만)	일반적 심혈관 질환	저혈압	-
흔하지 않게(0.1~1%미만)	근육·골격계 장애	골격통, 관절통, 근육통	-
	대사 및 영양 질환	저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 고인산혈증, 산증, 저인산혈증, 체중증가	고인산혈증, 산증
	방어기전 장애	감염	-
	백혈구, RES 장애	백혈구감소증	-
	비뇨기계 질환	신우신염, 요로감염, 방광염, 배뇨곤란, 요실금, 핍뇨	질소혈증, 신우신염
	심근, 심내막, 심막, 판막 질환	심근허혈, 심장판막질환	심장판막질환
	심장 박동 장애	심실성빈맥, 빈맥	-
	위장관계 장애	복통, 점막궤양, 토혈, 혀변색	-
	일반적 심혈관 질환	고혈압, 심부전	저혈압
	전신적 질환	등통증, 통증, 다리통증, 말초부종, 상태악화, 초고열증, 효과없는약	등통증, 상태악화
	정신질환	섬망, 불안	섬망
	중추 및 말초신경계 장애	운동과다증	-
	적혈구 장애	빈혈	-
	피부와 부속기관 장애	반점구진발진, 피부질환, 홍반성발진	반점구진발진
	혈소판, 출혈, 응고 장애	혈소판감소증	-
	호흡기계 질환	기침, 폐렴, 가래증가, 인두염, 폐부종, 호흡기질환	폐렴
	기타 용어	수술후출혈, 욕창궤양	-

(2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 환자에 대한 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 상염색체우성 다낭신장병 환자 21명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 47.62%(10/21명, 총 14건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.76%(1/21명, 1건)로 유방암이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.52%(2/21명, 2건)로 보고되었으며, 유방암 및 상기도감염이 각각 4.76%(1/21명, 1건)의 발현율로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

(1) 케토코나졸 등 강력한 CYP 3A 억제제

이 약은 주로 CYP 3A에 의해 대사된다. 케토코나졸은 강력한 CYP 3A 억제제이며, P-gp 억제제이다. 이 약과 케토코나졸 200mg/일을 병용 투여 시 톨밥탄의 노출은 5배 증가한다. 이 약을 케토코나졸 400mg/일 또는 다른 강력한 CYP 3A 억제제의 허가된 최대 용량과 병용 (예. 클래리스로마이신, 이트라코나졸, 텔리스로마이신, 사퀴나비어, 넬피나비어, 리토나비어 및 네파조돈) 시 톨밥탄의 노출이 더 증가될 것으로 예측된다. 저나트륨혈증 치료를 위해 이 약을 사용하는 경우 강력한 CYP 3A 억제제는 병용하지 않아야 한다.

ADPKD환자가 강력한 CYP3A 억제제를 투여중인 경우 톨밥탄 투여용량 감량이 권장된다(용법용량 참고). 강력한 CYP3A 억제제를 복용중인 환자의 경우, 특히 하루에 1회를 초과하여 투여중인 경우라면 반드시 주의 깊게 관리하도록 한다.

(2) 중등도의 CYP 3A 억제제

중등도의 CYP 3A 억제제(예. 에리스로마이신, 플루코나졸, 아프레피탄트, 딜티아젬 및 베라파밀)를 톨밥탄과 병용시 노출에의 영향은 평가되지 않았다. 중등도의 CYP 3A 억제제와 병용 투여 시 이 약의 노출은 상당히 증가할 것으로 예측된다. 저나트륨혈증 치료를 위해 이 약을 사용하는 경우 중등도의 CYP 3A 억제제와의 병용은 일반적으로 피해야 한다. ADPKD환자가 중등도의 CYP 3A 억제제를 투여중인 경우 톨밥탄 투여용량 감량이 권장된다(용법용량 참고). 중등도의 CYP 3A 억제제를 복용중인 환자의 경우, 특히 하루에 1회를 초과하여 투여중인 경우라면 반드시 주의 깊게 관리하도록 한다.

(3) 자몽 주스

자몽 주스와 이 약의 병용 투여 시 톨밥탄의 Cmax가 1.9배, AUC가 1.6배 증가하였다.

(4) P-gp 억제제

P-gp 억제제 (예. 사이클로스포린)와 이 약을 병용 시 임상적 반응에 따라 이 약의 용량 감소가 필요할 수 있다.

(5) 리팜핀 및 다른 CYP 3A 유도제

리팜핀은 CYP 3A 및 P-gp 유도제이다. 리팜핀과 이 약의 병용 시 톨밥탄의 노출은 85%가 감소한다. 따라서 리팜핀 및 다른 유도제(예. 리파부틴, 리파펜틴, 바르비탈류, 페니토인, 카르바마제핀 및 세인트 존스 워트 (St. John’s Wort))를 병용 시 이 약의 일반적인 용량 수준에서 임상적인 효과가 나타나지 않을 것으로 예상된다.

(6) 로바스타틴, 디곡신, 푸로세미드 및 히드로클로로티아지드

로바스타틴, 디곡신, 푸로세미드 및 히드로클로로티아지드를 이 약과 병용 시 톨밥탄의 노출에 미치는 임상적으로 유의한 영향은 없다.

(7) 혈청 나트륨 농도를 증가시키는 약물

통제된 임상시험에서 톨밥탄과 고장성식염수, 경구 나트륨제제 및 혈청 나트륨 농도를 높이는 의약품의 병용투여에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 발포제형의 진통제와 같은 나트륨 고함유제제 및 소화불량 치료를 위한 나트륨 함유 약물은 혈청 나트륨농도를 증가시킬 수 있다. 톨밥탄과 혈청 나트륨 농도를 증가시키는 약물을 병용 투여할 시 고나트륨혈증을 일으킬 가능성이 있으므로 권장되지 않는다.

(8) 이뇨제

ADPKD 환자에서 톨밥탄과 이뇨제의 병용투여에 대한 연구는 광범위하게 진행되지 않았다. 반면, 톨밥탄과 루프 이뇨제, 티아지드계 이뇨제와 병용투여 시 상승효과 또는 상가효과를 나타내지 않았으며, 각 계열제제는 신기능 장애의 위험인자인 심한 탈수증상을 유발할 가능성이 있다. 만약 탈수증상 또는 신기능 장애가 명확해지면, 톨밥탄 또는 이뇨제 투여를 중단 또는 감량투여 하거나 수분을 섭취하는 등의 적절한 조치를 반드시 취하도록 한다. 신기능 장애 또는 탈수증상에 대한 다른 잠재적 원인에 대하여 반드시 평가 및 고려하도록 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

(1) 디곡신

디곡신은 P-gp의 기질이고 이 약은 P-gp의 억제제이다. 톨밥탄을 1일 1회 60mg 용량으로 반복투여하는 동안 디곡신과 병용투여 시, 디곡신의 항정상태 혈중농도는 상승하였다(Cmax에서 1.3배, AUCτ에서 1.2배). 디곡신 또는 다른 치료역이 좁은 P-gp 기질 제제(예: 다비가트란)를 복용중인 환자의 경우, 톨밥탄을 병용시 과잉효과(excessive effects)가 나타날 수 있으므로 반드시 주의 깊게 관리 및 평가되어야 한다.

(2) OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP 및 OCT1 기질 제제

In vitro 연구에서 톨밥탄 또는 톨밥탄의 옥소부티르산 대사체는 OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP 및 OCT1 운반체를 저해할 잠재적 가능성이 있는 것으로 나타났다.

톨밥탄의 3상 pivotal study에서 흔히 사용된 스타틴계 약물(예: 로수바스타틴 및 피타바스타틴)들은 OATP1B1 또는 OATP1B3 기질이지만 ADPKD환자를 대상으로 한 톨밥탄의 3상 주요임상시험에서의 이상사례 양상에 있어서 차이는 관찰되지 않았다. 만약 톨밥탄과 OATP1B1 및 OATP1B3기질 제제(예: 로수바스타틴 및 피타바스타틴과 같은 스타틴계 약물), OAT3 기질제제(예: 메토트렉세이트, 시프로플록사신), BCRP 기질제제(예: 설파살라진) 또는 OCT1 기질제제(예: 메트포르민)와 병용 투여 시, 과잉효과(excessive effects)가 나타날 수 있으므로 반드시 주의 깊게 관리 및 평가 되어야 한다.

(3) 와파린, 아미오다론, 푸로세미드 및 히드로클로로티아지드

톨밥탄과 와파린, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드 및 아미오다론(또는 활성 대사체인 데스에틸아미오다론)의 병용 시 임상적으로 유의한 약동학 변화를 나타내지 않았다.

(4) 로바스타틴

이 약은 약한 CYP 3A 억제제이다. 로바스타틴과 이 약의 병용 시 로바스타틴과 그 활성 대사체인 로바스타틴-베타 히드록시산은 각각 1.4배 및 1.3배 노출이 증가하는데, 이는 임상적으로 유의한 변화는 아니다.

(5) 이뇨제 또는 비 이뇨성 항고혈압 약물

ADPKD 임상시험에서 시험대상자에 대한 기립혈압을 정기적으로 측정하지 않았으므로, 톨밥탄과 병용투여 시 약력학적 상호작용에 의한 기립성 또는 체위성 저혈압에 대한 위험성을 배제할 수 없다.

3) 약력학적 상호작용

(1) 톨밥탄은 푸로세미드나 히드로클로로티아지드보다 더 큰 24시간 소변량과 배설속도를 나타낸다. 톨밥탄과 푸로세미드 또는 히드로클로로티아지드의 병용 투여 시 24시간 소변량과 배설속도는 톨밥탄 단독 투여시의 소변량과 배설속도와 유사하다.

(2) 비록 별도의 상호작용 연구는 실시되지 않았지만, 임상시험에서 톨밥탄은 베타차단제, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 변환 효소 억제제 및 칼륨 보존성 이뇨제와 병용하였다. 고칼륨혈증 이상사례는 안지오텐신 수용체 차단제 및 안지오텐신 변환 효소 억제제, 칼륨 보존성 이뇨제와 톨밥탄의 병용 시 위약의 투여에 비해 약 1~2% 높았다. 병용 약물 치료 시 혈청 중 칼륨 수치가 관찰되어야 한다.

(3) 바소프레신-2(Vasopressin-2, V₂) 수용체의 길항제인 톨밥탄은 데스모프레신의 V₂ 작용제의 활성을 억제할 수도 있다. 경증의 폰빌레브란트병(vW disease)을 가진 ADPKD 남성 시험대상자에서 톨밥탄을 경구 투여한 후 2시간 후에 데스모프레신을 정맥 내 주입 하였을 때 폰빌레브란트 인자 항원(vW Factor Antigen) 또는 인자 Ⅷ(Factor Ⅷ)의 활성이 예상만큼 증가하지 않았다. 이 약과 V₂ 작용제의 병용은 권장되지 않는다.

4) 이 약과 고장성 생리식염액과의 병용에 대한 경험이 없으므로 고장성 생리식염액을 투여받는 환자에서 이 약과의 병용 투여는 권장되지 않는다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
주성분코드	616504ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806718075208
BIT 약효분류	저나트륨혈증치료제(Aquaretics)
ATC 코드	tolvaptan / C03XA01 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	219 (기타의 순환계용약 )
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Drugs By Classification	[전체보기]

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제품성상	파란색의 원형 정제 [제형정보 확인]
포장·유통단위	10정/상자[10정/PTP X1]
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학술정보

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