| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성 프로파일은 티카그렐러를 복용한 58,000명 이상의 환자 및 건강한 지원자가 참여한 대규모 개발 프로그램에서 평가되었다. 티카그렐러에 대한 임상 연구 또는 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응에 대한 데이터는 승인된 적응증에 대해 특정한 임상 연구(PLATO, PEGASUS, THEMIS 와 THALES)의 정보를 포함하여 아래에 서술하였다.
PLATO 연구에서 급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI)]이 있는 환자에게 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg) 투여 시, 이상반응으로 인한 중단빈도(7.4%)가 클로피도그렐 투여 시(5.4%)보다 높았다. PEGASUS 연구에서 심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)과 혈전성 심혈관 사건을 발전시킬 높은 위험이 있는 환자에게 티카그렐러(1일 2회, 1회 60mg)와 아스피린 병용 시, 이상반응으로 인한 중단 빈도(16.1%)가 아스피린 단독 투여 시(8.5%)보다 높았다. THEMIS 연구의 경피적 관상동맥 중재술을 받은 환자에게서 티카그렐러(1일 2회, 1회 60mg)와 아스피린 병용투여 시 이상반응으로 인한 중단 빈도(21.3%)가 아스피린 단독 투여 시(13.0%)보다 높았다. THALES 연구에서 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg)와 아스피린 병용투여 시 이상반응으로 인한 중단 빈도(9.7%)가 아스피린 단독 투여 시(7.6%) 보다 높았다.이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈 및 호흡곤란이었다.
2) 이상 반응 요약표
티카그렐러 임상연구에서 확인된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 분류하였고, 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(현재의 자료로부터 예측할 수 없음)
다음의 이상반응이 이 약 투여 임상시험에서 관찰되었다 (표 1).
표 1 – 임상연구에서 관찰된 이상반응의 발현빈도와 기관계별 목록
| 기관계 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 양성, 악성 신생물 및 기타 (낭종과 폴립 포함) |
|
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종양출혈a |
| 혈액 및 림프계 |
혈액질환출혈b |
|
|
| 대사 및 영양 |
고요산혈증c |
통풍 |
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| 정신 |
|
|
혼돈 |
| 신경계 |
|
어지러움(dizziness), 실신, 두통 |
두개내 출혈l |
| 눈 |
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|
안구출혈d |
| 귀 및 내이 |
|
현기증(vertigo) |
귀출혈 |
| 혈관계 |
|
저혈압 |
|
| 호흡기계, 흉부 및 종격계 |
호흡곤란 |
호흡기계출혈e |
|
| 위장관계 |
|
위장관계출혈f, 설사, 구역, 소화불량, 변비 |
후복막출혈 |
| 피부 및 피하조직 |
|
피하 또는 피부출혈g, 발진, 가려움증 |
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
|
근육출혈h |
| 신장 및 비뇨기계 |
|
요로출혈i |
|
| 생식기계 |
|
|
생식기계출혈j |
| 실험실적 수치 |
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혈중크레아티닌상승c |
|
| 상처, 중독 및 시술 합병증 |
|
시술후출혈, 외상출혈k |
|
a 예: 방광암, 위암, 직장암에서의 출혈
b 예: 멍 경향 증가, 자발성 혈종, 출혈성 체질
c 실험실 관찰 결과 (요산이 증가하여 정상 범위를 초과한 경우, 크레아티닌이 기저 대비 50%를 초과하여 증가한 경우)로부터 추산
d 예: 결막, 망막, 수정체 출혈
e 예: 비출혈, 객혈
f 예: 잇몸 출혈, 직장 출혈, 위궤양 출혈
g 예: 반상출혈, 피부 출혈, 점상출혈
h 예: 출혈관절증, 근육 출혈
i 예: 혈뇨, 출혈방광염
j 예: 질 출혈, 혈정액증, 폐경 후 출혈
k 예: 타박상, 외상 혈종, 외상 출혈
ㅣ즉, 자발적, 시술 관련 또는 외상성 두개 내 출혈
시판 후 경험
이 약의 시판 후 다음의 이상반응이 확인되었다. 이는 불특정 인구로부터 자발적으로 보고된 것이므로 신뢰성 있는 빈도를 예측하기는 어렵다.
- 혈액 및 림프계 장애: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증
- 심장 장애: 서맥 부정맥, 방실 차단
- 면역계: 혈관부종을 포함한 과민증
- 호흡기, 흉부 및 종격 장애: Cheyne-Stokes 호흡을 포함한 중추성 수면 무호흡증
3) 특정 이상반응 상세 기술
① 출혈
PLATO 연구 결과
PLATO 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 2에 제시되어 있다.
표 2 - PLATO 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 12개월에서의 출혈 발생률
| |
티카그렐러 90mg 1일 2회 KM% N=9235 |
클로피도그렐 75mg 1일 1회 KM% N=9186 |
P-값 |
| PLATO 기준 전체 출혈 |
11.6 |
11.2 |
0.4336 |
| PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈 |
5.8 |
5.8 |
0.6988 |
| PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 출혈 |
4.5 |
3.8 |
0.0264 |
| PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈 |
3.1 |
2.3 |
0.0058 |
| PLATO 기준 전체 주요한 + 경미한 출혈 |
16.1 |
14.6 |
0.0084 |
| PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 + 경미한 출혈 |
5.9 |
4.3 |
<0.0001 |
| TIMI-기준 주요한 출혈 |
7.9 |
7.7 |
0.5669 |
| TIMI-기준 주요한 + 경미한 출혈 |
11.4 |
10.9 |
0.3272 |
| 출혈 분류의 정의: 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈 기타의 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈 경미한 출혈: 출혈을 지혈 또는 치료하기 위한 의학적 처치가 필요한 출혈 TIMI 기준 주요한 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소하는 출혈 또는 두개내 출혈 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소하는 출혈 |
티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈, PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 TIMI 기준 경미한 출혈 (표 2)의 비율에 있어 다르지 않았다. 그러나 클로피도그렐과 비교시 이 약에서 PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈이 더 많았다. PLATO 연구에서 치명적 출혈은 거의 없었다: 티카그렐러 20명 (0.2%) 및 클로피도그렐 23명 (0.3%).
CABG-관련 출혈: PLATO 연구에서 관상동맥회로우회술을 받은 1584명 (코호트의 12%) 중에서 42%가 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈을 경험하였으며, 치료군 간의 차이는 없었다. 치명적 CABG 관련 출혈은 각 치료군에서 6명씩 발생하였다.
CABG와 무관한 출혈 및 시술과 무관한 출혈:
티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈에 있어 차이가 없었다. 그러나 PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 및 TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈은 티카그렐러에서 더 많았다. 이와 유사하게, 모든 시술 관련 출혈을 제외하면 티카그렐러에서 클로피도그렐보다 출혈이 더 많았다 (표 2). 시술과 무관한 출혈로 인한 시험약의 중단은 클로피도그렐(1.2%; p<0.001)보다 이 약(2.9%) 에서 더 많았다.
두개내 출혈: 티카그렐러(26명의 피험자에서 27건, 0.3%)에서 클로피도그렐 (14 건, 0.2%)보다 시술과 무관한 두개내 출혈이 더 많았으며, 그 중, 이 약에서 11건의 출혈 사례 및 클로피도그렐에서 1건의 출혈 사례는 치명적이었다. 전체 치명적 출혈에 있어서 차이는 없었다.
나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 기존의 뇌졸중 또는 일시적 허혈성 발작을 포함하는 병력은 전체 또는 PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈의 예측인자가 아니었다. 따라서 출혈에 대해서 위험이 높은 특정 집단은 없다.
PEGASUS 연구 결과
PEGASUS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 3에 제시되어 있다.
표 3 - PEGASUS 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률
| |
티카그렐러 60mg 1일 2회, (아스피린과 병용) KM% N=6958 |
위약 (아스피린 단독) KM% N=6996 |
P-값 |
| TIMI 기준 주요한 출혈 치명적 출혈 두개내출혈 TIMI 기준 기타 주요한 출혈 |
2.3 0.3 0.6 1.6 |
1.1 0.3 0.5 0.5 |
<0.0001 1.0000 0.3130 <0.0001 |
| TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈 |
3.4 |
1.4 |
<0.0001 |
| TIMI 기준 주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈 |
16.6 |
7.0 |
<0.0001 |
| PLATO 기준 주요한 출혈 치명적/생명을 위협하는 출혈 PLATO 기준 기타 주요한 출혈 |
3.5 2.4 1.1 |
1.4 1.1 0.3 |
<0.0001 <0.0001 <0.0001 |
| PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈 |
15.2 |
6.2 |
<0.0001 |
| 출혈 분류의 정의: TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 헤모글로빈 감소량 >50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상 치명적출혈: 7일 이내 사망을 직접적으로 유도하는 출혈 기타 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적출혈 및 두개내 출혈을 제외한 TIMI 기준 주요한 출혈 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈 PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈 PLATO 기준 경미한 출혈: 출혈을 멈추거나 치료하기 위해 의학적 시술이 요구되는 출혈 |
PEGASUS 연구에서 티카그렐러 60mg 1일 2회 병용 시, 아스피린만 단독 투여했을 때보다 TIMI 기준 주요한 출혈이 많았고, 치명적 출혈의 위험은 증가하지 않았으며 두개내 출혈은 경미하게 증가한 것으로 나타났다. 연구 중 치명적 출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 11건 (0.3%), 아스피린 단독 투여군에서 12건 (0.3%)으로 많지 않았다. 티카그렐러 60mg 병용군에서 TIMI 기준 주요한 출혈의 위험이 증가한 것은 위장관계 사건 때문에 기타 주요한 출혈의 빈도가 높아진 것이 주원인이었다.
출혈 경향이 증가하는 양상은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 또는 경미한 출혈, PLATO 기준 주요한 출혈 및 PLATO 기준 경미한 출혈에서 유사했다 (표 3). 출혈로 인한 투약 중단은 티카그렐러 60mg 병용군 (6.2%)에서 아스피린 단독 투여군(1.5%)보다 더 빈도가 높았으며, 이들 출혈의 대부분은 중증도가 낮은 (TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈로 분류) 비출혈, 멍, 혈종 등이었다.
티카그렐러 60mg의 출혈 프로파일은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 경미한 출혈 및 PLATO 기준 주요 출혈 사건에 대하여, 사전 정의된 여러 하위군 (예: 나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 병력) 간에 일정하였다.
두개내 출혈: 자발적 두개내 출혈은 티카그렐러 60mg 병용군 및 아스피린 단독 투여군에서 유사하게 보고되었다 (각각 13건, 0.2%). 외상 및 시술에 의한 두개내 출혈은 티카그렐러 60mg 투여군(15건, 0.2%)에서 아스피린 단독 투여군(10건, 0.1%)보다 경미하게 많았다. 치명적 두개내 출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 6건, 아스피린 단독 투여군에서 5건이 있었다. 연구 모집단의 유의한 동반이환율과 심혈관계 위험을 고려했을 때 양쪽 치료군 모두에서 두개내 출혈의 발생률은 낮았다.
THEMIS 연구 결과
THEMIS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 4에 제시되어 있다.
표 4-THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자들을 대상으로 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률
| |
티카그렐러 60mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5536 |
아스피린 단독 N=5564 |
|
| 안전성 평가변수 |
KM% |
위험 비율 (95% CI) |
KM% |
p-값 |
| TIMI 기준 출혈 분류 |
| 주요한 출혈 |
2.4 |
2.03 (1.48, 2.76) |
1.3 |
<0.0001 |
| 주요한 + 경미한 출혈 |
3.4 |
2.23 (1.70, 2.92) |
1.7 |
<0.0001 |
| 주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈 |
13.1 |
2.28 (1.99, 2.62) |
6.3 |
<0.0001 |
| PLATO 기준 출혈 분류 |
| 주요한 출혈 |
3.8 |
2.22 (1.72, 2.86) |
1.9 |
<0.0001 |
| 치명적/생명을 위협하는 출혈 |
2.5 |
2.10 (1.54, 2.86) |
1.3 |
<0.0001 |
| 기타 주요한 출혈 |
1.5 |
2.53 (1.64, 3.93) |
0.6 |
<0.0001 |
| 출혈 분류의 정의 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 헤모글로빈 감소량 ≥50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량 2L초과 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈 또는 헤마토크릿 감소량이 10% 이상, 15% 미만 또는 관찰된 출혈이 없는 경우; 헤모글로빈 감소량이 40g/L이상 또는 헤마토크릿 감소량이 12% 이상. TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈: 개입이 필요하거나 입원으로 이어지는 경우 또는 신속한 평가. PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 압박/혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압 또는 헤모글로빈이 50 g/L 보다 크게 감소하거나 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 임상적으로 명백한 출혈 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량2L초과 PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈 |
치명적인 출혈은 이 약과 아스피린 병용투여 시 6 건, 아스피린 단독 투여 시 6 건으로 거의 없었다. 두개내 출혈이 있는 환자의 수는 이 약과 아스피린 병용투여 시 33 명, 아스피린 단독 투여 시 31 명 이었다. PCI를 받은 환자에서 출혈로 인한 연구 약물의 중단은 아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 더 흔하게 나타났다. (각각 1.3 % 및 4.7 %). 비출혈과 멍이 드는 경향이 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 출혈 사건이었다.
THALES 연구결과
THALES 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 5에 제시되어 있다.
표 5-THALES 연구의 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 30일에서의 출혈 발생률a
| |
티카그렐러 90 mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5523 |
아스피린 단독 N=5493 |
|
| 안전성 평가변수 |
사건 발생 환자 수 |
KM% |
위험 비율 (95% CI) |
사건 발생 환자 수 |
KM% |
p-값 |
| GUSTO 기준 출혈 분류 |
| 중증 출혈 |
28 (0.5%) |
0.5 |
3.99 (1.74, 9.14) |
7 (0.1%) |
0.1 |
0.001 |
| 중증 + 중증도 출혈 |
36 (0.7%) |
0.6 |
3.27 (1.67, 6.43) |
11 (0.2%) |
0.2 |
<.001 |
| 출혈분류의 정의 GUSTO 기준 중증 출혈: 다음 중 하나에 해당: 치명적 출혈, 두개내 출혈(허혈성 뇌경색의 무증상 출혈성 변형 및 경사-에코MRI에서만 보이는 명백한 10mm 미만의 미세출혈 제외), 개입이 필요한 혈역학적 손상을 유발한 출혈(예: 혈액 또는 체액 대체 또는 혈관수축제/혈압상승제의 지원 또는 외과적 개입이 필요한 90mmHg 미만의 수축기 혈압) GUSTO 기준 중증도 출혈: 혈역학적 손상없이 전혈 또는 충진된 적혈구 수혈이 필요한 출혈(위에 정의된 대로) a 전체 분석 세트- 치료 의도 분석: 프로토콜 준수 및 연구에 대한 지속적인 참여 여부에 관계없이 모든 환자를 무작위로 포함 |
THALES 연구에서, GUSTO 기준 중증 출혈의 비율은 1일 2회 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여에서 아스피린 단독 투여에 비해 높게 나타났다. GUSTO기준 중증 및 중등도 출혈 범주에서 유사한 출혈패턴이 관찰되었다(표 5). GUSTO기준 중증 출혈 사례의 수가 적기 때문에 하위 그룹 간의 출혈위험에 대한 결론을 도출할 수 없었다. 출혈로 인한 치료 중단은 아스피린 단독 투여(0.6%)에 비해 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여(2.9%) 에서 더 흔하게 나타났다.
두개내 출혈과 치명적 출혈: 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 21건의 두개내 출혈(19건의 자발성, 1건의 외상성, 1건의 시술), 아스피린 단독 투여에서 6 건의 두개내 출혈(3건의 자발성, 2건의 외상성, 1건의 시술)이 있었다. 치명적 출혈은 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 11명의 환자(10명의 치명적 두개내 출혈, 1명의 치명적 위장출혈), 아스피린 단독 투여에서 2명의 환자(2명의 치명적 두개내 출혈)이 발생했다.
② 호흡곤란
숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응(호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여(1일 2회, 1회 90밀리그램) 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자(1일 1회 75밀리그램)의 7.8%에서 보고되었다. PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다 (이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%). 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.
클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여 시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.53%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다. 절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다. 티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여 시 주의하여야 한다.
발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다. PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다. 이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다. 이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다. 이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다. 이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.
PEGASUS 연구에서 호흡곤란은 이 약 투여(1일 2회, 1회 60밀리그램) 환자의 14.2%, 아스피린 단독 투여 환자의 5.5%에서 보고되었다. PLATO 연구에서와 같이, 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 호흡곤란을 경험한 환자들은 고령이면서 기저 상태에서 호흡곤란, 만성심부전, COPD 또는 천식이 있는 경향을 보였다.
THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자에서, 호흡곤란은 이 약을 아스피린과 병용하여 1일 2회 투여한 환자의 22.0%, 아스피린 단독 투여한 환자의 7.5%에서 보고되었다. 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다.
THALES 연구에서, 이 약 90mg을 아스피린과 병용투여하는 환자의 1.0%, 아스피린을 단독 투여한 환자의 0.2%에서 호흡곤란으로 인한 연구약물 중단으로 이어졌다.
③ 실험실적 수치 이상(요산 증가)
혈청 요산 수치가 정상 상한치를 초과한 경우는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 13%, 이 약 투여군에서 22% 나타났다. PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 9.1%, 8.8%, 5.5%로 나타났다.
평균 혈청 요산 수치는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 약 7.5%, 이 약 투여군에서 15% 증가하였으며, 투약 중단 후 이 약 투여군에서는 약 7% 감소하였으나 클로피도그렐 투여군에서는 감소되지 않았다. PEGASUS 연구에서는 평균 혈청 요산 수치의 가역적 변화가 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 6.3%, 5.6%, 1.5% 나타났다.
통풍성 관절염의 발생빈도는 PLATO 연구에서 이 약 투여군 0.2%, 클로피도그렐 투여군 0.1%였고, PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 1.6%, 1.5%, 1.1%로 나타났다.
4) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 전신 및 투여 부위 이상 : 가슴통증
⦁ 호흡기계 : 기침, 폐출혈
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 급성관상동맥증후군 환자 3,097명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 50.60% (1,567/3,097명, 총 3,032건)로 보고되었으며, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 호흡곤란(15.37%)이었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 4.88%(151/3,097명, 169건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 1.29%(40/3,097명, 41건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
호흡기계 질환 |
인두염, 상기도감염, 천식, 흉막삼출, 기관지염, 기흉 |
인두염, 폐렴, 폐부종 |
| 전신 질환 |
무력증, 아나필락시스성쇼크 |
- |
| 혈소판, 출혈, 응고장애 |
비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈 |
비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움, 척추관협착, 치매, 편두통, 마비, 보행이상 |
보행이상 |
| 위장관계 장애 |
복통, 설사, 위식도역류, 직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염 |
직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염 |
| 근육·골격계 장애 |
건질환, 윤활낭염, 횡문근융해 |
- |
| 대사 및 영향 질환 |
당뇨병, 고칼륨혈증, 고혈당증, 갈증, 당뇨병악화 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
간염 |
- |
| 정신질환 |
코골이 |
- |
| 일반 심혈관 질환 |
동맥류 |
심부전 |
| 심장 박동 장애 |
두근거림, 심실성빈맥, 부정맥, 심실세동, 심장정지 |
심실세동 |
| 비뇨기계 질환 |
요로감염, 신결석 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌허혈, 정맥협착 |
뇌경색 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
동맥협착, 협심증, 관상동맥혈전증, 심근허혈 |
- |
| 방어기전 장애 |
곰팡이감염 |
- |
| 적혈구 장애 |
빈혈 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
전정장애 |
- |
| 신생물 |
악성남성생식기신생물 |
- |
| 중독 관련 용어 |
화학적중독 |
- |
| 기타 용어 |
시술후혈종, 열상, 도로교통사고, 외상 |
시술후혈종, 도로교통사고, 외상 |
| 때때로 (0.1~5%미만) |
호흡기계 질환 |
호흡곤란, 폐렴, 폐부종 |
호흡곤란 |
| 전신 질환 |
가슴통증 |
가슴통증 |
| 혈소판, 출혈, 응고장애 |
흑색변, 위장관출혈 |
흑색변, 위장관출혈 |
| 위장관계 장애 |
구역, 구토 |
- |
| 일반 심혈관 질환 |
심부전 |
- |
| 비뇨기계 질환 |
급성신부전 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌경색 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
심근경색증 |
- |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 25.99%(805/3,097명, 1,189건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 7.04%(218/3,097명, 321건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
호흡기계 질환 |
부비동염, 기관지염, 만성폐쇄성기도질환, 후두염, 가래증가, 기관지확장증, 기흉, 수면무호흡, 폐울혈 |
폐부종, 후두염 |
| 전신 질환 |
구강부종, 독감유사증후, 결핵균감염, 고체온, 상세불명의탈장, 숨막힘, 아나필락시스성쇼크, 전신부종 |
말초부종, 얼굴부종, 오한으로인한떨림, 숨막힘 |
| 혈소판, 출혈, 응고장애 |
혈전증, 다리혈전정맥염, 심부정맥혈전증, 심장내혈전, 응고장애, 혈소판증가혈증 |
- |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
언어장애, 척추관협착, 치매, 편두통, 뇌저산소증, 두피압통, 마비, 말초신경병증, 목경직, 발성장애, 발작, 보행이상, 신경병증, 신경통, 운동이상증, 진전, 하반신마비, 혼수 |
감각저하, 언어장애, 편두통, 보행이상 |
| 위장관계 장애 |
구강통증, 위장염, 트림, 과민성대장증후군, 구내염, 궤양성구내염, 양성위장관신생물, 충수돌기염, 치아질환, 혀질환 |
구강건조, 위염, 위궤양, 구강통증, 트림, 충수돌기염 |
| 근육·골격계 장애 |
건염, 건질환, 관절증, 연골석회화증, 윤활낭염, 척추골관절염, 횡문근융해 |
관절염 |
| 피부와 부속기관 장애 |
접촉성피부염, 진균피부염, 피부질환, 홍반성발진, 각화과다증, 급성두드러기, 손발톱곰팡이증, 털감소증, 피부경화증, 피부연성섬유종 |
땀증가, 접촉성피부염, 피부질환, 홍반성발진 |
| 대사 및 영양 질환 |
고지혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병악화, 고콜레스테롤혈증, 지방이영양증, 탈수 |
갈증, 고중성지방혈증 |
| 간 및 담도계 질환 |
간염, 담석증, 담낭질환, 알칼리인산분해효소증가, 지방간 |
- |
| 정신질환 |
졸림, 신경증, 우울증, 코골이, 환각 |
기억이상, 발기부전, 초조, 신경증 |
| 일반 심혈관 질환 |
동맥류, 청색증 |
고혈압악화, 심부전, 청색증 |
| 심장 박동 장애 |
심실성빈맥, 동정지, 부정맥, 심방성부정맥, 심실세동, 심장정지, 완전방실차단 |
심방세동, 심실성빈맥, 동정지, 심실세동 |
| 비뇨기계 질환 |
요실금, 신결석, 야간뇨, 만성신부전악화, 방광염, 소변이상, 신낭종, 양성콩팥신생물, 요저류, 질소혈증 |
빈뇨, 배뇨곤란, 요로감염, 신결석, 방광염, 신낭종, 요저류 |
| 혈관 질환 |
뇌허혈, 간헐성파행, 정맥협착 |
뇌경색 |
| 시각장애 |
결막염, 당뇨병성망막병증, 백내장 |
시각이상 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
동맥협착, 협심증, 관상동맥혈전증, 심근병증, 심근허혈, 심장눌림증, 심장막삼출 |
- |
| 방어기전 장애 |
농양, 곰팡이감염, 구강칸디다증, 대상포진, 세균감염, 식도칸디다증 |
- |
| 적혈구 장애 |
혈액철감소 |
빈혈 |
| 청력 및 전정기관 장애 |
이명, 귀통증, 전정장애 |
이명 |
| 백혈구, RES 장애 |
림프절병증, 호산구증가증 |
백혈구증가증 |
| 생식기능 장애(남성) |
성기능이상 |
전립선비대 |
| 생식기능 장애(여성) |
난소낭종, 무월경, 질염 |
난소낭종 |
| 신생물 |
악성남성생식기신생물, 양성뇌하수체신생물, 지방종 |
- |
| 특수기관 장애 |
미각상실, 이상후각 |
- |
| 내분비 질환 |
TSH증가, 갑상선기능저하증 |
- |
| 투여부위 장애 |
주사부위반응, 주사부위통증 |
- |
| 중독 관련 용어 |
화학적중독 |
|
| 기타 용어 |
뇌진탕, 도로교통사고, 추간판질환, 비약물알레르기, 비중격편위, 수술부위반응, 외상 |
도로교통사고, 외상 |
| 때때로 (0.1~5%미만) |
호흡기계 질환 |
인두염, 가래질환, 폐렴, 비염, 상기도감염, 목구멍자극, 폐부종, 천식, 흉막삼출 |
인두염, 가래질환, 폐렴, 비염, 상기도감염, 목구멍자극 |
| 전신 질환 |
열, 무력증, 다리통증, 부종, 피로, 말초부종, 팔다리통증, 통증, 얼굴부종, 오한으로인한떨림, 체온감각변화 |
열, 무력증, 다리통증, 부종, 피로, 통증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
감각저하 |
- |
| 위장관계 장애 |
복통, 가슴쓰림, 식욕부진, 상세불명의위장장애, 구토, 위식도역류, 치주염, 구강건조, 위염, 위궤양, 복부팽만, 잇몸염, 충치 |
복통, 가슴쓰림, 식욕부진, 상세불명의위장장애, 구토, 위식도역류 |
| 근육·골격계 장애 |
허리통증, 근육통, 골격통, 관절통, 근육긴장이상, 골절, 관절염, 근위약 |
허리통증, 근육통, 골격통, 관절통 |
| 피부와 부속기관 장애 |
두드러기, 땀증가 |
두드러기 |
| 대사 및 영양 질환 |
저칼륨혈증, 당뇨병, 저칼슘혈증, 상세불명의지질대사장애, 고칼륨혈증, 고혈당증, 갈증, 저마그네슘혈증, 저혈당증 |
저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 상세불명의지질대사장애, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 |
| 간 및 담도계 질환 |
AST증가, ALT증가 |
AST증가, ALT증가 |
| 정신질환 |
불면증, 불안, 기억이상, 발기부전, 초조 |
불면증, 불안 |
| 일반 심혈관 질환 |
기립성저혈압, 고혈압악화, 심부전, 고혈압 |
기립성저혈압 |
| 심장 박동 장애 |
두근거림, 서맥, 심방세동 |
두근거림 |
| 비뇨기계 질환 |
빈뇨, 급성신부전, 배뇨곤란, 요로감염 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌경색, 정맥염 |
- |
| 시각장애 |
안구충혈, 안통, 시각이상 |
안구충혈 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
심근경색증 |
- |
| 적혈구 장애 |
빈혈 |
- |
| 백혈구, RES 장애 |
백혈구증가증 |
- |
| 생식기능 장애(남성) |
전립선비대 |
- |
| 기타 용어 |
시술부위반응, 열상 |
시술부위반응 |
|
전문/일반
