| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약의 치료는 항암 화학요법 사용 경험이 있는 의사에 의해 개시되고 모니터링되어야 한다.
노출, 용량 및 투여 일정의 차이로 인해 이 약을 주사용 아자시티딘과 바꿔서 사용해서는 안 된다. 의약품의 제품명, 용량 및 투여 경로를 확인한다.
1. 복용방법
이 약은 매일 거의 동일한 시간에 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 쪼개거나, 으깨거나, 녹이거나, 씹어서는 안된다. 이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다(‘14. 보관 및 취급상의 주의사항’ 참조).
2. 권장 용량 및 투여 주기
환자는 첫 2주기 동안 이 약 투여 30분 전에 항구토제를 투여받아야 한다. 첫 2주기 동안 오심 및 구토가 없었던 경우, 이후에는 항구토 예방 요법을 생략할 수 있다('5. 일반적 주의' 참조).
권장 용량은 아자시티딘 300 mg을 1일 1회 경구투여하는 것이다. 각 반복 주기는 14일의 투여 기간과 그 후 14일의 휴약 기간(28일 투여 주기)으로 구성된다.
이 약의 투여는 말초혈액 또는 골수에서 15% 이하의 모세포가 관찰되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 지속한다.
3. 실험실 검사
치료를 시작하기 전에 전혈구 검사를 시행하여야 한다.
치료 개시 및 용량 조절 후 첫 2주기(56일) 동안은 격주로, 그 이후에는 매달(후속 투여 주기 시작 전) 모니터링을 실시한다('5. 일반적 주의' 참조).
주기의 1일차에 절대중성구수가 0.5 × 109/L 미만인 경우, 이 약을 투여하지 않는다. 절대중성구수가 0.5 × 109/L 이상이 될 때까지 주기의 시작을 연기한다.
4. 급성 골수성 백혈병 재발시 투여 일정 조절
임상적인 평가와 함께 말초혈액 또는 골수 내 5%~15% 모세포가 보이는 질환 재발의 경우, 반복되는 28일 주기 중 투여 일정을 14일에서 21일로 연장하는 것을 고려해야 한다. 투여는 28일 기간 중 21일을 초과해서는 안 된다. 말초혈액 또는 골수에서 15% 이상의 모세포가 관찰되거나 의사가 필요하다고 판단한 경우에는 이 약물을 중단해야 한다.
5. 이상 반응에 대한 용량 조절
임상적 및 실험실적 소견을 근거로 혈액학적 및 비혈액학적 이상 반응에 대한 용량 조절 지침이 권장된다(표 1 참조).
표 1. 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응에 대한 용량 조절
| 기준* |
권장 조치 |
| 4등급 중성구 감소증 또는 발열을 동반하는 3등급 중성구 감소증 |
첫 번째 발생 •이 약을 중단한다. 중성구 감소증이 2등급 이하로 회복되면 같은 용량으로 치료 주기를 재개한다. •임상적으로 필요하다면 과립구콜로니자극인자(GCSF)와 같은 지지요법을 사용한다('5. 일반적 주의' 참조). 2주기 연속 발생 •이 약을 중단한다. 중성구 감소증이 2등급 이하로 회복되면 감소된 용량인 200 mg으로 치료 주기를 재개한다. •용량 감량 후에도 환자가 지속적으로 독성을 경험하면 치료 기간을 7일로 단축한다. •용량 감량 및 일정 단축 후에도 독성이 지속되거나 재발하면, 이 약을 중단한다. •임상적으로 필요하다면 과립구콜로니자극인자(GCSF)와 같은 지지요법을 사용한다('5. 일반적 주의' 참조). |
| 4등급 혈소판 감소증 또는 출혈을 동반하는 3등급 혈소판 감소증 |
첫 번째 발생 •이 약을 중단한다. 혈소판 감소증이 2등급 이하로 회복되면 같은 용량으로 치료 주기를 재개한다. 2주기 연속 발생 •이 약을 중단한다. 혈소판 감소증이 2등급 이하로 회복되면 감소된 용량인 200 mg으로 치료 주기를 재개한다. •용량 감량 후에도 환자가 지속적으로 독성을 경험하면 치료 기간을 7일로 단축한다. •용량 감량 및 일정 단축 후에도 독성이 지속되거나 재발하면, 이 약을 중단한다. |
| 3등급 또는 그 이상의 오심, 구토 또는 설사 |
•이 약을 중단한다. 독성이 1등급 이하로 회복되면 같은 용량으로 치료 주기를 재개한다. •증상이 발생하면 항구토제 및 지사제 같은 지지요법을 사용한다('5. 일반적 주의' 참조). •증상이 재발하면 1등급 이하로 회복될 때 까지 투여를 중단하고 200 mg 용량으로 재개한다. •용량 감량 후에도 환자가 지속적으로 독성을 경험하면 치료 기간을 7일로 단축한다. •용량 감량 및 일정 단축 후에도 독성이 지속되거나 재발하면, 이 약을 중단한다. |
| 이외의 3등급 또는 그 이상의 비혈액학적 사건 |
•이 약을 중단하고 지역별 권고사항에 따라 의료적 지원을 제공한다. 1등급 이하로 독성이 회복되면 동일한 용량으로 치료 주기를 재개한다. •독성이 재발하면 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약을 중단하고 감소된 용량인 200 mg으로 재개한다. •용량 감량 후에도 환자가 지속적으로 독성을 경험하면 치료 기간을 7일로 단축한다. •용량 감량 및 일정 단축 후에도 독성이 지속되거나 재발하면, 이 약을 중단한다. |
| * 1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명을 위협함. 독성 등급은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3)에 따름 |
6. 투여 누락 또는 지연
이 약의 투약을 누락하거나 평소 복용 시간에 복용하지 않은 경우, 당일에 가능한 한 빨리 복용해야 한다. 그 후, 다음 예정된 용량은 다음 날의 원래 복용 시간에 복용해야 한다. 같은 날에 2회 용량을 복용해서는 안 된다.
약물을 토한 경우, 같은 날에 이 약을 다시 복용해서는 안 된다. 그 대신 다음 날의 원래 복용 시간에 복용한다.
|
| 이상반응 |
1) 임상시험에서 경험
이 약의 안전성은 QUAZAR 시험에서 평가되었다(12. 전문가를 위한 정보 참조). 환자는 이 약 300 mg(N=236) 또는 위약(N=233)을 각 28일 투여 주기 중 1일부터 14일까지 1일 1회 경구로 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자 중 71%는 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 49%는 1년 이상 노출되었다. 이 약에 노출된 기간의 중간값은 11.6 개월(범위 : 0.5에서 74.3개월)이었고 투여 주기의 중간값은 12 주기(범위 : 1에서 82주기)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 15%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(8%)과 발열성 중성구 감소증(7%) 이었다. 1건의 치명적인 이상반응(패혈증)이 이 약을 투여 받은 환자에서 발생하였다.
환자의 8%가 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단하였다. 1% 이상의 환자에서 이 약의 영구 중단을 야기한 이상반응은 오심(2.1%), 설사(1.7%), 구토(1.3%)이었다.
이 약을 투여 받은 환자의 35%가 이상 반응으로 인해 투여를 일시 중단하였다. 5% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 야기한 이상반응은 중성구 감소증(20%), 혈소판 감소증(8%), 및 오심(6%)을 포함한다.
이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상 반응으로 인해 용량 감량이 발생했다. 1% 이상의 환자에서 용량 감량을 야기한 이상반응은 중성구 감소증(6%), 설사(3.4%), 혈소판 감소증(1.7%), 오심(1.7%)을 포함한다.
가장 흔하게(10% 이상) 발상한 이상반응은 오심, 구토, 설사, 피로/무력증, 변비, 폐렴, 복통, 관절통, 식욕 감소, 발열성 중성구 감소증, 어지러움, 사지 통증이었다.
표 1에 QUAZAR에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 1. QUAZAR에서 이 약을 투여 받은 급성 골수성 백혈병 환자에서 위약과 비교하였을 때 군 간 2% 이상 차이가 있는 이상반응 (5% 이상)
| 이상반응 |
이 약 투여군 (N=236) |
위약 투여군 (N=233) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 |
65 |
3 |
24 |
<1 |
| 구토 |
60 |
3 |
10 |
0 |
| 설사 |
50 |
5 |
21 |
1 |
| 변비 |
39 |
1 |
24 |
0 |
| 복통a |
22 |
2 |
13 |
<1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로/무력증b |
44 |
4 |
25 |
1 |
| 감염 |
| 폐렴c |
27 |
9 |
17 |
5 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
14 |
1 |
10 |
<1 |
| 사지 통증 |
11 |
<1 |
5 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 |
13 |
1 |
6 |
1 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 발열성 중성구 감소증 |
12 |
11 |
8 |
8 |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움 |
11 |
0 |
9 |
0 |
| a 그룹화된 용어에는 복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증을 포함함 b 그룹화된 용어에는 피로, 무력증을 포함함 c 넓은 범위의 용어에는 인플루엔자, 폐렴, 기도 감염, 바이러스 기도 감염, 기관지 폐 아스페르길루스증, 폐 감염, 포도상 구균 감염, 비정형 폐렴, 하기도 감염, 폐 농양, 사람 폐포자충 폐렴, 세균성 폐렴, 진균성 폐렴, 슈도모나스 감염, 객혈, 습성 기침, 흉막 삼출, 무기폐, 흉막 통증, 거품 소리, 엔테로박터 시험 양성, 헤모필루스 시험 양성을 포함함 |
이 약 투여군에서 표2에 포함되는 기준을 충족하지 못한 임상적으로 연관된 이상반응으로 체중 감소(4%)가 있었다.
모든 등급의 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈이 이 약 투여군의 74%, 65%, 및 25%에서 나타났다. 표 2에 QUAZAR에서 발생한 선택된 3 또는 4 등급의 혈액학적 실험실 검사치 이상을 요약하였다.
표 2. QUAZAR 시험의 이 약 투여군에서 베이스라인 대비 악화된 3 또는 4 등급의 혈액학적 실험실 검사치 이상
| 실험실 검사 이상 |
이 약 투여군 |
위약 투여군 |
| 베이스라인 0-2 등급 N |
베이스라인 이후 3 또는 4 등급 N (%) |
베이스라인 0-2 등급 N |
베이스라인 이후 3 또는 4 등급 N (%) |
| 중성구 감소증 |
223 |
109 (49) |
217 |
50 (23) |
| 혈소판 감소증 |
222 |
46 (21) |
212 |
22 (10) |
| 빈혈 |
229 |
10 (4) |
223 |
7 (3) |
2) 시판 후 경험
(1) 외국에서의 시판 후 경험
정맥 또는 피하로 투여하는 아자시티딘의 시판 후 사용 중 다음의 이상반응이 관찰되었다. 이 이상반응들은 불분명한 인구수에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 신뢰성 있는 빈도 추정 및 이 약과의 인과관계 규명이 항상 가능하지는 않다
• 과민 반응
• 간질성 폐 질환
• 종양 용해 증후군
• 스위트증후군 (급성 발열 호중구성 피부병)
• 괴사성 근막염 (치명적인 케이스 포함)
• 분화 증후군
(2) 아자시티딘 주사제의 국내 시판 후 조사 결과
정맥 또는 피하로 투여하는 아자시티딘의 국내 시판 후 조사 결과(6년, 511례), 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 87.67%(448/511명, 총 2,750건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상반응은 176명(34.44%)에서 313건 보고되었고, 흔하게(≥ 1%, < 10%) 보고된 중대한 이상반응 및 중대한 약물이상반응(*)은 다음과 같다.
• 혈액 및 림프계 장애: 발열성호중구감소증*, 호중구감소증*
• 감염 및 침습: 폐렴(pneumonia)*, 진균성폐렴, 패혈성 쇼크
• 전신장애 및 투여부위 상태: 발열*
또한, 예상하지 못한 이상반응은 251명(49.12%)에서 508건 보고되었고, 흔하게(≥ 1%, < 10%) 보고된 예상하지 못한 이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응(*)은 다음과 같다.
• 조사: ALT 증가*, AST 증가*, CRP 증가, 혈청 페리틴 증가, 혈중빌리루빈 증가
• 감염 및 침습: 폐렴(pneumonia; 사망 초래)*, 대상포진, 패혈성 쇼크(사망 초래)
• 대사 및 영양 장애: 고칼륨혈증, 경구섭취감소
• 귀 및 미로장애: 귀울림
• 전신장애 및 투여부위 상태: 흉부불편감
• 혈관장애: 정맥염
3) 골수 억제
이 약을 투여받은 환자의 49% 및 22%에서 신규 또는 악화된 3 또는 4 등급 중성구 감소증 및 혈소판 감소증이 각각 발생했다. 발열성 중성구 감소증은 12%에서 발생했다. 중성구 감소증 및 혈소판 감소증으로 인해 각각 환자의 7% 및 2%에서 용량 감소가 필요했다. 1% 미만의 환자가 중성구 감소증 또는 혈소판 감소증으로 이 약을 중단했다.
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| 상호작용 |
아자시티딘에 대한 약물 상호 작용 임상 시험은 수행되지 않았다.
다른 항종양제와 병용 투여하는 경우, 길항적, 상가적 또는 상승적 약력학적 영향을 배제할 수 없으므로 주의 및 모니터링이 권장된다. 이러한 영향은 투여 용량, 순서 및 일정에 따라 달라질 수 있다.
프로톤 펌프 억제제(오메프라졸)와 병용 투여 시 이 약의 노출에 대한 영향은 경미하였다. 따라서 이 약을 프로톤 펌프 억제제 또는 다른 pH 조절제와 병용 투여하는 경우, 용량 조절이 필요하지 않다.
사람 간 분획을 이용한 아자시티딘의 시험관내 시험에서 아자시티딘은 cytochrome P450 동종효소(CYPs)에 의해 대사되지 않는 것으로 나타났다. 따라서, CYP 유도제 또는 억제제와의 각종 상호 작용은 가능성이 낮은 것으로 간주된다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
Cytochrome P450 기질 대사에 아자시티딘이 임상적으로 관련 있는 억제 또는 유도 효과를 나타낼 가능성은 거의 없다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
이 약물을 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp), 유방암 내성 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 유기 음이온 수송체(organic anion transporters, OAT) OAT1 및 OAT3, 유기 음이온 수송 폴리펩티드(organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 및 OATP1B3, 또는 유기 양이온 수송체(organic cation transporter, OCT) OCT2의 기질과 병용 투여할 때 임상적으로 관련 있는 각종 약물-약물 상호 작용은 예상되지 않는다.
아자시티딘은 P-gp의 기질이 아니므로 P-gp 유도제 또는 억제제와 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.
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전문/일반
