| 이상반응 |
1) 임상시험
<알로글립틴 및 피오글리타존>
1500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 4개의 대규모 무작위, 이중눈가림 대조 임상시험에서 피오글리타존과 함께 알로글립틴을 투여하였다. 이 약의 평균 노출은 29주였으며, 100명 이상의 환자들이 1년 넘게 투여하였다.
4건의 대조임상시험의 분석에서 이상반응의 전체 발생율은 이 약(알로글립틴/피오글리타존)을 투여한 환자에서 65%, 위약군에서는 57%이었다. 이상반응으로 인한 전체 치료 중단은 이 약 투여군에서 2.5%, 위약 투여군에서 2.0%이고, 피오글리타존 투여군에서 3.7%, 알로글립틴 투여군에서 1.3%이었다.
이 약 투여군 중 4% 이상에서 보고되고 알로글립틴, 피오글리타존 또는 위약투여군보다 더 빈번히 발생한 이상반응은 아래 표에 정리된 것과 같다. (표1)
표1. 이 약을 투여받은 환자 중 4% 이상에서 보고되고, 알로글립틴, 피오글리타존 또는 위약을 투여받은 환자 보다 더 빈번히 발생한 이상반응
| 환자수(%) |
| |
이 약* |
알로글립틴† |
피오글리타존‡ |
위약 |
| |
N=1533 |
N=446 |
N=949 |
N=153 |
| 비인두염 |
75 (4.9) |
21 (4.7) |
37 (3.9) |
6 (3.9) |
| 요통 |
64 (4.2) |
9 (2.0) |
32 (3.4) |
5 (3.3) |
| 상기도 감염 |
63 (4.1) |
19 (4.3) |
26 (2.7) |
5 (3.3) |
*이 약 : 알로글립틴 25 mg 또는 12.5 mg을 피오글리타존 15 mg, 30 mg, 45 mg과 병용 투여하는 환자에 대한 통합 자료를 포함
†알로글립틴 : 알로글립틴 25 mg 또는 12.5 mg을 투여하는 환자에 대한 통합 자료를 포함
‡피오글리타존 : 피오글리타존 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg을 투여하는 환자에 대한 통합자료를 포함
피오글리타존에 대한 알로글립틴 추가 요법
26주의 위약 대조, 이중눈가림 시험에서, 피오글리타존 단독요법 또는 메트포르민이나 설포닐유레아와의 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 환자들은에게 알로글립틴 또는 위약을 추가 투여하였다; 환자의 5% 이상에서 보고되고, 위약 투여군보다 더 빈번히 보고된 이상반응은 인플루엔자(알로글립틴 투여군: 5.5%, 위약 투여군: 4.1%)이었다.
저혈당
메트포르민에 알로글립틴과 피오글리타존을 추가 병용 투여한 26주간의 위약 대조 요인(factorial) 시험에서 저혈당이 보고된 환자는 알로글립틴 25mg + 피오글리타존 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg 병용투여군에서 각각 0.8%, 0%, 3.8%였고, 알로글립틴 25mg 투여군에서 2.3%, 피오글리타존 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg 투여군에서 4.7%, 0.8%, 0.8%였으며, 위약 투여군에서 0.8%이었다.
식사 및 운동 요법으로 적절히 조절되지 않는 환자에서 알로글립틴과 피오글리타존 병용요법, 알로글립틴 단일요법, 피오글리타존 단일요법을 실시한 26주간의 활성 대조, 이중 눈가림 시험에서 저혈당 발생율은 알로글립틴 25mg과 피오글리타존 30mg 병용투여군에서 3%, 알로글립틴 25 mg 투여군에서 0.6%, 피오글리타존 30 mg 투여군에서 1.8%이었다.
피오글리타존 30mg과 메트포르민의 병용 요법에 알로글립틴 추가 투여한 군과 피오글리타존을 30mg에서 45mg으로 용량 적정하고 메트포르민과 병용투여한 군과 비교한 52주, 활성 대조, 이중눈가림 시험에서, 저혈당을 보고한 환자는 알로글립틴 25mg + 피오글리타존 30mg + 메트포르민 병용투여군에서 4.5%, 피오글리타존 45mg+메트포르민 병용투여군에서 1.5%로 나타났다.
<알로글립틴>
약 8500명의 제2형 당뇨병 환자들이 14건의 무작위, 이중눈가림 대조 임상시험에서 알로글립틴을 투여 받았다(위약 대조군 약 2900명, 활성 대조군 약 2200명). 1년 이상 치료받은 2400명 이상의 환자에서 이 약의 노출은 평균 40주이었다.
14건의 대조임상시험 분석에서 알로글립틴 25mg 투여군과 위약 투여군 그리고 활성대조약 투여군에서 각각 66%, 62%, 70%의 이상반응 발생율을 나타내었다. 이상반응으로 인한 전체 치료 중단은 알로글립틴 25mg 투여군에서 4.5%, 위약투여군, 활성대조약 투여군에서 각각 4.5%, 6.2%이었다.
알로글립틴 25mg 투여군 중 4%이상에서 보고되고 위약투여군보다 더 빈번히 발생한 이상반응은 아래 표에 정리된 것과 같다.(표2)
표2. 알로글립틴 25mg을 투여받은 환자 중 4% 이상에서 보고되고, 위약을 투여받은 환자보다 더 빈번히 발생한 이상반응
| |
환자수(%) |
| |
알로글립틴 25mg N=5902 |
위약 N=2926 |
활성대조약 N=2257 |
| 비인두염 |
257(4.4) |
89(3.0) |
113(5.0) |
| 두통 |
247(4.2) |
72(2.5) |
121(5.4) |
| 상기도감염 |
247(4.2) |
61(2.1) |
113(5.0) |
췌장염
임상시험에서 알로글립틴 25mg을 1일 1회 투여 받은 환자 5902명 중 11명(0.2%)에서 췌장염이 보고되었으며, 다른 비교약을 투여 받은 환자는 5183명 중 5명(<0.1%)이었다.
과민반응
임상시험에서 과민반응에 대한 총 발생율은 알로글립틴 25mg을 투여 받은 환자에서 0.6%이었으며, 다른 비교약을 투여 받은 환자에서는 0.8%이었다. 알로글립틴 25mg을 투여 받은 환자에서 한 건의 혈청병 사례가 보고되었다.
저혈당
저혈당은 혈당치 그리고/또는 저혈당의 임상적 증상과 징후에 의거하여 기록되었다. 단독요법 임상시험에서 알로글립틴을 투여 받은 군에서의 저혈당 발생율은 1.5%이었으며, 위약 투여군에서는 1.6%이었다. 글리부리드 또는 인슐린과의 병용투여는 위약과 비교하였을 때 저혈당의 발생을 증가시키지 않았다. 고령자를 대상으로 한 설포닐우레아와 알로글립틴의 비교 단독요법 임상시험에서 알로글립틴의 저혈당 발생율은 5.4%, 글리피짓은 26%이었다.
<피오글리타존>
PROactive 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받았다. 이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 피오글리타존을 투여 받았다.
흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험
피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표3과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다. 이들 이상반응 중 어떤 것도 피오글리타존의 용량과 관련되지 않았다.
| 표3 피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| |
위약 (259명) |
피오글리타존 (606명) |
| 상기도 감염 |
8.5 |
13.2 |
| 두통 |
6.9 |
9.1 |
| 부비동염 |
4.6 |
6.3 |
| 근육통 |
2.7 |
5.4 |
| 인두염 |
0.8 |
5.1 |
울혈성 심부전
16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 적어도 1회 이상의 울혈성 심부전은 0.2-1.7 %, 울혈성 심부전으로 인한 입원은 0.2 %-0.9 %이었다. 이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.
제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 피오글리타존 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다. 이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표4과 같다.
| 표4 피오글리타존 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전) |
| |
환자 수(%) |
| 피오글리타존 (262명) |
글리부리드 (256명) |
| 심혈관계 소인으로 인한 사망(판결됨) |
5(1.9 %) |
6(2.3 %) |
| 울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨) |
26(9.9 %) |
12(4.7 %) |
| 울혈심부전으로 인한 응급실 방문(판결됨) |
4(1.5 %) |
3(1.2 %) |
| 시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자 |
35(13.4 %) |
21(8.2 %) |
PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표 5와 같다.
| 표5 PROactive 임상시험에서의 기타 이상반응(울혈심부전) |
| |
환자 수(%) |
| 위약 (2,633명) |
피오글리타존 (2,605명) |
| 울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원 |
108(4.1%) |
149(5.7%) |
| 치명적 |
22(0.8 %) |
25(1.0 %) |
| 비-치명적 입원 |
86(3.3 %) |
124(4.7 %) |
심혈관계 안전성
PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 피오글리타존을 투여한 시험군(n = 2,605), 피오글리타존을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다. 거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다. 시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %이었다. 평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다. 일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다. 피오글리타존을 투여 받은 환자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 환자 총 572명(21.7%)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p=0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다. 일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표6와 같다.
| 표6 PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수 |
| 심혈관계 사례 |
위약 2,633명 |
피오글리타존 2,605명 |
| 최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
| 모든 사례 |
572(21.7) |
900 |
514(19.7) |
803 |
| 모든 원인에 의한 사망 |
122(4.6) |
186 |
110(4.2) |
177 |
| 비치명적 심근 경색 |
118(4.5) |
157 |
105(4.0) |
131 |
| 뇌졸중 |
96(3.6) |
119 |
76(2.9) |
92 |
| 급성 관상 동맥 증후군 |
63(2.4) |
78 |
42(1.6) |
65 |
| 심혈관 중재술(CABG/PCI) |
101(3.8) |
240 |
101(3.9) |
195 |
| 다리 대절단 |
15(0.6) |
28 |
9(0.3) |
28 |
| 다리 혈관 재건술 |
57(2.2) |
92 |
71(2.7) |
115 |
CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting); PCI = 경피적 중재술(percutaneous intervention)
체중 증가
피오글리타존을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다
부종
피오글리타존 투여로 유발된 부종은 피오글리타존을 중단할 경우 가역적이다. 울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다.
간에 대한 영향
현재까지의 피오글리타존에 대한 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다. 임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 피오글리타존을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다. 피오글리타존을 투여 받은 환자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 환자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다. 현재까지 피오글리타존 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존을 투여 받은 환자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 환자는 없었다.
저혈당
피오글리타존 임상시험에서 저혈당 이상반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다. 설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %이었다. 인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 15 mg의 경우 7.9 %, 피오글리타존 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %이었다. 설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs. 13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs. 43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg에 비해 피오글리타존 45 mg에서 더 높았다.
이들 4건의 임상시험에서 3명의 환자가 저혈당으로 인해 입원하였다. 3명의 환자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 이 약 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다. 추가로 14명의 환자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(환자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다. 이들 환자들은 설포닐우레아와 병용하여 피오글리타존 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 피오글리타존 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.
방광암
2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 피오글리타존의 3년간의 임상시험 2건에서, 피오글리타존을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 피오글리타존을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 피오글리타존의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.
2) 실험실적 조사
알로글립틴
이 약을 투여 받은 환자에서 혈액학적, 혈청 화학적 또는 뇨검사 상 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
피오글리타존
① 혈액학 : 피오글리타존은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다. 위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다. 이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다. 이러한 변화는 피오글리타존 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
② 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 피오글리타존을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다. 이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다. 이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다. 이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
3) 외국에서의 시판 후 조사
알로글립틴
다음의 이상반응들이 미국외 국가에서 알로글립틴의 시판 후 조사기간 동안 확인되었다. 이러한 이상반응들은 규정된 규모가 아닌 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 가능한 관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다.
아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 스티븐-존슨 증후군을 포함한 심각한 피부 이상반응을 포함하는 과민 반응; 유사천포창; 간 효소 수치 상승; 전격성 간부전; 중증 및 장애를 동반하는 관절통, 급성 췌장염. 장폐색증, 간질성신세뇨관염
피오글리타존
다음의 이상반응들이 피오글리타존의 시판 후 조사기간 동안 확인되었다. 이러한 이상반응들은 규정된 규모가 아닌 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 가능한 관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다.
시력 저하를 수반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발현 또는 악화, 치명적 및 비치명적 간부전
심장 질환이 알려지거나 알려지지 않은 환자 및 인슐린 병용 투여 여부와 관계없이 피오글리타존을 투여한 환자들에서 울혈성 심부전의 시판 후 보고가 있었다.
시판 후 조사에서, 임상시험 중 일반적으로 관찰된 정도보다 비정상적인 체중의 증가와 과도한 증가가 보고되었다. 이러한 증가를 나타낸 환자들은 과도한 부종 및 울혈성 심부전과 같은 체액 축적 및 체액량과 관련된 반응에 대해 평가되어야 한다.
4) 국내 시판 후 조사결과
<알로글립틴>
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,131명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.71%(304/3,131명, 총 414건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.18%(37/3,131명, 48건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.16%(5/3,131명, 6건) |
| 드물게(0.1%미만) |
근육-골격계 장애 |
건초염, 골절, 늑연골염, 다리골절, 상지골절, 척추골절, 횡문근융해 |
|
| 신생물 |
갑상샘암종, 폐암, 폐암종 |
폐암 |
| 위장관계 장애 |
급성췌장염, 설사, 위궤양, 위염악화, 출혈성위궤양, 충수돌기염 |
충수돌기염 |
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 당뇨병악화, 산증 |
당뇨병악화 |
| 호흡기계 질환 |
호흡곤란, 천식악화, 폐렴악화, 호흡멈춤 |
|
| 방어기전 장애 |
농양, 감염, 상처결손 |
|
| 전신적 질환 |
가슴불편감, 요통, 전신부종, 전신쇠약 |
전신부종 |
| 간 및 담도계 질환 |
간경변, 담석증 |
|
| 비뇨기계 질환 |
급성신부전, 신결석, 신기능이상 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
심근경색증, 협심증 |
|
| 정신질환 |
식욕부진 |
|
| 혈관 질환 |
뇌경색, 일과성허혈발작 |
뇌경색, 일과성허혈발작 |
| 기타 용어 |
열상 |
|
| 심장 박동 장애 |
심방세동악화 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
구어장애 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 8.88%(278/3,131명, 376건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 2.01%(63/3,131명, 81건) |
| 드물게(0.1%미만) |
위장관계 장애 |
구내염, 복통, 역류성식도염, 위식도역류, 위장장애, 위축성위염, 음식과관계없는명치통증, 장염, 가슴쓰림, 복부불쾌감, 복부팽만, 상복부통, 소화궤양, 위궤양, 위장관통증, 위장염, 입마름, 출혈성위궤양, 충수돌기염, 치주염, 치통, 트림, 항문열창, 혈변, 흑색변 |
변비, 위염악화, 메스꺼움, 오심, 위식도역류, 위장장애, 위축성위염, 음식과관계없는명치통증, 충수돌기염, 항문열창 |
| 호흡기계 질환 |
비염, 천식, 가래증가, 객혈, 기관지연축, 마른기침, 만성폐쇄성기도질환, 목구멍자극, 부비동염, 숨참, 인후통, 천식악화, 편도선염, 폐렴악화, 호흡곤란악화, 호흡멈춤 |
가래질환, 기관지염, 콧물, 천식, 만성폐쇄성기도질환, 편도선염, 호흡곤란악화 |
| 전신적 질환 |
가슴불편감, 다리통증, 발열, 부종, 전신부종, 피로, 가슴불편함, 골반통, 다리부종, 등통증악화, 무력증, 엉치엉덩통증, 옆구리통증, 요통, 전신쇠약, 통증, 팔부기, 흉통악화 |
발열, 부종, 전신부종, 피로, 엉치엉덩통증 |
| 대사 및 영양 질환 |
비타민D결핍, 트리글리세라이드증가, CPK증가, 고중성지방혈증, 고칼륨혈증, 산증, 안구건조증, 통풍, 혈당치증가 |
고혈당증, 고지혈증, 당뇨합 병증, 당뇨병악화, 안구건조 증, 혈당치증가 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
구어장애, 피부저림, 감각이상, 넙다리감각이상증, 대변실금, 떨림, 무감각, 신경병증통증, 척추관협착, 편마비, 피부감각이상, 현기증 |
어지러움, 현훈(vertigo) |
| 근육-골격계 장애 |
인대장애, 갈비뼈골절, 건초염, 골절, 관절통증, 근섬유통, 근육경련, 근육통, 늑연골염, 다리골절, 다리힘없음증, 몸살, 방아쇠손가락증, 상지골절, 족저근막염, 척추골절, 횡문근융해, 힘줄파열 |
관절증, 다리힘없음증, 몸살 |
| 피부와 부속기관 장애 |
소양증, 접촉성피부염, 가려움, 각화증, 경화, 땀증가, 손발톱질환, 외이염, 장미색잔비늘증, 장미증, 접촉피부염, 종기증, 지루성피부염 |
소양증 |
| 비뇨기계 질환 |
방광염, 신기능이상, 급성신부전, 방광염악화, 빈뇨, 신결석, 신경인성방광, 신낭종, 요도염, 혈뇨, 혈중크레아티닌증가 |
혈뇨 |
| 시각장애 |
결막염, 녹내장, 황반변성, 백내장, 각막염, 망막병, 망막장애, 망막질환 |
당뇨병성망막병증, 망막질환 |
| 간 및 담도계 질환 |
담석증, 상세불명의간기능검사이상, 간경변, 담도경화, 지방간 |
AST증가, ALT증가 |
| 방어기전 장애 |
농양, 대상포진, 감염, 그람음성세균감염, 상처결손, 입술헤르페스, 헤르페스바이러스감염 |
대상포진 |
| 정신질환 |
식욕부진, 우울증, 과민성, 발기기능장애, 불면증, 수면장애 |
우울증, 수면장애 |
| 생식기능 장애(남성) |
전립선비대 |
양성전립선비대증 |
| 신생물 |
갑상샘암종, 폐암, 폐암종 |
폐암 |
| 일반적 심혈관 질환 |
기립성저혈압, 저혈압 |
|
| 청력 및 전정기관 장애 |
이명, 급성청력상실, 메니에르병, 상세불명의귀질환 |
이명, 메니에르병 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
관상동맥폐색, 심근경색증, 협심증, 협심증악화 |
|
| 기타 용어 |
백내장적출술, 열상, 찢긴상처 |
|
| 심장 박동 장애 |
서맥, 심계항진, 심방세동악화 |
심계항진 |
| 혈관 질환 |
뇌경색, 일과성허혈발작, 죽상경화증 |
뇌경색, 일과성허혈발작 |
| 내분비 질환 |
갑상선기능저하증, 결절성갑상선 |
갑상선기능저하증 |
| 때때로(0.1~5%미만) |
위장관계 장애 |
설사, 소화불량, 변비, 위염,위염악화, 메스꺼움, 오심, 구토 |
설사, 위염, 구토 |
| 호흡기계 질환 |
기침, 가래질환, 기관지염, 비인두염, 콧물, 폐렴, 호흡곤란 |
|
| 전신적 질환 |
효과부족, 가슴통증, 허리통증 |
효과부족 |
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 고지혈증, 당뇨합병증, 당뇨병악화, 이상지질혈증, 중성지방증가 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움, 현훈(vertigo), 뇌장애, |
|
| 근육-골격계 장애 |
관절통, 목/어깨통증, 관절증 |
|
| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증 |
가려움증 |
| 시각장애 |
당뇨병성망막병증 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
ALT증가, AST 증가 |
|
| 생식기능 장애(남성) |
양성전립선비대증 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압 |
|
<알로글립틴 및 피오글리타존>
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 655명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.56%(43/655명, 총 56건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.15%(1/655명, 1건) |
| 때때로(0.1～5%미만) |
근육-골격계 장애 |
힘줄파열 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.58%(30/655명, 36건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.22%(8/655명, 10건) |
| 때때로(0.1～5%미만) |
대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 당뇨병악화, 고지혈증, 혈당치증가, 비타민D결핍 |
고혈당증, 혈당치증가 |
| 위장관계 장애 |
가슴쓰림, 변비, 위창자내공기참, 위염, 치질, 소화불량 |
변비, 위창자내공기참 |
| 호흡기계질환 |
천식, 기관지염, 폐렴, 비염, 인후염 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움, 중독, 감각이상 |
어지러움 |
| 근육-골격계 장애 |
다리골절, 힘줄파열 |
|
| 방어기전 장애 |
대상포진, 바이러스감염 |
대상포진 |
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압 |
고혈압 |
| 정신질환 |
불면증 |
불면증 |
| 피부와 부속기관 장애 |
가려움, 손발톱곰팡이증 |
|
| 비뇨기계 질환 |
신우신염, 요관결석 |
|
| 혈소판, 출혈, 응고장애 |
타박상 |
|
| 생식기능장애(남성) |
전립선비대 |
|
|
| 상호작용 |
1) 알로글립틴 25mg을 1일 1회, CYP2C8 기질인 피오글리타존 45 mg 1일 1회 12일간 병용 투약하였을 때, 피오글리타존 및 이의 활성 대사체의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 약을 이용한 약동학적 약물 상호작용 시험은 실시되지 않았으나 각 주성분인 알로글립틴 및 피오글리타존에 대해 실시되었다.
2) 알로글립틴
이 약은 주로 신장으로 배설된다. CYP-P450에 의한 대사는 미미하다. CYP 기질, 억제제 또는 신장으로 배설되는 다른 약물과의 상호작용은 관찰되지 않았다.
- 약물상호작용의 생체외(In Vitro) 평가
In vitro시험에서 알로글립틴은 임상과 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19와 CYP3A4의 유도제도 아니고, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4와 CYP2D6의 저해제도 아닌 것으로 확인되었다.
- 약물상호작용의 생체내(In Vivo) 평가
다른 약물의 약동학에 대한 알로글립틴의 영향 : 임상시험에서 알로글립틴이 표7의 CYP 효소에 의해 대사되거나 미변화체로서 뇨로 배설되는 약물들의 전신적 노출을 유의하게 증가시키지 않는다.
표7. 다른 약물의 약동학에 대한 알로글립틴의 영향
| 알로글립틴 |
병용투여 약물 |
다른 약물의 노출 비(Ratio) (90% CI) |
| AUC |
Cmax |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 6일 투여 |
신배설 메트포르민 1000mg 1일 2회, 6일 투여 |
1.189 (1.095, 1.291) |
1.004 (0.919, 1.097) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 6일 투여 |
신배설 시메티딘 400mg 1일 1회, 6일 투여 |
1.043 (0.982, 1.107) |
0.993 (0.907, 1.087) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP1A2 기질 (R)-와파린 1일 1회, 7일 투여 |
0.988 (0.942, 1.036) |
0.986 (0.920, 1.056) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP1A2 기질 Caffeine 200mg 단회투여 |
1.049 (0.925, 1.190) |
0.976 (0.918, 1.037) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 12일 투여 |
CYP2C8 기질 피오글리타존 45mg 1일 1회, 12일 투여 |
1.058 (0.975, 1.148) |
1.051 (0.923, 1.197) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 8일 투여 |
CYP2C9 기질 글리부리드 5mg 단회투여 |
0.994 (0.931, 1.061) |
1.154 (1.060, 1.256) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP2C9 기질 (S)-와파린 1일 1회, 7일 투여 |
1.011 (0.972, 1.051) |
0.998 (0.921, 1.080) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP2C9 기질 톨부타미드 500mg 단회투여 |
0.971 (0.931, 1.020) |
0.996 (0.958, 1.035) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP2D6 기질 덱스트로메토르판 30mg 단회투여 |
1.260 (1.078, 1.472) |
1.320 (1.138, 1.531) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP3A4 기질 아토르바스타틴 80mg 1일 1회, 7일 투여 |
1.142 (1.014, 1.286) |
1.127 (0.954, 1.330) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 21일 투여 |
CYP3A4 기질 에치닐에스트라디올 35mcg 1일 1회, 21일 투여 |
0.986 (0.949, 1.024) |
0.916 (0.868, 0.967) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 21일 투여 |
CYP3A4 기질 노르에친드론 1mg 1일 1회, 21일 투여 |
1.025 (0.995, 1.056) |
1.031 (0.977, 1.087) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 7일 투여 |
CYP3A4 기질 미다졸람 4mg 단회투여 |
1.076 (0.979, 1.182) |
1.127 (1.017, 1.248) |
| 알로글립틴 25mg 1일 1회, 10일 투여 |
P-gp 기질 디곡신 0.2mg 1일 1회, 10일 투여 |
0.997 (0.960, 1.036) |
0.942 (0.852, 1.041) |
| 알로글립틴 100mg 1일 1회, 7일 투여 |
P-gp 기질 펙소페나딘 80mg 단회투여 |
1.321 (1.108, 1.574) |
1.175 (0.954, 1.447) |
알로글립틴의 약동학에 대한 다른 약물들의 영향 : 알로글립틴을 표8의 약물들과 병용하였을 때 알로글립틴의 약동학에 있어 임상적으로 유의한 변화는 확인되지 않았다.
표8. 알로글립틴의 약동학에 대한 다른 약물들의 영향
| 병용투여 약물 |
알로글립틴 |
알로글립틴의 노출 비(Ratio) (90% CI) |
| AUC |
Cmax |
| 신배설 메트포르민 1000mg 1일 2회, 6일 투여 |
알로글립틴 100mg 1일 1회, 6일 투여 |
1.000 (0.972, 1.029) |
0.895 (0.820, 0.977) |
| 신배설 시메티딘 400mg 1일 1회, 6일 투여 |
알로글립틴 100mg 1일 1회, 6일 투여 |
1.065 (1.032, 1.099) |
1.048 (0.984, 1.116) |
| CYP2C8/9 억제제 겜피브로질 600mg 1일 2회, 7일 투여 |
알로글립틴 25mg 단회투여 |
1.129 (1.092, 1.167) |
0.847 (0.733, 0.980) |
| CYP2C8 기질 피오글리타존 45mg 1일 1회, 12일 투여 |
알로글립틴 25mg 1일 1회, 12일 투여 |
1.102 (1.078, 1.128) |
1.097 (1.026, 1.173) |
| CYP2C9 억제제 플루코나졸200mg 1일 1회, 7일 투여 |
알로글립틴 25mg 단회투여 |
0.991 (0.965, 1.019) |
0.804 (0.701, 0.923) |
| CYP3A4 억제제 케토코나졸 400mg 1일 1회, 7일 투여 |
알로글립틴 25mg 단회투여 |
1.154 (1.110, 1.200) |
1.220 (1.096, 1.359) |
| CYP3A4 억제제 아토르바스타틴 80mg 1일 1회, 7일 투여 |
알로글립틴 25mg 1일 1회, 7일 투여 |
1.001 (0.964, 1.039) |
1.087 (0.963, 1.227) |
| P-gp 억제제 사이클로스포린 600mg 단회투여 |
알로글립틴 25mg 단회투여 |
1.132 (1.041, 1.231) |
1.054 (0.951, 1.167) |
| P-gp 기질 디곡신 0.2mg 1일 1회, 10일 투여 |
알로글립틴 25mg 1일 1회, 10일 투여 |
1.028 (0.995, 1.062) |
1.108 (1.016, 1.208) |
3) 피오글리타존
- CYP2C8 저해제
CYP2C8 저해제(예, 젬피브로질)는 피오글리타존의 노출(농도-시간 곡선하 면적 또는 AUC) 및 반감기를 유의하게 증가시킨다. 따라서, 피오글리타존의 최대 권장 용량은 젬피브로질 또는 기타 강한 CYP2C8 저해제와 병용 사용하는 경우, 피오글리타존의 용량감소가 필요할 수 있다.
- CYP2C8 유도제
CYP2C8의 유도제(예. 리팜핀)는 피오글리타존의 노출(AUC)을 유의하게 감소시킬 수 있습니다. 따라서, CYP2C8의 유도제를 이 약 투여 중 시작하거나 중단하는 경우, 임상 반응에 근거하여 당뇨 치료제의 변경이 필요할 수 있다.
| 표9 다른 약물의 전신 노출에 대한 피오글리타존 병용 투여의 영향 |
| |
병용 투여된 약물 |
| 피오글리타존 투여 용량(mg)* |
약물명 및 투여 용량 |
AUC 변화† |
Cmax변화† |
| 45 mg (n = 12) |
와파린 |
| 매일 투여 후 PT 및 INR 수치에 근거하여 유지 용량 투여 Quick’s 수치 = 35 ± 5 % |
R-와르파린 |
↓3% |
R-와르파린 |
↓2 % |
| S-와르파린 |
↓1 % |
S-와르파린 |
↑1 % |
| 45 mg (n = 12) |
디곡신 |
| 1일 2회 0.200 mg 투여 후(초기 용량) 1일 0.250 mg 투여(유지 용량, 7일) |
↑ 15 % |
↑ 17 % |
| 21일 동안 1일 45mg 투여 (n = 35) |
경구용 피임약 |
| 21일 동안 [에티닐 에스트라디올(EE) 0.035 mg + 노르에틴드론(NE) 1 mg] 투여 |
EE |
↓11 % |
EE |
↓13 % |
| NE |
↑ 3 % |
NE |
↓ 7 % |
| 45 mg (n = 23) |
펙소페나딘 |
| 7일 동안 1일 2회 60 mg 투여 |
↑ 30 % |
↑ 37 % |
| 45 mg (n = 14) |
글리피지드 |
| 7일 동안 1일 1회 5mg 투여 |
↓ 3% |
↓ 8% |
| 8일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 16) |
메트포르민 |
| 8일째에 1,000mg 단회 투여 |
↓ 3 % |
↓ 5 % |
| 45 mg (n = 21) |
미다졸람 |
| 15일째에 7.5 mg 단회 투여 |
↓ 26 % |
↓ 26 % |
| 45 mg (n = 24) |
라니티딘 |
| 7일 동안 1일 2회 150 mg 투여 |
↑ 1 % |
↓1 % |
| 4일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 24) |
니페디핀 서방형 |
| 4일 동안 1일 1회 30 mg 투여 |
↓ 13 % |
↓ 17 % |
| 45 mg (n = 25) |
아토르바스타틴 칼슘 |
| 7일 동안 1일 1회 80 mg 투여 |
↓ 14 % |
↓ 23 % |
| 45 mg (n = 22) |
테오필린 |
| 7일 동안 1일 2회 400 mg 투여 |
↑ 2 % |
↑ 5 % |
* 따로 언급이 없는 한, 7일 동안 매일 투여
† %변화(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우 = 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄
‡ 피오글리타존은 프로트롬빈 시간에 대해 아무런 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
| 표10 피오글리타존의 전신 노출에 대한 병용 약물의 영향 |
| 병용 투여된 약물 및 투여 용량 |
피오글리타존 |
| 투여 용법(mg)* |
AUC 변화† |
Cmax변화† |
| 겜피브로질 600 mg 1일 2회, 2일간 투여 (n = 12) |
30 mg 단회 투여 |
↑ 3.4배‡ |
↑ 6 % |
| 케토코나졸 200 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 28) |
45 mg |
↑ 34 % |
↑ 14 % |
| 리팜핀 600mg 1일 1회, 5일간 투여 (N=10) |
30 mg 단회 투여 |
↓ 54 % |
↓ 5 % |
| 펙소페나딘 60 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 23) |
45 mg |
↑ 1 % |
0 % |
| 라니티딘 150 mg 1일 2회, 4일간 투여 (n = 23) |
45 mg |
↓ 13 % |
↓ 16 % |
| 니페디핀 서방형 30 mg 1일 1회, 7일간 투여 (n = 23) |
45 mg |
↑ 5 % |
↑ 4 % |
| 아토르바스타틴 칼슘 80 mg 1일 1회, 7일간 투여 (n = 24) |
45 mg |
↓ 24 % |
↓ 31 % |
| 테오필린 400 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 22) |
45 mg |
↓ 4 % |
↓ 2 % |
* 따로 언급이 없는 한, 7일 동안 일일 투여
† 평균비(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우= 1배); % 변화(병용 약물 유무에 관계 없이 변화가 없는 경우= 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄
‡ 피오글리타존의 반감기는 겜피브로질 존재 시 6.5시간에서 15.1시간으로 증가되었다.
|
전문/일반
