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1) 안전성 프로파일
위약대조 시험에서 이 약 200 mg 투여환자의 2% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 구역(15.1%), 두통(7.9%), 여드름(4.8%), 단순포진(4.2%), 구토(3.5%), 어지러움(3.4%), 혈액 크레아틴인산활성효소 증가(3.1%) 및 상복부 통증(2.2%)이다. 가장 빈번한 중대한 이상반응은 감염(0.3%)이다.
2) 이상반응 표
아토피피부염 임상시험에서 총 3,848명의 환자가 이 약을 투여 받았다. 이 중 3,050명의 환자(5,166명의 환자-년 노출)에 대한 통합 안전성 분석을 실시하였으며, 최소 48주 동안 노출된 환자는 2,013명이었다. 통합 안전성 분석에는 이 약 200 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,997명과 이 약 100 mg을 지속적으로 투여 받은 환자 1,053명이 포함되었다. 이 약의 안전성 평가를 위해 위약과 최대 16주간 비교한 5개의 위약대조 임상시험을 통합하였다 (1일1회 100 mg 투여 703명, 1일1회200 mg 투여 684명, 위약투여 438명).
표1은 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 이상반응을 기관계 및 빈도에 따라 기재하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000- <1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각 빈도내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 나열하였다.
| 표 1. 이상반응 |
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥1/10) |
흔하게 (≥1/100-<1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000- <1/100) |
| 감염 |
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단순포진a, 대상포진b |
폐렴 |
| 혈액 및 림프계 |
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혈소판감소증 |
림프구감소증 |
| 대사 및 영양 |
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고지혈증c |
| 신경계 |
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두통, 어지러움 |
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| 혈관 |
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정맥혈전색전증d |
| 위장관 |
구역 |
구토, 상복부 통증 |
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| 피부 및 피하조직 |
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여드름 |
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| 검사 |
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크레아틴인산활성효소증가 ˃ 5 × ULNe |
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a. 단순포진은 구강 헤르페스, 눈 단순포진, 생식기 헤르페스 및 헤르페스 피부염을 포함한다.
b. 대상포진은 눈 대상포진을 포함한다.
c. 고지질혈증은 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
d. 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증을 포함한다.
e. 실험실 모니터링 중 검출된 변경사항을 포함한다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 감염
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약투여군의 27.4%와 이 약 100 mg 및 200 mg투여군의 34.9% 및 34.8%에서 감염이 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 또는 중등증이었다.
위약군 대비 200 mg 및 100 mg 투여군에서 감염관련 이상반응을 보고한 환자의 비율은 단순포진(4.2% 및 2.8% vs 1.4%), 대상포진(1.2% 및 0.6% vs 0%), 폐렴(0.1% 및 0.1% vs 0%)이었다. 단순포진은 단순포진 또는 헤르페스 습진의 기왕력이 있는 환자에서 더 빈도가 높았다. 대부분의 대상포진 사례는 단일피부절(single dermatome)에 나타났으며 중대하지 않았다.
장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 대상포진 발생률은 이 약 200 mg투여군(100환자-년 당 4.36)에서 이 약100 mg투여군(100환자-년 당 2.61)보다 더 높았다. 또한 대상포진 발생률은 만 65세 이상 환자(위험비(HR) 1.76), 대상포진 병력이 있는 환자(위험비 3.41), 베이스라인에서 중증 아토피피부염 환자(위험비 1.17) 및 대상포진 발생 전 확인된 ALC 가 1.0 × 103/mm3 미만인 환자(위험비 2.18)에서 더 높았다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).
최대 16주간의 위약대조 시험에서 중대한 감염 발생률은 위약군에서 100환자-년 당 1.81, 100 mg투여군에서 100환자-년 당 3.32, 200 mg 투여군에서 100환자-년 당 1.12였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자 중, 중대한 감염 발생률은 100 mg투여 시 100환자-년 당 2.20이었고 200 mg투여 시에는 100환자-년 당 2.48이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다.
(2) 기회감염
대부분의 기회감염은 중대하지 않은 다중피부절(multidermatomal) 피부대상포진 사례였다. 장기 연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여 받은 모든 환자 중, 기회감염 중 대상포진 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년당 0.70명, 200 mg 투여군에서 100환자-년당 0.96명이었다. 기회감염 중 대상포진의 대부분은 경증 또는 중등증이었다.
(3) 정맥혈전색전증
장기 연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자에서 폐색전증 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.05, 이 약 200 mg투여군에서 100환자-년 당 0.21이었다. 심부정맥혈전증(DVT) 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.05, 이 약 200 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.06이었다.
(4) 혈소판감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약의 투여는 용량-관련 혈소판 수 감소와 관련이 있었다. 혈소판에 대한 최대 영향은 4주 이내에 관찰되었으며, 이 후 지속적인 투여에도 불구하고 혈소판수치는 베이스라인으로 회복되었다. 이 약 200 mg에 노출된 환자의 0.1%에서 혈소판 수 50 × 103/mm3미만이 보고되었으며, 100 mg 또는 위약투여 환자에서는 보고되지 않았다. 장기연장 시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, 혈소판 수 50 × 103/mm3 미만의 발생률은 200 mg투여군에서100 환자-년 당 0.15, 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0이었으며, 대부분 4주차에 발생하였다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만은 만 65세 이상의 환자에서 더 많이 나타났다. 혈소판 수 75 × 103/mm3 미만인 청소년은 없었다.
(5) 림프구감소증
최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약 200 mg투여 환자 중 2명 (0.3%)에서 ALC 0.5 × 103/mm3미만이 발생했으며, 100 mg 또는 위약투여군에서는 발생하지 않았다. 두 사례 모두 노출 후 처음 4주 동안 발생했다. 장기연장시험을 포함한 임상시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg을 일관되게 투여한 모든 환자들 중, ALC 0.5 × 103/mm3미만의 발생률은 200 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0.34, 100 mg 투여군에서 100 환자-년 당 0이었고, 만 65세 이상의 환자에서 가장 높은 발생률이 관찰되었다. ALC 0.5 × 103/mm3미만인 청소년은 없었다.
(6) 지질 상승
최대 16주간의 위약대조 시험에서 제4주차에 위약 대비 저밀도지질단백 콜레스테롤(LDL-C), 총콜레스테롤 및 고밀도지질단백콜레스테롤(HDL-C)의 용량관련 증가가 있었다. 이러한 증가는 투여기간의 최종방문시점까지 유지되었다. 제4주차에 LDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 9.1%, 4.9% 및 -2.8%였다. 12개월째에 중앙값(%) 변화는 200 mg 및 100 mg 군에서 각각 22.8% 및 13.7%였다. 제4주차에 HDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 20.0%, 12.1% 및 0%였다. 200 mg 및 100 mg 군에서 12개월째에 중앙값(%) 변화는 각각 17.1% 및 8.9%였다. 고지혈증 관련사례는 이 약 100 mg노출군의 0.4%, 200 mg 노출군의 0.6%, 위약 노출군의 0%에서 발생했다.
(7) 크레아틴인산활성효소 상승(CPK)
최대 16주간의 위약대조 시험에서는 위약투여군의 1.8%, 이 약100 mg 투여군의 1.8%, 200 mg 투여군의 3.8%에서 유의한 CPK 치(5 × ULN 초과) 증가가 보고되었다. 대부분의 상승은 일시적이었으며 모든 사례가 약물 투여중단으로 이어지지 않았다.
(8) 구역
최대 16주간의 위약대조 시험에서 구역은 위약투여군의 1.8%와 이 약 100 mg 및 200 mg 투여군의 6.3% 및 15.1%에서 각각 보고되었다. 구역으로 인한 투여중단은 이 약을 투여한 환자의 0.4%에서 발생했다. 구역 환자 중 63.5%에서 치료 첫 주에 구역이 시작되었다. 구역 지속기간의 중앙값은 15일이었다. 대부분의 사례는 경증에서 중등증이었다.
(9) 여드름
최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약 투여군의 0.2%, 이 약100 mg 및 200 mg 투여군의 1.8% 및 4.8%에서 여드름이 보고되었다. 여드름으로 인해 투여를 중단한 피험자는 없었다. 모든 사례의 중증도는 경증에서 중등증이었다.
4) 소아 모집단
아토피피부염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 총 635명의 청소년(만 12세-만 18세 미만)이 이 약을 투여 받았으며, 이는 1,326.1환자-년 노출을 나타낸다. 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 소아의 안전성 프로파일은 성인 모집단과 유사했다.
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전문/일반
