1) 급성 중증 열성 질환을 앓고 있는 자(급성 중증 열성질환 또는 급성 감염이 있는 경우, 이 백신의 접종을 연기해야 한다. 감기와 같이 경미한 감염으로 이 백신의 접종을 연기할 필요는 없다.)
2) 혈소판 감소증이나 다른 혈액응고장애가 있는 환자(근육주사 시 출혈이 일어날 수 있으므로 주의하여 투여하여야 한다.)
이상반응
1) 임상시험
임상시험은 매우 특정한 조건에서 수행되었으므로, 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 시판 후 환경에서의 이상반응 발생률과 다를 수 있다. 다만, 임상시험에서 보고된 이상반응 정보는 실 사용에서의 이상반응 발생률을 식별하고 추정하는 데에 도움을 줄 수 있다.
➀ 만 50세 이상의 성인
만 50 세 이상 성인 약 17,000 명이 17 건의 임상시험에서 최소 1 회 이 백신을 투여 받았다.
이 백신의 안전성은 만 50 세 이상 성인 29,305 명을 대상으로 실시한 2 건의 주요 3상 위약 대조 임상시험 ZOE-50 (Zoster-006) 및 ZOE-70 (Zoster-022)의 데이터를 통합하여 평가되었다. 시험대상자들은 0, 2 개월 접종 일정에 따라 이 백신 (N = 14,645) 또는 위약 (N = 14,660)을 최소 1회 투여 받았다.
예상된 약물이상반응
ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 보고된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률은 아래 표 1과 같다.
국소 및 전신 증상 데이터는 시험대상자 하위군에서 이 백신 또는 위약 투여 후 7일간 작성된 기록 (표준화된 일지 카드)을 통해 수집되었다 (이 백신 투여군 4,886명, 위약 투여군 4,881명; ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 최소 1회 이 백신 또는 위약 투여 받은 시험대상자).
만 70 세 이상 시험대상자에 비해 만 50~69 세 시험대상자에서 주사부위 통증 및 종창, 피로, 근육통, 두통, 떨림, 열 및 위장관증상의 발생률이 더 높았다.
이들 약물 이상반응 대부분은 오래 지속되지 않았다 (지속시간 중앙값 2~3일). 중증 약물이상반응으로 보고된 반응은 1~2일간 지속되었다.
표 1. 접종 후 7 일a 이내에 만 50~59세, 만 60~69 세 및 만 70 세 이상b 성인에서 최소 1 회 이상 발생한 예상된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률 (ZOE-50 및 ZOE-70 연구; 7 일 일지 카드를 기록한 TVC 하위군)
만 50-59세
만 60-69세
만 70세 이상
이 백신(%)
위약g(%)
이 백신(%)
위약g(%)
이 백신(%)
위약g(%)
국소 이상반응
N=1315
N=1312
N=1311
N=1305
N=2258
N=2263
통증
88.4
14.4
82.8
11.1
69.2
8.8
통증, 3등급c
10.3
0.5
6.9
0.5
4.0
0.2
발적
38.7
1.2
38.4
1.6
37.7
1.2
발적, > 100mm
2.8
0.0
2.6
0.0
3.1
0.0
종창
30.5
0.8
26.5
1.0
23.0
1.1
종창, > 100mm
1.1
0.0
0.5
0.0
1.3
0.0
전신 이상반응
N = 1315
N = 1312
N = 1309
N = 1305
N=2252
N=2264
근육통
56.9
15.2
49.0
11.2
35.1
9.9
근육통, 3등급d
8.9
0.9
5.3
0.8
2.8
0.4
피로
57.0
19.8
45.7
16.8
36.6
14.4
피로, 3등급d
8.5
1.8
5.0
0.8
3.5
0.8
두통
50.6
21.6
39.6
15.6
29.0
11.8
두통, 3등급d
6.0
1.7
3.7
0.2
1.5
0.4
떨림
35.8
7.4
30.3
5.7
19.5
4.9
떨림, 3등급d
6.8
0.2
4.5
0.3
2.2
0.3
열e
27.8
3.0
23.9
3.4
14.3
2.7
열, > 39℃
0.4
0.2
0.5
0.2
0.1
0.1
위장관증상f
24.3
10.7
16.7
8.7
13.5
7.6
위장관증상,
3등급d
2.1
0.7
0.9
0.6
1.2
0.4
TVC (Total vaccinated cohort) : 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 모든 시험대상자를 포함하는 총 접종 반응원성 코호트
N = 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 대상자 수
% = 최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율
a 백신 투여일 및 그 이후 6일을 포함하는 7일
b ZOE-50(만 50세~59세 및 만 60~69세) 및 ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구(만 70세 이상 대상)의 데이터
c 휴식 시, 유의한 통증. 일상 활동을 방해함
d 일상활동을 방해함
e 구강, 겨드랑이 및 고막을 통해 측정 시 ≥37.5°C, 직장을 통해 측정 시 ≥38°C로 정의되는 열
f 구역, 구토, 설사 및/또는 복통을 포함
g 위약 = 생리식염수
예상되지 않은 이상반응
ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 접종 후 30 일 이내에 (0일~29일) 발생한 예상되지 않은 이상반응이 모든 시험대상자의 일지 카드에 기록되었다. ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 백신 접종 후 30 일 이내에 발생하는 원치 않는 이상반응은 이 백신 투여군(N= 14,645 명)의 50.5 % 및 위약 투여군(N= 14,660 명)의 32.0 % 에서 보고되었다 (TVC 기준). 이 백신 투여 대상자의 ≥1 %에서 위약보다 최소 1.5 배 높은 비율로 발생한 예상되지 않은 이상반응에는 오한 (3.5 % 대 0.2 %), 주사 부위 소양증 (2.2 % 대 0.2 %), 권태 (1.7 % 대 0.3 %), 관절통(1.7 % 대 1.2 %), 오심 (1.3 % 대 0.5 %) 및 어지러움(1.2 % 대 0.8 %)이 있었다. 관절통은 이 백신 투여 대상자의 1.7 %, 위약 투여의 1.2 %에서 보고되었지만, 해당 이상반응의 속성 (백신 접종과의 일시적인 밀접한 연관성 및 생물학적 타당성)을 고려할 때, 백신의 반응 원성으로 인한 인과 관계가 있을 가능성이 있다.
중대한 이상반응(Serious Adverse Events, SAEs)
ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 1차 접종 ~ 마지막 접종 후 30 일 이내에 발생한 SAE는 이 백신 투여군 및 위약 투여군에서 유사하였다 (2.3 % 대 2.2%). 전체 연구 기간 (추적관찰기간 중앙값 4.4 년, 평균값 4.1 년) 동안 SAE는 이 백신 투여 대상자의 12.8 %와 위약 투여 대상자의 13.3 %에서 보고되었다. 두 그룹 모두 SAE 발생률은 만 50~69 세에 비해 만 70 세 이상에서 더 높았다. 백신 투여와 연관이 있을 것으로 예상되는 중대한 이상반응은 이 백신 및 위약 그룹에서 각각 0.1 %로 보고되었다.
사망
ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 접종 후 30 일 동안 이 백신 투여 대상자의 0.1 % 및 위약 투여 대상자의 0.1 %에서 치명적인 결과를 보인 SAE가 보고되었다. 전체 연구 기간 동안, 이 백신 투여 대상자의 4.3 %와 위약 투여 대상자의 4.6 %에서 사망 사건이 보고되었다. 사망 원인은 일반적인 성인 및 노인 인구에서 보고된 것과 일관되었다. 대부분의 사망은 이 백신 및 위약 그룹의 만 70 세 이상 시험대상자에서 보고되었다. 이러한 치명적인 사건들은 백신 투여와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 새로운 pIMDs의 발생 또는 기존 pIMDs의 악화는 전체 연구 기간 동안 이 백신 투여 대상자의 1.2 %와 위약 투여 대상자의 1.4 %에서 보고되었다. 절반가량의 pIMDs는 마지막 접종 후 1 년 이상 경과 후 발생하였다. 이 백신 및 위약 투여군에서 유사한 빈도로 보고된 가장 빈번한 (≥ 10명) pIMDs는 류마티스성 다발근육통, 류마티스성 관절염, 건선 및 자가면역성 갑상선염이었다.
투여일정의 유연성
3 상 임상시험 Zoster-026에서, 0, 6 개월 일정으로 이 백신을 투여 받은 만 50 세 이상 성인 119명에서의 안전성 프로파일은 이 백신을 0, 2개월 일정으로 투여 받은 만 50 세 이상의 성인 119명에서 관찰된 것과 유사하였다.
약독화 대상포진 생백신 접종 이력이 있는 자
3 상 임상시험 Zoster-048에서, 과거 5년 이상 이전에 약독화 대상포진 생백신을 투여 받은 이력이 있는 만 65 세 이상 성인 215명에게 이 백신을 최소 1 회 투여하였을 때 관찰된 안전성 및 반응원성 프로파일은 약독화 대상포진 생백신 접종 이력이 없는 시험대상자 215명에서 이 백신을 투여 시 관찰된 것과 유사하였다.
➁ 만 18세 이상의 질병 혹은 치료로 인한 면역저하 또는 면역억제로 대상포진의 위험이 높거나 높을 것으로 예상되는 자 (이하 “면역저하자 (immunocompromised)”로 지칭함)
이 백신의 안전성은 6건의 위약대조 임상시험에서 얻은 데이터를 통합하여 평가되었다. 5 종류의 면역저하자 (immunocompromised) 집단 (표2)에서, 만 18 세 이상 시험대상자들은 0, 1~2개월 접종 일정에 따라 이 백신 (총 1,587 명)을 1 회 이상 투여 받았다. 해당 연구들에서 예상된 약물이상반응, 예상되지 않은 이상반응, 심각한 이상반응, 사망 및 pIMDs를 평가하는 방법은 ZOE-50 및 ZOE-70 연구와 유사했다.
표 2. 만 18세 이상의 면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 임상시험
임상시험
임상단계
이 백신 (명)
위약 (명)
연구 집단
안전성 추적기간
ZOSTER-002
3상
922
924
자가 조혈모세포
이식환자a
중앙값 29개월b
ZOSTER-039
3상
283
279
혈액암 환자c, d
마지막 접종 후
12개월
ZOSTER-041
3상
132
132
신장이식 환자e
마지막 접종 후
12개월
ZOSTER-028
2/3상
117
115
화학요법을 받은
고형암 환자f, g
마지막 접종 후
12개월
ZOSTER-015
1/2a상
74
49
사람면역결핍바이러스(HIV) 감염자
마지막 접종 후
12개월
ZOSTER-001
1/2a상
59
30
자가 조혈모세포
이식환자a
마지막 접종 후
12개월
a 1차 접종은 자가조혈모세포 이식 후 50~70일 이내에 투여되었음
b 안전성 추적은 대상포진(HZ) 증례 발생에 따랐으며, 시험대상자 별 안전성 추적 기간은 마지막 접종 후 12개월 ~ 4년 이었음
c ‘항암 치료 중’에 백신을 접종받은 시험대상자에게 이 백신은 백신과 항암치료주기 간에 최소 10일 간격으로 매 투여되었음
d ‘항암 치료 완료’ 후에 백신을 접종받은 시험대상자에게 이 백신은 항암 치료 후 최소 10일에서 6개월에 1차 투여되었음
e 이 백신은 신장 이식 후 4~18개월 사이에 1차 투여되었음
f PreChemo 군[TVC: 이 백신 (n=90명), 위약 (n=91명)]에서 1차 접종은 화학요법주기 시작 전(최대 1개월에서 최소 10일 전)에 투여되었고, 2차 접종은 화학요법주기의 첫 번째 날에 투여되었음
g OnChemo 군[TVC: 이 백신 (n=27명), 위약 (n=24명)]에서 매 백신 접종은 화학요법주기의 첫 번째 날에 투여되었음
예상된 약물이상반응
자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구 Zoster-002에서, 이 백신 투여 후 7일 이내 만 18-49세, 만 50세 이상에서 각각 보고된 예상된 국소 약물이상반응은 통증 (87.5%, 82.7%), 발적 (29.9%, 34.6%) 그리고 종창 (20.5%, 18.0%)이었고, 예상된 전신 약물이상반응은 피로 (64.1%, 53.8%), 근육통 (57.8%, 52.4%), 두통 (43.9%, 30.1%), 위장관증상 (21.1%, 28.2%), 떨림 (31.4%, 24.6%) 그리고 열 (27.8%, 17.8%)이었다(최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율 기준).
이 백신과 위약을 각각 투여한 후 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 발생률은 아래 표3과 같다.
표3. 만 18-49세 및 만 50세 이상의 자가조혈모세포이식 환자에게 이 백신 또는 위약 접종 후 7일a 이내에 발생한 예상된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률 (Zoster-002, Total Vaccinated Cohort)
이상반응
만 18-49세
만 50세 이상
이 백신 (%)
위약b (%)
이 백신 (%)
위약b (%)
1차
2차
1차
2차
1차
2차
1차
2차
국소 이상반응
n=223
n=205
n=217
n=207
n=673
n=635
n=673
n=627
통증
81.2
82.0
7.8
6.3
75.3
74.0
5.8
5.1
통증, 3등급c
11.2
10.7
0.5
0.0
5.1
6.5
0.3
0.0
발적
19.7
25.4
0.0
0.0
21.2
28.2
0.7
0.6
발적, >100 mm
0.9
2.4
0.0
0.0
0.7
3.0
0.0
0.0
종창
13.9
16.6
0.0
0.0
10.4
15.4
1.0
0.5
종창, >100 mm
0.0
2.0
0.0
0.0
0.1
1.3
0.0
0.0
전신 이상반응
n=222
n=203
n=218
n=207
n=674
n=633
n=674
n=628
근육통
40.5
50.7
22.0
21.3
37.1
42.8
18.1
17.4
근육통, 3등급d
3.6
7.9
1.8
1.9
2.1
4.1
1.0
0.8
피로
48.6
51.2
33.9
25.1
36.8
46.0
30.9
25.5
피로, 3등급d
5.9
10.3
1.4
1.9
2.5
4.3
1.9
2.5
두통
23.4
37.9
17.0
17.4
15.4
24.5
12.5
8.3
두통, 3등급d
0.5
4.9
0.0
1.9
0.1
2.2
0.4
0.6
떨림
19.8
26.1
11.9
6.3
10.7
20.9
7.0
7.3
떨림, 3등급d
1.4
6.4
0.0
0.0
0.4
2.5
0.9
0.2
열, ≥37.5°C
8.6
27.6
3.7
2.4
6.1
14.8
3.0
3.7
열, 3등급 >39.5°C
0.0
0.5
0.0
0.0
0.1
0.2
0.0
0.2
위장관증상e
14.4
12.8
12.8
12.1
17.5
18.3
15.7
11.6
위장관증상, 3등급d
0.9
1.0
0.0
1.0
0.6
1.7
1.0
1.6
Total vaccinated cohort(TVC) : 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 모든 시험대상자를 포함하는 총 접종 반응원성 코호트
% = 최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율
a 백신 투여일 및 그 이후 6일을 포함하는 7일
b 위약 = 생리식염수+백당
c 휴식 시, 유의한 통증. 일상 활동을 방해함
d 일상 활동을 방해함
e 구역, 구토, 설사 및/혹은 복통을 포함
면역저하자 (immunocompromised) 집단에 대한 다른 연구들에서 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 발생률은 자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구(Zoster-002)에서의 발생률과 일반적으로 유사하였다. 면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 하는 모든 연구들에 대해 이 백신에서 관찰된 국소 및 전신 약물이상반응의 지속기간은 중앙값 1-3일이었다.
예상되지 않은 이상반응
면역저하자 (immunocompromised) 를 대상으로 한 6건의 연구에서, 투여 후 30일까지 발생한 모든 예상되지 않은 이상반응은 이 백신과 위약 투여 대상자의 각각 46.2 %와 44.1 %에서 보고되었다. 이 백신 투여 대상자의 1 % 이상에서 관절통, 감염성 폐렴 및 인플루엔자 유사 질환이 발생했으며 이는 위약보다 최소 1.5배 더 높은 비율로 발생한 것이었다 (각각 1.5 % 대 1.0 %, 1.5 % 대 0.9 %, 1.3 % 대 0.6 %).
중대한 이상반응 (Serious Adverse Events, SAEs)
면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 30일까지 이 백신 혹은 위약 투여 대상자에서 발생한 중대한 이상반응은 유사한 비율로 보고되었다 (7.2 % 대 7.7 %). 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 이 백신 투여 대상자의 25.8 % 및 위약 투여 대상자의 26.5 %에서 중대한 이상반응이 보고되었다.
마지막 투여 후 30일까지 이 백신 투여 대상자의 21명(1.3 %) 및 위약 투여 대상자의 11명(0.7 %)에서 중대한 이상반응인 감염성 폐렴이 보고되었으며, 이 백신 투여와의 인과관계를 판단하기에는 정보가 충분하지 않다.
사망
면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 30 일까지 발생한 사망 건은 이 백신 투여군에서 2명 (0.1 %) 및 위약 투여군에서 7명 (0.5 %)으로 보고되었다. 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 발생한 사망 건은 이 백신 투여 대상자의 5.9 % 및 위약 투여 대상자의 6.3 %에서 보고되었으며, 사망원인은 평가된 집단에서의 예상되었던 것과 일치하였다.
면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 새로운 pIMDs의 발생 또는 기존 pIMDs의 악화는 이 백신 투여 대상자의 1.3 %와 위약 투여 대상자의 1.0 %에서 보고되었다. 두 투여군에서 두드러지는 불균형을 보인 특정 pIMDs는 없었다.
다른 의학적으로 연관된 사건들
자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구 Zoster-002에서, 재발 및 질병 진행은 첫 번째 투여 후부터 연구 종료까지 각각 이 백신 투여 대상자의 25.9 % 및 8.8 %, 위약 투여 대상자의 27.4 % 및 8.9 % 에서 발생하였다.
2) 시판 후 조사
이 백신의 시판 후 사용 중에 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이는 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 발생빈도를 신뢰도 있게 추정하거나 이 백신 투여와의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
표 4. 시판 후 이상반응
기관계 종류
이상반응
각종 면역계 장애
발진, 두드러기, 혈관부종을 포함한 과민반응
각종 신경계 장애
길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)
상호작용
이 백신은 다음의 백신과 동시에 접종할 수 있다: 비 면역증강 불활화 계절성 인플루엔자 백신(플루아릭스테트라), 23가 폐렴구균 다당류 백신(프로디악스-23), 13가 폐렴구균 접합 백신(프리베나13), 및 파상풍, 디프테리아, 정제 백일해 혼합 백신(부스트릭스(Tdap)).
네 건의 3상 대조 공개라벨 임상시험에서 이 백신을 만 50세 이상의 성인에게 2개월 간격으로 2회 접종하였고, 무작위 배정(1:1)되어 첫 번째 접종 시 플루아릭스테트라(N=828; Zoster-004), 프로디악스-23(N=865; Zoster-035), 프리베나13(N=912; Zoster-059) 또는 부스트릭스(Tdap)(N=830; Zoster-042)와 병용하거나 병용하지 않았다. 이 백신을 부스트릭스(Tdap)와 병용 투여했을 때 백일해 항원 중 한 가지 (pertactin)에 대한 기하평균농도 (GMC)가 더 낮았던 것을 제외하고는, 병용 투여했을 때 이 백신의 면역반응은 영향을 받지 않았다. 본 자료의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다.
프로디악스-23을 이 백신과 병용 투여한 연구에서, 열 및 떨림은 이 백신을 단독 투여했을 때(두 이상반응 모두 7%)보다 프로디악스-23을 이 백신과 병용 투여했을 때(각 이상반응에 대해서 16% 및 21%) 더 빈번하게 나타났다.
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전문/일반
