| 이상반응 |
1) 다음의 약물 이상 반응은 다른 항에 기재되어 있다.:
• HBV와 HIV-1에 동시감염된 환자에서 B형 간염의 중증 급성 악화 (1. 경고 및 4. 일반적 주의 참고)
• 신기능 장애의 발생 또는 악화(4. 일반적 주의 참고)
• 골소실 및 무기질화 결함 (4. 일반적 주의 참고)
• 면역 재구성 증후군(4. 일반적 주의 참고)
2) 임상 시험에서의 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 약물이상반응 발생 확률은 다른 약물의 임상 시험에서의 약물이상반응 발생 확률과 직접 비교될 수 없으며 실제 로 나타나는 발생 확률을 반영하지 못할 수도 있다.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자에서 약물이상반응
항레트로바이러스제 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자에서 이 약의 안전성은 제3상, 무작위배정, 다국가, 다기 관, 이중 맹검, 활성약 대조 임상시험의 96주 데이터 분석을 토대로 평가되었다. 총 747명의 환자가 기저 요법으로 다른 항레트로바이러스 치료제와 병용하여 도라비린을 단일 약제로 투여(n=383)받거나, 이 약 고정용량을 투여(n=364) 받았으며 총 747명의 환자가 대조군으로 배정되었다.
임상시험 DRIVE-AHEAD(Protocol 021)에서는 성인 환자 728명이 이 약(도라비린/라미부딘/테노포비르디소프록실푸마르산염, DOR/3TC/TDF) (n=364) 또는 에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르데옥시푸마레이트 (EFV/FTC/TDF) (n=364)을 1일 1회 투여 받았다. 96주까지 이 약(DOR/3TC/TDF) 투여군 시험대상자 3%와 EFV/FTC/TDF 투여군 시험대상자 7%에서 시험약 영구중단을 초래한 이상사례가 발생했다.
표 1은 DRIVE-AHEAD의 모든 치료군에서 시험대상자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응을 정리한 것이다.
표1. DRIVE-AHEAD의 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자에서 모든 치료군 시험대상자의 5%† 이상에서 보고된 약물이상반응* (모든 등급)(96주)
| |
이 약 1일 1회 N=364 |
EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 |
| 어지러움 |
7% |
32% |
| 오심 |
5% |
7% |
| 이상한 꿈 |
5% |
10% |
| 두통 |
4% |
5% |
| 불면증 |
4% |
5% |
| 설사 |
4% |
6% |
| 졸림 |
3% |
7% |
| 발진 ‡ |
2% |
12% |
| * 이상반응의 빈도는 연구자가 시행한 약물에 기인한 모든 이상사례에 근거함 † 이 약 치료군의 2 % 이상에서 2 등급 이상 (중등증 또는 중증)의 이상반응이 발생하지 않음. ‡ 발진: 발진, 홍반성발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성발진 포함 |
이 약과 관련된 대부분(66%)의 약물이상반응은 1등급(경증)이었다.
신경정신계 이상사례
표 2는 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 48주까지 신경정신계 이상사례가 발생한 시험대상자들을 분석한 결과이다. 1개 이상의 신경정신계 이상사례를 보고한 환자의 비율은 이 약 투여군과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 24%, 57%였다.
사전 지정된 3가지 범주인 어지러움, 수면장애 및 수면교란, 감각 신경 중추 변화에서 48 주까지 신경정신계 이상사례가 보고된 시험대상자의 비율은 EFV/FTC/TDF 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 낮았다.
표 2. DRIVE-AHEAD - 신경정신계 이상사례가 발생한 시험대상자 분석(48주)
| |
이 약 1일 1회 N=364 |
EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 |
치료간 차이 이 약 - EFV/FTC/TDF 추정치 (95% CI)† |
| 수면장애 및 수면 교란‡ |
12% |
26% |
-13.5 (-19.1, -7.9) |
| 어지러움 |
9% |
37% |
-28.3 (-34.0, -22.5) |
| 감각 신경 중추 변화§ |
4% |
8% |
-3.8 (-7.6, -0.3) |
| * 모든 인과관계와 모든 등급의 사례가 분석에 포함됨. † 95 % CI는 Miettinen과 Nurminen의 방법을 사용하여 계산됨. 어지러움 (p <0.001), 수면장애 및 수면교란 (p <0.001), 감각신경 중추변화 (p = 0.033). ‡이상한 꿈, 저수면증, 초기 불면, 불면, 악몽, 수면장애, 몽유병을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨. §의식 상태 변화, 기면, 졸림, 실신을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨. |
사전 정의된 범주의 우울증과 자살/자해의 신경정신계 이상사례는 이 약 및 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 4% 및 7%의 환자에서 보고되었다.
DRIVE-AHEAD에서 48주간의 치료를 통해 신경정신계 이상사례를 보고한 대다수의 환자는 경증부터 중등증이었고 (이 약과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 97% [83/86명] 및 96% [198/207명]), 대다수의 환자는 치료 첫 4주 동안 이러한 증상을 보고했다 (이 약 투여군에서 72% [62/86명], EFV/FTC/TDF 투여군에서 86% [177/207명])).
신경정신계 이상사례는 이 약과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 1% (2/364명)와 1% (5/364명)의 시험대상자 치료 중단을 초래했다. 4주째 신경정신계 이상사례를 보고 한 시험대상자의 비율은 이 약 투여군에서 17% (62/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 49% (177/364명)였다. 48주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 이 약 투여군에서 12% (44/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 22% (81/364명)였다. 96 주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 델스트리고정 투여군에서 13 % (47/364), EFV/FTC/TDF 투여군에서 23 % (82/364)였다.
실험실적 이상
표 3은 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 이 약 (DOR/3TC/TDF) 또는 EFV/FTC/TDF를 투여 받은 시험대상자 중 지정된 실험실적 이상(기저 대비 악화)이 발생한 시험대상자의 백분율을 정리한 것이다.
표 3. 이전 항레트로바이러스 치료를 받은 적 없는 성인 환자를 대상으로 한 DRIVE-AHEAD에서 보고된 실험실적 이상(96주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 (Unit)/Limit |
이 약 1일 1회 N=364 |
EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 |
| 혈액화학 |
| 총 빌리루빈 |
| 1.1 - < 1.6 x ULN |
5% |
0% |
| 1.6 - <2.6 x ULN |
2% |
0% |
| ≥2.6 x ULN |
1% |
<1% |
| 크레아티닌 (mg/dL) |
| >1.3 - 1.8 x ULN or Increase of >0.3 mg/dL above baseline |
3% |
2% |
| >1.8 x ULN or Increase of ≥1.5 x above baseline |
3% |
2% |
| 아스파라긴산 아미노전이효소 (IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN |
3% |
3% |
| ≥5.0 x ULN |
1% |
4% |
| 알라닌 아미노 전이효소(IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN |
4% |
4% |
| ≥5.0 x ULN |
1% |
3% |
| 알칼리성 포스파타제(IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN |
<1% |
1% |
| ≥5.0 x ULN |
0% |
<1% |
| 리파제 |
| 1.5 - <3.0 x ULN |
6% |
4% |
| ≥3.0 x ULN |
2% |
3% |
| 크레아틴 키나제(IU/L) |
| 6.0 - <10.0 x ULN |
3% |
3% |
| ≥10.0 x ULN |
4% |
6% |
| 공복 콜레스테롤(mg/dL) |
| ≥300 mg/dL |
1% |
<1% |
| 공복 LDL 콜레스테롤 (mg/dL) |
| ≥190 mg/dL |
<1% |
2% |
| 공복 중성지방 (mg/dL) |
| >500 mg/dL |
1% |
3% |
| 환자는 가장 높은 독성 등급에서 파라미터당 한 번만 계산됨. 주어진 실험실적 파라미터에 대해 기저값과 하나 이상의 치료값을 가진 환자만 포함됨. ULN = Upper limit of normal range |
지질 수치의 기저 대비 변화
표 4는 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 48주차에 관찰된 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 정리한 것이다. 96주차에 기저 대비 변화는 48주와 비슷했다.
LDL-콜레스테롤과 비-HDL-콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 표 4에 요약되어 있다. 차이가 통계적으로 유의함에 따라, 두 파라미터에서 모두 이 약의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.
표 4. 이전 항레트로바이러스 치료를 받은 적 없는 성인 환자를 대상으로 한 DRIVE-AHEAD에서 공복 지질의 기저 대비 변화 평균(48주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 |
이 약 1일 1회 N=320 |
EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=307 |
차이 추정치 (이 약 - EFV/FTC/TDF) |
| |
기저수치 |
변화 |
기저수치 |
변화 |
차이 추정치 (95% CI) |
| LDL-콜레스테롤 (mg/dL)* |
91.7 |
-2.1 |
91.3 |
8.3 |
-10.2 (-13.8, -6.7) |
| 비 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)* |
114.7 |
-4.1 |
115.3 |
12.7 |
-16.9 (-20.8, -13.0) |
| 총 콜레스테롤(mg/dL)† |
156.8 |
-2.2 |
156.8 |
21.1 |
- |
| 중성지방 (mg/dL)† |
118.7 |
-12.0 |
122.6 |
21.6 |
- |
| HDL-콜레스테롤 (mg/dL)† |
42.1 |
1.8 |
41.6 |
8.4 |
- |
| 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(이 약 n=15 , EFV/FTC/TDF n=10). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치(지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(이 약 n=3 , EFV/FTC/TDF n=8). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 <0.0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음. |
바이러스 수치가 억제된 성인에서의 이상반응
바이러스 수치가 억제된 성인에서 델스트리고정의 안전성은 무작위배정, 국제, 다기관, 공개 라벨 시험인 DRIVE-SHIFT 시험 (Protocol 024)의 670 명 시험대상자의 48 주간 데이터를 기반으로했으며, 이 임상 시험에서 바이러스 수치가 억제된 시험대상자는 기존의 치료 요법인 2 개의NRTIs와 프로테아제 억제제 (PI) + 리토나비르 또는 코비시스타트, 또는 엘비테그라비르 + 코비시스타트, 또는 비뉴클레오시드역전사 효소 억제제 (NNRTI)와의 병용 요법에서 델스트리고정으로 치료 요법을 변경(switch)하였다. 전반적으로, 바이러스 수치가 억제된 성인 환자에서의 안전성 프로파일은 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자와 유사하였다.
실험실적 이상
혈청 ALT와 AST의 상승: DRIVE-SHIFT 시험에서, 즉각적 치료요법 변경군(immediate switch group)의 경우 델스트리고정 투여 48 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 22 % 및 16 %에서 경험했다. 이러한 ALT 및 AST 상승의 경우, 치료요법 변경과 관련된 개시 시간의 명백한 패턴은 관찰되지 않았다. 시험대상자의 1 %에서 델스트리고정 투여 48 주 동안 5 X ULN 보다 큰 ALT 또는 AST 상승이 있었다. ALT 및 AST 상승은 일반적으로 무증상이며 빌리루빈 상승과 관련이 없었다. 대조적으로, 지연된 치료요법 변경군(delayed switch group)의 경우 기존 요법 투여 24 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 4 % 및 4 %에서 경험하였다.
지질 수치의 기저 대비 변화
표 5에서 24주차에 관찰된 PI+리토나비르 기반의 기존 요법 투여군의 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 볼 수 있다. LDL콜레스테롤과 비HDL콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 차이는 통계적으로 유의하며 두 파라미터에서 모두 델스트리고정으로 즉각적 치료요법 변경의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.
표 5. DRIVE-SHIFT에서 기존요법으로 PI+리토나비르를 투여받았던 바이러스 수치가 억제된 성인 환자를 대상으로 한 기저대비 공복 지질 수치의 평균 변화 (24주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 |
델스트리고정 (Week 0-24) 1일 1회 N=244 |
PI+리토나비르 (Week 0-24) 1일 1회 N=124 |
차이 추정치 |
| |
기저수치 |
변화 |
기저수치 |
변화 |
차이(95% CI) |
| LDL콜레스테롤(mg/dL)* |
108.7 |
-16.3 |
110.5 |
-2.6 |
-14.5 (-18.9, -10.1) |
| 비HDL콜레스테롤(mg/dL)* |
138.6 |
-24.8 |
138.8 |
-2.1 |
-22.8 (-27.9, -17.7) |
| 총 콜레스테롤(mg/dL)† |
188.5 |
-26.1 |
187.4 |
-0.2 |
- |
| 중성지방 (mg/dL)† |
153.1 |
-44.4 |
151.4 |
-0.4 |
- |
| HDL콜레스테롤(mg/dL)† |
50.0 |
-1.3 |
48.5 |
1.9 |
- |
| 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(델스트리고정 투여군 n=26 및 PI+리토나비르 투여군 n=13). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치 (지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(델스트리고정 투여군 n=4 및 PI+리토나비르 투여군 n=2). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 P <0. 0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음. |
3) 시판 후 경험
라미부딘 또는 테노포비르디소프록실푸마르산염을 포함하는 처방을 투여받은 환자에서 시판 후 사용 중 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다. 시판 후 이상반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 정확하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아니다.
• 라미부딘:
전신: 체지방의 재분포/축적
내분비 및 대사계: 고혈당증
일반적 증상: 쇠약
혈액 및 림프계: 빈혈(순수 적혈구 무형성증 및 치료에 따른 중증의 빈혈 진행을 포함)
간 및 췌장: 젖산산증 및 간지방증, 치료 후 B형 간염 악화
과민반응: 아나필락시스, 두드러기
근골격계: 근육쇠약, CPK 증가, 횡문근 융해
피부: 탈모증, 소양증(가려움증)
• 테노포비르디소프록실푸마르산염:
면역계 장애: 알레르기 반응(혈관부종 포함)
대사 및 영양 장애: 유산산증, 저칼륨혈증, 저인산혈증
호흡계, 흉부 및 종격 장애: 호흡곤란
위장 장애: 췌장염, 아밀라아제 증가, 복통
간담낭 장애: 간지방증, 간염, 간 효소 증가(가장 일반적으로 AST 및 ALT 감마 GT)
피부 및 피하 조직 장애: 발진
근골격계 및 결합 조직 장애: 횡문근 융해, 골연화증(골 통증으로 나타나며, 골절을 유발할 수 있음), 근육쇠약, 근병증
신장 및 비뇨기 장애: 급성 신부전, 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 판코니 증후군, 근위 신세뇨관병증, 간질성 신장염(급성인 경우 포함), 신성 요붕증, 신부전, 크레아티닌 증가, 단백뇨, 다뇨
일반 장애 및 투약 부위 병태: 무력증
상기 신체기관 하에 나열된 다음의 이상반응은 근위 신세뇨관병증의 결과로 발생할 수 있다: 횡문근 융해, 골연화증, 저칼륨혈증, 근육쇠약, 근병증, 저인산혈증
|
| 상호작용 |
1) 다른 항레트로바이러스 치료제와의 병용
이 약은 HIV-1 감염 치료를 위한 성분을 모두 포함하고 있으므로 이 약을 HIV-1 감염 치료 목적의 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용하는 것은 권장되지 않는다. 다른 항레트로바이러스제와의 약물 상호작용 가능성에 관한 정보는 제공되지 않는다.
2) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
이 약을 CYP3A유도제와 병용투여하면 도라비린의 혈장 농도가 감소하여 도라비린의 치료 효과가 줄어들 수 있다(2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 14. 약동학적 정보 참고). 이 약을 CYP3A 저해제인 약물과 병용투여하면 도라비린의 혈장 농도가 증가할 수 있다.
표 6은 이 약과 다른 약물의 유의한 약물 상호작용을 정리한 것이다. 기재된 상호작용은 이 약 또는 이 약의 구성 성분 단일제로서 진행된 시험에 근거한다.
표 6. 이 약의 약물 상호작용
| 병용투여 약물 계열: 약물명 |
농도에의 영향 |
임상적 의의 |
| 안드로겐 수용체 |
| 엔잘루타마이드 |
↓ 도라비린 |
엔잘루타마이드와 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. |
| 항전간제 |
| 카르바마제핀 옥스카르바제핀 페노바르비탈 페니토인 |
↓ 도라비린 |
이들 항전간제와의 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. |
| 항결핵제 |
| 리팜핀† 리파펜틴 |
↓ 도라비린 |
리팜핀, 리파펜틴과의 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. |
| 리파부틴† |
↓ 도라비린 |
이 약을 리파부틴과 병용투여하는 경우, 도라비린100mg 1정을 이 약 투여 후 약 12시간 후에 투여해야 한다. (용법용량 참고) |
| 세포독성제 |
| 미토테인 |
↓ 도라비린 |
미토테인과 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. |
| C형 간염 항바이러스제 |
| 레디파스비르/소포스부비르 소포스부비르/벨파타스비르 |
↑테노포비르 |
테노포비르디소프록실푸마르산염 관련 이상반응에 대해 모니터링해야 한다. |
| 식물추출물 |
| 세인트존스워트(St. John’s wort) |
↓ 도라비린 |
세인트존스워트 (St. John’s wort)와 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. |
| 다른 약물 |
| 소르비톨 |
↓ 라미부딘 |
라미부딘 및 소르비톨을 단회 병용투여한 결과 소르비톨 용량 의존적으로 라미부딘 노출량이 감소하였다. 가능한 라미부딘과 소르비톨 함유 의약품의 병용 투여는 피해야 한다. |
| ↑ = 증가, ↓ = 감소 *이 표에 모든 정보가 다 포함되어 있지는 않다. †이 약과 해당 약물과의 상호작용이 임상시험을 통해 평가되었다. 제시된 모든 기타 약물-약물 상호작용은 알려진 대사 및 소실 경로를 토대로 예상되는 것이다. |
라미부딘과 테노포비르가 사구체 여과와 세뇨관 능동분비의 복합 작용을 통해 주로 신장으로 배설되기 때문에, 이 약을 신장 기능을 저하시키거나 세뇨관 능동분비에서 경쟁적인 다른 약물과 병용투여하면 라미부딘, 테노포비르 및/또는 기타 신장 배설 약물의 혈청 농도가 높아질 수 있다. 세뇨관 능동여과를 통해 소실되는 약물의 예로는 아시클로버, 시도포비르, 간시클로버, 발라시클로버, 발간시클로버, 아미노글리코사이드류(예: 겐타마이신), 고용량 또는 다회투여 NSAID등 이 있다(이에 국한되지 않음). (4. 일반적 주의 및 14. 약동학적 정보 참고)
다음의 약물과 병용했을 때 임상적으로 유의미한 이 약의 농도 변화는 없었다: 돌루테그라비르, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 라미부딘, 엘바스비르, 그라조프레비르, 레디파스비르, 소포스부비르, 리토나비르, 케토코나졸, 수산화알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘 함유 제산제, 판토프라졸, 메타돈 (14. 약동학적 정보 참고)
타크롤리무스 또는 엔테카비르와 병용했을 때 임상적으로 유의미한 테노포비르의 농도 변화는 없었다 (14. 약동학적 정보 참고)
3) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
도라비린과 병용투여 했을 때, 다음의 약물의 임상적으로 유의미한 농도 변화는 없었다: 돌루테그라비르, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 엘바스비르, 그라조프레비르, 레디파스비르, 소포스부비르, 아토르바스타틴, 에티닐에스트라디올과 레보노게스트렐을 함유하는 경구피임약, 메트포르민, 메타돈, 미다졸람
건강한 지원자 대상 임상시험들에서는 테노포비르디소프록실푸마르산염과 다음 약물들 사이에 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 관찰되지 않았다: 엔테카비르, 메타돈, 경구 피임약, 소포스부비르, 또는 타크로리무스.
라미부딘은 CYP 효소에 의해 유의하게 대사되지도 이 효소 시스템을 억제 또는 유도하지도 않는다. 따라서 이 경로를 통한 임상적으로 유의한 약물 상호작용의 발생 가능성은 적다(14. 약동학적 정보 참고).
|
전문/일반
