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안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 5 건의 공개 임상시험(CL-101, CL-303, CL-302, CL-304, CL-306) 및 1 건의 장기 관찰 추적 시험(LT-001)에서 이 약(1.1 x 1014 vg/kg)을 투여 받은 99명의 환자에서 평가되었다. 투여 당시 연령 범위는 0.3개월 - 7.9개월(몸무게 범위 3.0 kg – 8.4 kg) 이었다.
이 약의 투여 이후 보고된 가장 빈번한 약물이상반응(발생률 ≥ 5%)은 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 아미노전이효소 상승, 구토, 혈소판감소증, 트로포닌 상승, 감마글루타밀전이효소 상승 및 발열이었다.
임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약표
이 약을 정맥으로 투여받은 환자에서 확인된 약물이상반응이 [표 1]에 기재되어 있다.
임상시험에서의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류 마다 약물이상반응은 가장 빈도가 높은 반응을 첫 번째로 하여 빈도 순으로 기재되었다. 각 빈도 그룹마다 약물이상반응은 심각도의 감소 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 구분은 다음의 관례에 기반한다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
[표 1] 이 약을 정맥투여로 치료받은 후 나타난 약물이상반응 요약표
| 약물이상반응 |
비율, % (N=99) |
빈도 구분 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 혈소판감소증1) |
6.1 |
흔하게 |
| 각종 위장관 장애 |
| 구토 |
8.1 |
흔하게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 발열 |
5.1 |
흔하게 |
| 임상 검사 |
| 아스파테이트아미노전이효소 상승 |
20.2 |
매우 흔하게 |
| 알라닌아미노전이효소 상승 |
16.2 |
매우 흔하게 |
| 아미노전이효소 상승2) |
13.1 |
매우 흔하게 |
| 감마글루타밀 전이효소 상승 |
5.1 |
흔하게 |
| 트로포닌 상승3) |
5.1 |
흔하게 |
1) 혈소판감소증에는 혈소판감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다.
2) 아미노전이효소 상승에는 아미노전이효소 상승 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다.
3) 트로포닌 상승에는 트로포닌 상승 및 트로포닌 T 상승을 포함한다.
시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)
다음 약물이상반응은 자발 보고와 문헌 사례를 포함한 이 약의 시판 후 경험에서 얻어졌다. 이 반응은 불분명한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로, 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것이 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류에서 약물이상반응은 심각도가 낮아지는 순서대로 표시되었다.
[표 2] 시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 혈전성 미세혈관 병증 |
| 간담도계 장애 |
| 급성 간 부전1) |
| 급성 간 손상 |
1) 사망 사례 포함
특정 약물이상반응
간담도 장애
일부 환자는 20배가 넘는 AST와 ALT 상승을 경험했으며, 코르티코스테로이드 사용이 필요한(일부의 경우 더 긴 기간 및/또는 고용량) 증상이 있었다.
임상시험 외의 시판 후 경험에서 투여 전후의 예방적 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고, 일반적으로 이 약 치료 후 2개월 이내에 급성 간부전의 징후 및 증상(예: 황달, 응고증, 뇌병증)이 발생한 소아에 대한 보고가 있었다. 사망을 초래하는 급성 간부전 사례가 보고되었다.
일시적 혈소판감소증
임상시험 중 평균 혈소판 수의 기저치 대비 일시적 감소(일부는 혈소판감소증에 대한 기준을 충족)가 투여 후 여러 시점에서 관찰되었으며, 보통 2주 내에 해소되었다. 혈소판 수의 감소는 치료 첫 주 동안 더 현저히 나타났다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판 감소증’ 항 참조).
트로포닌-I 수치 상승
이 약 투여 후 심장 트로포닌-I 수치가 0.2 mcg/L까지 상승하는 것이 관찰되었다. 이 소견의 임상적인 관련성은 알려지지 않았다(‘5. 일반적 주의 7) 트로포닌-I 상승’ 항 참조).
면역원성
임상시험 중 이 약 투여 전 및 후 항-AAV9 항체 역가가 평가되었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자들은 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50 이었다. 이 시점을 제외한 모든 시점에서 모든 환자들의 AAV9 펩타이드에 대한 항체 역가가 베이스라인 대비 평균적으로 증가하였으며, 이는 비-자기 바이러스 항원에 대한 정상 반응을 반영한다. 일부 환자들은 정량 한계를 초과하는 항-AAV9 역가를 보였으나, 대부분의 경우 임상적으로 유의한 약물이상반응은 나타나지 않았다. 따라서 높은 항-AAV9 항체 역가와 약물이상반응 발생가능성과 유효성 평가변수 간의 상관 관계는 확립되지 않았다(‘5. 일반적인 주의사항 4) 면역원성’ 항 참조).
AVXS-101-CL-101 임상시험에서 16명의 환자들이 항-AAV9 항체 역가에 대해 스크리닝되었다: 13 명은 1:50보다 낮은 역가를 나타내어 시험에 등록되었다; 3 명은 1:50보다 높은 역가를 나타냈는데, 그 중 2명은 모유 수유 중단 후 재평가되었고 역가가 1:50보다 낮은 것으로 측정되어 2명 모두 시험에 등록되었다. 항-AAV9 항체에 대해 혈청 반응 양성인 산모에서 모유 수유가 제한되어야 하는지 여부에 대해서는 알려진 바가 없다. 환자들은 모두 이 약의 투여 전 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50였고, 이후에 항-AAV9 항체 역가의 상승을 입증하였다(적어도 1:102,400, 최대 1:819,200 초과). 이 약으로 치료받은 환자 중 이식유전자(transgene)에 대한 면역 반응을 나타낸 환자는 없었다.
항체 형성의 검출은 검사법의 민감도와 특이도에 매우 의존적이다. 또한, 검사에서 관찰된 항체(중화 항체를 포함)의 양성 빈도는 검사 방법론, 검체 조작, 검체 수집 시점, 병용 의약품 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다(‘5. 일반적 주의’ 항 및 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조).
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전문/일반
