| 이상반응 |
두타스테리드 및 탐스로신 복합제에 대해 수행된 임상시험은 없다. 하지만 두타스테리드 및 탐스로신 병용투여에 대한 임상정보는 두타스테리드 0.5 mg과 탐스로신 0.4 mg을 병용투여 또는 단독투여로 4년 동안 1일 1회 투여한 두타스테리드-탐스로신 병용투여(CombAT 연구)로부터 얻을 수 있다. 개별 성분(두타스테리드 및 탐스로신)의 이상사례 프로파일에 대한 정보가 제공되어 있다.
1) 두타스테리드 및 탐스로신 병용투여
가. 임상시험
CombAT 연구에서 다음과 같은 약물 관련 이상사례(누적 발생률 1% 이상)가 보고되었다.
| 이상반응 |
각 치료기 동안의 발생률 |
| 1년차 |
2년차 |
3년차 |
4년차 |
| 병용a (n=명수) 두타스테리드 탐스로신 |
(n=1610) (n=1623) (n=1611) |
(n=1428) (n=1464) (n=1468) |
(n=1283) (n=1325) (n=1281) |
(n=1200) (n=1200) (n=1112) |
| 발기부전b 병용투여 두타스테리드 탐스로신 |
6% 5% 3% |
2% 2% 1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 1% |
| 성욕 변화(감소)b 병용투여 두타스테리드 탐스로신 |
5% 4% 2% |
<1% 1% <1% |
<1% <1% <1% |
0% 0% <1% |
| 사정장애b 병용투여 두타스테리드 탐스로신 |
9% 1% 3% |
1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
| 유방장애c 병용투여 두타스테리드 탐스로신 |
2% 2% <1% |
<1% 1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 0% |
| 어지러움 병용투여 두타스테리드 탐스로신 |
1% <1% 1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 0% |
a 병용투여는 두타스테리드 0.5mg과 탐스로신염산염 0.4mg을 1일 1회 병용투여
b 이러한 성기능 이상사례들은 두타스테리드 투여와 관련이 있다(단독 투여 및 탐스로신과의 병용투여를 포함). 이 이상사례들은 투여 중단 후에도 지속될 수 있다. 이에 대한 두타스테리드의 역할은 알려지지 않았다.
c 유방 압통과 유방 비대를 포함한다.
● 심부전: CombAT 임상시험에서 4년간의 투여 후, 병용투여군(12/1,610; 0.7%)에서의 복합적 심부전의 발생 빈도가 이 약 단독 투여군(2/1,623; 0.1%) 및 탐스로신 단독 투여군(9/1,611; 0.6%)에 비해 더 높았다. 전립선암 발생 위험이 있는 남성을 대상으로 이 약을 평가하기 위한 별도의 4년간의 위약 대조 임상시험에서도 복합적 심부전이 조사되었다. 위약을 투여받은 피험자에서의 복합적 심부전 발생 빈도가 0.4%(15/4,126)인 것에 비하여 이 약을 투여받은 피험자에서의 발생 빈도는 0.6%(26/4,105)였다. 두 임상시험에서 심부전을 지닌 피험자들의 대부분은 심부전 위험 증가와 연관된 동반 질환을 지니고 있었다. 따라서, 심부전에서의 수치적 불균형에 대한 임상적 의의는 알려져 있지 않다. 두 임상시험에서 전반적인 심혈관계 이상 반응 빈도에 있어서의 불균형은 관찰되지 않았다.
2) 두타스테리드 단독투여
가. 임상시험
세 건의 위약대조 3상 임상시험에서 4,300명 이상의 양성 전립선 비대증 남성 피험자를 위약 또는 두타스테리드 0.5mg을 투여하도록 임의배정하였다. 2,167명에게 두타스테리드를 투여하였는데 이 중 1,772명이 1년간, 1,510명이 2년간 이 약을 투여하였다. 피험자의 연령은 47∼94세(평균 66세)였고, 백인이 90%를 넘었다. 2년에 걸친 투약기간 동안, 376명(각 시험군의 9%)이 이상반응으로 인하여 시험에서 탈락하였는데, 대부분이 생식기계와 관련 있었다. 두타스테리드에서 기인할 가능성이 있는 이상반응으로 연구자가 판단하여 시험약을 중단한 경우는 두타스테리드 투여 피험자의 4%, 위약 투여 피험자의 3%에서 나타났다. 아래와 같이 연구자가 두타스테리드와 관련 있는 것으로 판단한 이상반응들(1% 이상의 빈도로 발생한 이상반응들)이 3개의 3상 위약대조 임상시험에서 두타스테리드 투여시에 위약과 비교하여 더 자주 보고되었다.
1% 이상의 빈도로 발생한 두타스테리드와 관련 있는 이상반응들
| 이상반응 |
투여 1년 동안 나타난 빈도 |
투여 2년 동안 나타난 빈도 |
| 위약 (n=2158) |
두타스테리드 (n=2167) |
위약 (n=1736) |
두타스테리드 (n=1744) |
| 발기부전* |
3% |
6% |
1% |
2% |
| 성욕 감소* |
2% |
4% |
<1% |
<1% |
| 사정 장애* |
<1% |
2% |
<1% |
<1% |
| 여성형 유방† |
<1% |
1% |
<1% |
1% |
* 이러한 성기능 이상반응들은 두타스테리드 투여와 관련이 있다(단독 투여 및 탐스로신과의 병용투여를 포함). 이 이상반응들은 투여 중단 후에도 지속될 수 있다. 이에 대한 두타스테리드의 역할은 알려지지 않았다.
† 유방 압통과 유방 비대 포함
2년 동안의 공개연장시험에서 이상반응 프로파일의 변화는 없었다.
나. 시판 후 조사 결과
이상반응은 기관 및 빈도별로 정리하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100∼<1/10), 때때로(≥1/1,000∼<1/100), 드물게(≥1/10,000∼<1/1000), 매우 드물게(<1/10,000). 이들 이상반응들은 규모가 알려지지 않은 집단으로부터 자발적으로 보고된 이상반응도 포함하고 있기 때문에 실제 빈도와 다를 수 있다.
두타스테리드 시판 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 면역기계 : 매우 드물게 발진, 가려움증, 두드러기, 국소 부종, 심각한 피부반응, 혈관 부종 등을 포함한 알레르기 반응
② 정신계 : 매우 드물게 우울한 기분
③ 피부 및 피하조직 : 드물게 탈모증(주로 체모 감소), 다모증
④ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 고환통, 고환 부기
⑤ 신생 조직물: 남성 유방암
3) 탐스로신 단독투여
가. 임상시험 및 시판 후 조사 결과
아래의 이상반응 및 빈도 분류는 탐스로신염산염 0.2mg에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
① 실신, 의식상실(빈도 불명) : 혈압 저하에 동반하는 일과성의 의식상실 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
② 정신신경계 : 때때로 어지럼, 균형감각의 이상, 기립성 어지럼, 두통, 졸음, 신경과민, 불면, 성욕저하, 초조감(빈도불명), 저림감(빈도불명)이 나타날 수 있다.
③ 순환기계 : 때때로 빈맥, 혈압저하, 기립 저혈압, 심계항진, 부정맥이 나타날 수 있다.
④ 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지해야 한다.
⑤ 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 위부불쾌감, 위중감, 위통, 식욕부진, 구갈, 변비, 설사, 치아장애, 연하장애가 나타날 수 있다.
⑥ 간장애, 황달(빈도 불명) : AST 상승, ALT 상승, 황달 등이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
⑦ 기타 : 때때로 인두부 작열감, 전신권태감, 코막힘, 코피, 부종, 요실금, 미각이상, 여성형유방, 지속발기증, 감염, 무기력증, 등통증, 흉통, 비염, 인두염, 기침 증가, 부비동염, 비정상 사정, 약시, 수술 중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome), 시야흐림, 시각장애, 다형홍반, 박탈피부염 스티븐스-존슨증후군 및 광과민성 반응이 나타날 수 있다.
⑧ 국내 시판 후 조사 결과(조사증례수 : 3,720명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 호흡곤란, 사정부전, 발적, 이명(캡슐제에 한함.).
⑨ 외국(미국)에서의 시판 후 조사 결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이는 자발적 보고에 의한 것으로 발현율의 신뢰성 있는 평가나 인과관계의 판단이 항상 이루어진 것은 아니다. 미국에서는 1) 이상반응의 중대성 2) 보고 횟수 3) 이 약과의 인과관계 정도를 근거로 하여 다음의 이상반응을 사용상의 주의사항에 포함하였다. 혀, 입술 및 얼굴부위의 피부질환, 가려움, 혈관부종 등의 알레르기 반응 및 두드러기, 심계항진, 저혈압, 피부박리, 변비, 구토, 드물게 지속발기증이 보고되었다. 또한 α1-차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)으로 알려져 있는 작은 동공증후군의 변형이 보고되었다.
※ 탐스로신염산염 0.4mg에 대한 국내 시판 후 조사 결과
- 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 682명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.26%(70/682명, 총 77건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.73%(5/682명, 6건) |
| 흔하지 않게 (0.1～1% 미만) |
간 및 담도계 질환 |
담관염 |
| 근육-골격계 장애 |
어깨회선근증후군 |
| 방어기전 장애 |
남성생식기관농양 |
| 생식기능 장애(남성) |
서혜부탈장 |
| 위장관계 장애 |
결장염 |
| 혈관 질환 |
일과성허혈발작 |
- 또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.69%(32/682명, 37건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.73%(5/682명, 5건) |
| 흔하지 않게 (0.1～1% 미만) |
비뇨기계 질환 |
신결석, 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨, 신경인성방광, 요로결석 |
배뇨곤란 |
| 위장관계 장애 |
복통, 결장염, 급성복통, 소장게실염, 혈변 |
소장게실염, 복부 팽창* |
| 생식기능 장애(남성) |
발기기능장애, 발기부전, 서혜부탈장, 전립선염 |
발기기능장애 |
| 전신적 질환 |
눈주위부종, 요통, 전신쇠약 |
전신쇠약, 이물감*, 말초 부종* |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
떨림, 척수병증, 파킨슨증 |
떨림 |
| 근육-골격계 장애 |
골절, 어깨회선근증후근 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
담관염 |
- |
| 기타 용어 |
급성알코올중독 |
- |
| 내분비 질환 |
여성형 유방 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
고지혈증 |
- |
| 방어기전 장애 |
남성생식기관농양 |
- |
| 신생물 |
전립샘암 |
- |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증 |
- |
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압 |
- |
| 정신질환 |
정신질환 |
- |
| 혈관질환 |
일과성허혈발작 |
- |
| 호흡기계 질환 |
기침 |
- |
* 탐스로신염산염 0.4mg 서방성필름코팅정, 서방정, 서방성캡슐제의 국내 시판 후 조사 결과
|
| 상호작용 |
이 약에 대한 약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 아래 자료는 개별 성분에 대한 정보이다.
1) 두타스테리드
① In vitro 약물 대사 연구에서 두타스테리드는 사람의 CYP3A4에 의해 대사되었으므로 CYP3A4 억제제를 투여 중인 환자에서 두타스테리드의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제를 만성적으로 복용하는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의해야 한다.
② 두타스테리드는 사람의 항정상태 혈청 농도보다 25배 더 높은 1,000ng/mL 농도에서 사람의 주요 CYP450 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6)의 기질에 대한 in vitro 대사를 억제하지 않았다. 또한 두타스테리드는 개와 랫드에서의 in vivo 시험에서 CYP P450 동종효소인 CYP1A, CYP2B, CYP3A를 유도하지 않았다.
③ 칼슘 채널 길항제 : 2상 임상시험 자료의 약력학적(PK) 분석 결과 CYP3A4 억제제인 베라파밀(-37%, n = 6)과 딜티아젬(-44%, n = 5)을 병용투여 했을 때 두타스테리드의 클리어런스 감소가 확인되었다. 반대로 CYP3A4 억제제가 아닌 칼슘 채널 길항제인 암로디핀(+7%, n = 4)과 두타스테리드를 병용투여했을 때 두타스테리드의 클리어런스 감소는 관찰되지 않았다.
CYP3A4 억제제(예. 베라파밀과 딜티아젬)와 병용 투여시에 두타스테리드의 클리어런스 감소와 이에 따른 노출량 증가는 두타스테리드의 넓은 안전역(권장용량의 최대 10배를 최대 6개월간 환자에게 투여한 바 있다.)으로 인해 임상적으로 유의한 것으로 판단되지 않으므로 용량 조정이 권장되지 않는다.
④ α-아드레날린 수용체 차단제 : 건강한 지원자를 대상으로 한 교차시험에서 두타스테리드를 탐스로신 또는 테라조신과 2주 동안 병용투여 했을 때 이들 α-아드레날린 수용체 차단제의 항정상태 약동학 또는 약력학에 영향을 주지 않았다. 병용투여 시의 5α-디하이드로테스토스테론(DHT) 농도의 변화율은 두타스테리드 단독투여 시와 비슷하였다.
임상시험에서 두타스테리드와 탐스로신을 24주간 병용투여한 후, 12주간 이 약과 탐스로신을 병용투여하거나 이 약을 단독투여 하였다. 12주간의 투여기간 후에 두타스테리드 단독투여군과 비교하여 병용투여군에서 과도한 중증 이상반응이 나타나거나 이상반응으로 인한 시험약 중단은 없었다.
⑤ In vitro 시험에서 두타스테리드가 혈장 단백질 결합 부위에서 와파린, 디아제팜, 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬 또는 페니토인을 대체하거나 이들 모델 화합물이 두타스테리드를 대체하지는 않는다.
⑥ 와파린 : 23명의 건강한 피험자에게 두타스테리드 0.5mg/day을 3주 동안 와파린과 병용투여 했을 때 S- 또는 R-와파린 이성체의 항정상태 약동학을 변화시키지 않았고 prothrombin time에 대한 와파린의 효과도 변화시키지 않았다.
⑦ 디곡신 : 20명의 건강한 피험자에게 두타스테리드 0.5mg/day을 3주 동안 디곡신과 병용투여했을 때 디곡신의 항정상태 약동학을 변화시키지 않았다.
⑧ 콜레스티라민 : 12명의 정상지원자에게 두타스테리드 5mg 단회투여 한 시간 후에 콜레스티라민 12g을 투여했을 때 두타스테리드의 상대적인 생물학적 이용률에 영향을 주지 않았다.
⑨ 기타 병용요법 : 특별히 다른 약물들과 상호작용 시험은 실시하지 않았으나 3상 임상시험에서 두타스테리드를 투여받은 피험자의 약 90%가 다른 약을 병용하고 있었다. 임상시험에서 두타스테리드를 항고지혈제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, β-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs), phospho-diesterase Type V 억제제 및 퀴놀론계 항생제와 병용투여 했을 때 두타스테리드와의 병용투여에 기인한 임상적으로 유의성 있는 부정적인 상호작용은 없었다.
2) 탐스로신염산염
① 혈압강하제를 복용 중인 환자는 기립시의 혈압조절 능력이 저하되는 경우가 있으며, 혈압강하제와 병용시 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 감량하는 등 주의한다.
② 탐스로신의 알파 차단 작용으로 인해 PDE5 억제제(실데나필시트르산염, 바데나필염산염 등)와 탐스로신의 병용 투여시 PDE5 억제제의 혈관 이완성 혈압강하작용이 증가할 수 있다. 탐스로신과 PDE5 억제제의 병용투여 시 저혈압 발생의 가능성이 보고된 바 있다.
③ 마취제와 다른 알파-차단제와의 상호작용은 결정된 바 없으나, 상호작용이 예상되며, 혈압강하작용의 이론적 위험이 있다.
④ 시메티딘과의 상호작용에 대한 연구 결과 탐스로신 청소율(25% 감소)과 AUC(44% 증가)에서 중요한 변화가 나타났으므로 시메티딘과의 병용 시 주의한다(특히 0.4 mg 이상의 용량 투여 시).
⑤ 탐스로신과 와파린과의 상호작용은 제한된 in vitro, in vivo 시험에서 결정적인 결론에 이르지 못했으므로 병용 시 주의한다.
⑥ 건강인을 대상으로 한 약동학 시험에서 강한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제와 탐스로신의 병용 시 탐스로신의 노출이 증가할 수 있음이 관찰되었다. 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용 시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 2.2배, 2.8배 증가하였다. CYP2D6 저대사군(poor metabolizer)에서 강한 CYP3A4 억제제와 탐스로신염산염의 병용 시 탐스로신 노출이 증가될 가능성이 있다. CYP2D6에 대한 다형성(polymorphism)은 일반적으로 알려져있지 않기 때문에 탐스로신염산염은 강한 CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르)와 함께 투여해서는 안된다. 중등도의 CYP3A4 억제제(에리트로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀)와 탐스로신염산염의 병용시 주의한다. 파록세틴(CYP2D6 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용 시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 1.3배, 1.6배 증가하였다.
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전문/일반
