| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약을 이리노테칸염산염을 포함한 제제의 대체제로 사용해서는 안 된다.
이 약을 단독요법으로 투여해서는 안 되며, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 지속해야 한다.
1. 권장용량 및 용법
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 1차 치료:
- 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 UGT1A1*28 대립유전자형과 관계없이 무수물로서 50 mg/m2이며, 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 이 약을 투여한 다음 옥살리플라틴 60mg/m2을 120분에 걸쳐 정맥투여, 그 다음 류코보린 400mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여, 이후 플루오로우라실 2400mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여한다. 이 병용요법은 2주마다 투여한다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 치료:
- 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 무수물로서 70 mg/m2이며, 매 2주마다 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 병용투여하는 플루오로우라실과 류코보린의 용법용량은 각 제품의 허가사항에 따를 것을 권장한다. 이 약의 임상시험에서 매 2주마다 이 약을 투여한 다음 류코보린 400 mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여하였고, 그 다음 플루오로우라실 2400 mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여하였다.
- UGT1A1*28 대립유전자에 동형접합체인 환자에 대한 권장 시작용량은 무수물로서 50 mg/m2으로 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 약물 관련 독성이 없을 경우 다음 주기부터 이 약을 70 mg/m2로 증량할 수 있다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
전처치: 이 약 매 투여 30분 전 코르티코스테로이드 및 항구토제를 투여한다.
2. 이상반응 발생 시의 용량 및 용법 조절
- 이상반응이 나타날 경우 추천되는 용량 및 용법 조절은 다음의 표1, 표2와 같다(이리노테칸 무수물 기준).
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표1. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량 및 용법조절
| 독성a) |
발생 차수 |
이 약 50 mg/m2 투여 중인 환자에서의 용량조절 |
| 3등급 또는 4등급의 이상반응b |
이 약의 투여를 보류한다. 이상반응c,d,e 1등급 이하로 회복되면 아래의 용량으로 투여를 재개한다. |
| 1차 |
40 mg/m2 |
| 2차 |
32.5 mg/m2 |
| 3차 |
25 mg/m2 |
| 4차 |
이 약 투여 중단 |
| 3등급 또는 4등급의 수족증후군 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 모든 등급의 신경소뇌 독성 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 2등급 이상의 심독성 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 간질성 폐질환 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 아나필락시스 반응 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
a NCI CTCAE v5.0에 따른 독성 등급
b 무력증, 탈모, 3등급의 식욕부진에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
c 절대 중성구수가 ≥2,000 mm3 (2x109/L) 이고 혈소판수가 ≥100,000/ mm3 (100x109/L)이 될 때까지 투여를 재개하면 안된다.
d 3등급 이상의 구역 및 구토의 경우, 최적의 항구토 요법에도 불구하고 발생하는 경우에만 감량한다.
e 플루오로우라실 및 옥살리플라틴의 허가사항을 참조한다. 이 약의 용량을 이상반응으로 인해 감량하는 경우, 플루오로우라실(FU) 및 옥살리플라틴 용량을 다음과 같이 감량한다. 1차 발생 시에는 초기용량의 80%로, 2차 발생 시에는 초기용량의 65%로, 3차 발생시에는 초기용량의 50%로 감량한다. 4차 발생 시에는 투여를 중단한다. 옥살리플라틴은 내약성이 좋지 않을 경우 중단할 수 있으며, 이 경우 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린의 치료를 계속할 수 있다. 류코보린은 1,2,3차의 독성 발생에도 초기 용량을 유지한다.
플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표2. 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량조절
| 독성 NCI CTCAE v4.0 1) |
발생 차수 |
이 약 70 mg/m2투여 중인 환자에서의 용량조절 |
이전에 70 mg/m2로 증량한 적이 없는 UGT1A1*28 대립유전자에 동형접합체인 환자에서의 용량조절 |
| 3등급 또는 4등급의 이상반응 |
- 투여를 보류한다. - 이상반응 1등급 이하로 회복되면 아래의 용량으로 투여를 재개한다. |
| 1차 |
50 mg/m2 |
43 mg/m2 |
| 2차 |
43 mg/m2 |
35 mg/m2 |
| 3차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
| 간질성 폐질환 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
| 아나필락시스 반응 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
1) NCI CTCAE v4.0: NCI 이상반응 공통용어 기준, 버전 4.0
2) 조기 발현 및 지연 발현 설사에 대한 지지요법은 ‘사용상의 주의사항’을 참조한다.
|
| 이상반응 |
이 항에서 기술되는 이상반응은 페길화된 리포좀화 이리노테칸의 연구 데이터 및 시판 후 조사결과에서 나왔다.
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 1차 치료요법:
이전에 화학요법을 받지 않은 전이성 췌장암 환자들을 대상으로 NAPOLI- 3 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다.(‘13.전문가를 위한 정보’항 참조) 환자들은 이 약 50mg/m2을 옥살리플라틴 60mg/m2, 류코보린 400mg/m2 및 플루오로우라실 2400mg/m2과 46시간에 걸쳐 매 2주마다 투여 받거나(NALIRIFOX: N=383) 또는 nab-paclitaxel 125 mg/m2을 35분에 걸쳐 젬시타빈 1000 mg/m2 30분과 함께 28일 주기 중 1일, 8일, 15일에 투여 받았다. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 류코보린 병용 투여의 노출기간 중앙값은 24주였다.(범위: 0~101주)
이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 54%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19(14%), 설사(9%), 구토(6%), 구역(4.9%) 피로(3.8%), 색전증(3.5%), 위장관 협착 또는 폐쇄(3.5%), 출혈(3%), 복통(2.7%), 뇌혈관 사고(2.7%), 탈수(2.7%), 간 기능 시험 이상(2.2%) 및 발열(2.2%)이었다. 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 6%에서 발생한 치명적인 이상반응은 뇌혈관 사고(1.1%), 출혈(0.5%), 폐렴(0.5%), 패혈증(0.5%) 및 급사(0.5%)였다.
이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 환자의 17%에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 설사, 피로, 감염 및 뇌혈관 사고였다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 52%의 환자에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 용량 감소를 초래한 이상반응은 빈혈, 식욕 감소, 설사, 피로, 발열성 중성구 감소증, 저칼륨혈증, 간 기능 시험 이상, 구역, 점막 염증, 중성구 감소증, 말초 신경 병증, 구토, 혈소판 감소증 및 체중감소였다.
이상 반응으로 인한 이 약 투여의 일시중지는 1.9%의 환자에서 발생하였다. 0.5% 이상의 환자에서 투여의 일시중지를 초래한 이상반응은 과민성 및 주입 관련 반응이었다.
이 약의 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 시 가장 흔한 이상반응(발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)은 설사, 피로, 구역, 구토, 식욕 감소, 복통, 점막 염증, 변비 및 체중감소였다. 가장 흔한 실험실 검사 비정상 수치 항목(3 또는 4등급에서 10% 이상)은 중성구 감소, 칼륨 감소, 림프구 감소 및 헤모글로빈 감소였다.
NAPOLI-3 임상시험의 이상반응과 실험실 검사 비정상 수치 항목은 아래 표3과 표4와 같다.
표3. NAPOLI-3* 임상시험에서 NALIRIFOX**를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 나타난 이상반응* (발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)
| 이상반응 |
NALIRIFOX N=370 |
Gem+NabP N=379 |
| 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사1 |
72 |
22 |
37 |
5 |
| 구역 |
59 |
12 |
43 |
2.6 |
| 구토1 |
40 |
7 |
27 |
2.1 |
| 복통1 |
35 |
4.3 |
25 |
4.7 |
| 변비 |
25 |
0.8 |
30 |
2.1 |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
| 피로1 |
62 |
15 |
63 |
10 |
| 점막 염증1 |
28 |
3.8 |
17 |
0.8 |
| 말초 부종1 |
16 |
0.3 |
34 |
2.4 |
| 발열1 |
11 |
0.8 |
24 |
1.6 |
| 임상검사 |
| 체중 감소 |
22 |
3 |
9 |
0.3 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 |
37 |
9 |
28 |
2.6 |
| 탈수 |
11 |
3.2 |
9 |
1.1 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 탈모 |
14 |
0 |
31 |
0.5 |
| 발진1 |
11 |
0.3 |
22 |
1.6 |
| 손발톱 장애 |
0.3 |
0 |
7 |
0.3 |
| 각종 혈관 장애 |
|
| 출혈1 |
11 |
2.4 |
18 |
3.4 |
| 색전증1 |
11 |
7 |
11 |
5 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡곤란1 |
8 |
0.5 |
13 |
2.1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 근골격 통증1 |
18 |
1.6 |
27 |
1.1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 폐렴 |
2.4 |
1.6 |
6 |
4 |
| 패혈증1 |
1.6 |
1.1 |
6 |
3.4 |
*NCI CTCAE v5.0
**NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
1 여러 관련 용어를 포함한다
표4. NAPOLI-3** 임상시험에서 Gem+NabP군 대비 NALIRIFOX*를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 두 군 간의 차이가 5% 이상인 실험실 검사 비정상 수치 항목
| 실험실검사 비정상 수치 |
NALIRIFOX |
Gem-NabP |
| 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 혈액 |
| 헤모글로빈 감소 |
91 |
10 |
96 |
15 |
| 림프구 감소 |
64 |
11 |
76 |
19 |
| 백혈구 감소 |
62 |
8 |
77 |
28 |
| 중성구 감소 |
56 |
26 |
65 |
37 |
| 혈소판 감소 |
55 |
1.7 |
75 |
7 |
| 간 |
| 알칼리 인산 분해효소 증가 |
45 |
2.9 |
35 |
2.7 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
40 |
2.6 |
56 |
4.6 |
| 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 |
38 |
2 |
49 |
2.4 |
| 대사 |
| 칼륨 감소 |
62 |
22 |
29 |
8 |
| 나트륨 증가 |
11 |
0 |
5 |
0.3 |
| 칼륨 증가 |
8 |
0.6 |
21 |
3 |
*NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
** 각 검사 항목의 발생률은 베이스라인과 베이스라인 이후 최소 1회 이상의 실험실 검사 수치값이 모두 확인된 환자 수를 기준으로 산출되었다. NALIRIFOX군(범위: 294~351명), Gem+NabP군(범위: 303~373명)
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
안전성 프로파일은 NAPOLI-1 임상시험에 근거한다.
NAPOLI-1 임상시험(젬시타빈을 투여 받은 적이 있는 전이성 췌장암 환자 대상 치료적확증 임상시험)에서 노출기간의 중앙값은 이 약/FU/LV 시험군이 9주, 이 약 단독군이 9주, FU /LV군이 6주였다.
이 약과 플루오로우라실 및 류코보린을 병용투여시의 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 피로/무력증, 구토, 구역, 식욕감소, 구내염, 발열이었다. 가장 흔하고 중증 비정상 수치를 보인 실험실 검사 항목(이상반응 3 또는 4등급에서 10% 이상)은 림프구 감소증과 중성구 감소증이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응(2% 이상)은 설사, 구토, 중성구 감소성 발열 또는 중성구 감소성 패혈증, 구역, 발열, 패혈증, 탈수, 패혈성 쇼크, 폐렴, 급성 신부전, 혈소판 감소증이었다.
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 11%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응 중 발생 빈도가 가장 높은 이상반응은 설사, 구토, 패혈증이었다. 33%의 환자가 용량 감량을 경험하였는데 감량의 원인이 된 빈발하는 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 구역, 빈혈이었다. 시험군의 62%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 보류하거나 투여를 지연시켰다. 투여 중단이나 지연을 요하는 이상반응 중 발생 빈도가 높은 가장 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 피로, 구토, 혈소판 감소증이었다.
NAPOLI-1에서 FU/LV군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 발생률이 더 높았던 이상반응(이상반응 1-4등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)의 빈도 및 중증도는 표5과 같다.
표5: 이 약/FU/LV 시험군에서 더 높은 발생률을 나타낸 이상 반응(이상반응 1-4a등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)
| 이상반응 |
이 약/FU/LV (N=117) |
FU/LV (N=134) |
| 1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사 |
59 |
13 |
26 |
4 |
| 조기 발현 설사b |
30 |
3 |
15 |
0 |
| 지연 발현 설사c |
43 |
9 |
17 |
4 |
| 구토 |
52 |
11 |
26 |
3 |
| 구역 |
51 |
8 |
34 |
4 |
| 구내염d |
32 |
4 |
12 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
38 |
17 |
15 |
10 |
| 패혈증 |
4 |
3 |
2 |
1 |
| 중성구 감소성 발열/ 중성구 감소성 패혈증e |
3 |
3 |
1 |
0 |
| 위장염 |
3 |
3 |
0 |
0 |
| 정맥 카테터 관련 감염 |
3 |
3 |
0 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로/무력증 |
56 |
21 |
43 |
10 |
| 발열 |
23 |
2 |
11 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕감소 |
44 |
4 |
32 |
2 |
| 체중감소 |
17 |
2 |
7 |
0 |
| 탈수 |
8 |
4 |
7 |
2 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 탈모 |
14 |
1 |
5 |
0 |
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름
b 조기 발현 설사: 이 약 투여 24 시간 이내 발현
c 지연 발현 설사: 이 약 투여 1일 후 발현
d 구내염, 아프타성 구내염, 입 궤양 형성, 점막염증 포함
e 발열성 중성구 감소증 포함
그 외 이상반응
호흡기, 흉부 및 종격동 장애: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 폐색전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 색전증, 심부 정맥 혈전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 저혈압
면역계 질환: 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 과민성/ 빈도불명: 아나필락시스/아나필락시스양반응*, 혈관부종*
피부 및 피하조직 질환: 매우 흔하게(≥1/10): 탈모/ 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 소양증†/ 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 두드러기†, 발진†, 반상-구진 발진 손발톱변색/ 빈도 불명: 홍반*
* 시판 후 조사로부터 보고된 이상반응
† NAPOLI-1 임상시험과 시판 후 조사에서도 보고된 이상반응
5% 미만의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응:
콜린성 반응: 이 약은 비염, 타액 분비 증가, 홍조, 서맥, 축동, 눈물분비, 발한, 복부경련을 수반한 장 연동항진, 조기 발현 설사 증상을 보이는 콜린성 반응을 일으킬 수 있다. NAPOLI-1에서 조기 발현 설사 외 이상반응 1 또는 2등급의 콜린성 증상은 이 약을 투여 받은 환자 12명(4.5%)에서 발생하였다. 이들 12명 중 6명은 아트로핀을 투여 받았고, 이 6명 중 1명은 설사 이외의 콜린성 증상으로 인해 아트로핀을 투여 받았다.
주입반응: 이 약의 투여 당일에 발생한 발진, 두드러기, 안와 주위 부종 또는 소양증과 같은 주입반응은 이 약을 단독투여한 환자 또는 이 약과 FU/LV을 병용투여한 환자의 3%에서 보고되었다.
FU/LV 투여군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 수치 비정상 항목은 아래 표와 같다.
표6: 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 비정상 수치 항목a,b
| 실험실검사 비정상 수치 |
이 약/FU/LV (N=117) |
FU/LV (N=134) |
| 1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 혈액검사 |
| 빈혈 |
97 |
6 |
86 |
5 |
| 림프구 감소증 |
81 |
27 |
75 |
17 |
| 중성구 감소증 |
52 |
20 |
6 |
2 |
| 혈소판 감소증 |
41 |
2 |
33 |
0 |
| 간 |
| ALT 증가 |
51 |
6 |
37 |
1 |
| 저알부민혈증 |
43 |
2 |
30 |
0 |
| 대사 |
| 저마그네슘혈증 |
35 |
0 |
21 |
0 |
| 저칼륨혈증 |
32 |
2 |
19 |
2 |
| 저칼슘혈증 |
32 |
1 |
20 |
0 |
| 저인산혈증 |
29 |
4 |
18 |
1 |
| 저나트륨혈증 |
27 |
5 |
12 |
3 |
| 신장 |
| 크레아티닌 증가 |
18 |
0 |
13 |
0 |
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름. 최저 등급 표시.
b 베이스라인과 베이스라인 이후 측정치가 최소 1개 이상 있는 환자의 수를 근거로 한 %.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 91명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.62%(77/91명, 총 287건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
표7. 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
| |
기관계 |
중대한 약물이상반응 6.59%(6/91명, 8건) |
예상하지 못한 약물이상반응 29.67%(27/91명, 41건) |
| 흔하게 (≥1%이고 ＜10%) |
각종 위장관 장애 |
복통 |
복통, 변비, 복부팽창, 토혈, 공기배증 |
| 임상검사 |
|
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 백혈구 수 감소 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕 감소 |
고칼륨혈증, 섭식 저하, 고혈당증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
기침, 호흡 곤란 |
| 각종 신경계 장애 |
|
어지러움 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 클로스트리듐 디피실레 감염, 위장염 |
클로스트리듐 디피실레 감염 |
| 간담도 장애 |
|
고빌리루빈 혈증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
근육통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열 |
투여 부위 혈관 외 유출, 말초 부종 |
| 각종 눈 장애 |
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백내장, 결막 출혈 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
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암성 통증 |
| 신장 및 요로 장애 |
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급성 신 손상 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
백혈구증 |
| 각종 심장 장애 |
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심실 위 빈맥 |
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전문/일반
