| 이상반응 |
<단독요법>
이 약 단독요법의 안전성 데이터는 YH25448-201 시험(2차 치료) 및 YH25448-301 시험(1차 치료)에서 이 약 1일 240mg을 투여 받은 대상자(274명)로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다.
이 중 268명(97.8%)에서 이상반응이 보고되었으며, 대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 20% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(55%), 지각 이상(52%), 가려움증(29%), 설사(27%), 손발톱독성(23%), 피로(21%), 식욕 감소(20%)이었다. 환자의 45.6%에서 중증 이상반응(CTCAE grade 3등급 이상)이 나타났다. 2% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 중증 이상반응은 폐 색전증(4.0%), 발진(3.6%), 지각 이상(3.3%), 빈혈(2.9%), 설사(2.2%), 피로(2.2%)이었다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 21.2%의 환자들에서 나타났으며 9.5%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다.
다음 표 4에 YH25448-201 및 YH25448-301 시험에서 이 약 240mg 용량을 투여 받은 환자에서 이 약에 대해 보고된 이상반응을 MedDRA 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도 별로 통합 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 이하 이상반응 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함).
표 4. YH25448-201 및 YH25448-301 시험들에서 보고된 이상반응†
| 기관계 대분류(MedDRA SOC) |
YH25448-201 및 YH25448-301 통합 (N=274) |
| NCI-CTCAE 등급‡ |
모든 등급(%) |
3등급 이상(%) |
| 대표 용어 (MedDRA Preferred Term, PT) |
| 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders) |
| 발진(Rash) a |
매우 흔하게(55) |
3.6 |
| 가려움증(Pruritus) |
매우 흔하게(29) |
0.4 |
| 손발톱 독성(Nail toxicity) b |
매우 흔하게(23) |
0.7 |
| 건성 피부(Dry skin) c |
매우 흔하게(15) |
0.4 |
| 각종 신경계 장애(Nervous system disorders) |
| 지각 이상(Paraesthesia) d |
매우 흔하게(52) |
3.3 |
| 두통(Headache) |
매우 흔하게(16) |
0.4 |
| |
|
|
| 어지러움(Dizziness) |
흔하게(8.8) |
0 |
| |
|
|
| 각종 위장관 장애(Gastrointestinal disorders) |
| 설사(Diarrhoea) |
매우 흔하게(27) |
2.2 |
| 구내염(Stomatitis) e |
매우 흔하게(18) |
0.4 |
| 오심(Nausea) |
매우 흔하게(18) |
0 |
| 변비(Constipation) |
매우 흔하게(17) |
0 |
| 구토(Vomiting) |
흔하게(6.9) |
0.7 |
| 소화 불량(Dyspepsia) |
흔하게(6.9) |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions) |
| 피로(Fatigue) f |
매우 흔하게(21) |
2.2 |
| 대사 및 영양 장애(Metabolism and nutrition disorders) |
| 식욕 감소 (Decreased appetite) |
매우 흔하게(20) |
1.5 |
| 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders) |
| 근육 연축(Muscle spasms) |
매우 흔하게(18) |
0.4 |
| 근육통(Myalgia) |
흔하게(6.2) |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders) |
| 기침(Cough) g |
매우 흔하게(17) |
0 |
| 폐 색전증(Pulmonary embolism) |
흔하게(9.1) |
4.0 h |
| 간질성 폐질환(Interstitial lung disease) i |
흔하게(2.9) |
1.5 j |
| 임상 검사(Investigations) |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가(Alanine aminotransferase increased) |
매우 흔하게(16) |
1.1 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(Aspartate aminotransferase increased) |
매우 흔하게(13) |
0.4 |
| 혈액 크레아티닌 증가(Blood creatinine increased) |
흔하게(7.7) |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애(Blood and lymphatic system disorders) |
| 빈혈(Anaemia) |
매우 흔하게(16) |
2.9 |
| 감염 및 기생충 감염(Infections and infestations) |
| COVID-19 k |
매우 흔하게(12) |
0 |
| 각종 눈 장애(Eye disorders) |
| 눈 독성(Ocular toxicity) l |
흔하게(5.5) |
0 |
| †YH25448-201, YH25448-301 시험 데이터가 통합되었다. 할당된 혹은 무작위배정된 치료로서 이 약 240mg을 최소 1회 이상 투여 받은 환자의 사례만 요약하였다. ‡미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), YH25448-201 시험의 경우 버전 4.03, YH25448-301 시험의 경우 버전 5.0이 사용되었다. a 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 여드름(Acne), 농포성 여드름(Acne pustular), 피부염(Dermatitis), 여드름양 피부염(Dermatitis acneiform), 약물 발진(Drug eruption), 홍반(Erythema), 모낭염(Folliculitis), 손 피부염(Hand dermatitis), 고름 물집(Pustule), 발진(Rash), 홍반성 발진(Rash erythematous), 반상 발진(Rash macular), 반상-구진 발진(Rash maculo-papular), 구진 발진(Rash papular), 소양성 발진(Rash pruritic), 농포성 발진(Rash pustular), 항문 발진(Anal rash), 피부 독성(Skin toxicity), 피부 반응(Skin reaction), 피부 탈락(Skin exfoliation), 피부 병변(Skin lesion), 피부 궤양(Skin ulcer), 지루성 피부염 (Seborrhoeic dermatitis), 수포성 피부염(Dermatitis bullous), 일광성 피부염(Solar dermatitis), 수염 모낭염(Folliculitis barbae), 피부염 감염(Dermatitis infected) b 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 감입 손발톱(Ingrowing nail), 손발톱 변색(Nail discolouration), 손발톱장애(Nail disorder), 손발톱이영양증(Nail dystrophy), 손발톱감염(Nail infection), 손발톱 능선 형성(Nail ridging), 손발톱파손(Onychoclasis), 손발톱 진균증(Onychomycosis), 손발톱 주위염(Paronychia) c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 건성 피부(Dry skin), 습진(Eczema), 건조 습진(Eczema asteatotic), 눈꺼풀 습진(Eczema eyelids), 피부 열창(Skin fissures), 건조증(Xerosis), 피부 장애(Skin disorder) d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 감각 저하(Hypoaesthesia), 신경통(Neuralgia), 말초 신경 병증(Neuropathy peripheral), 지각 이상(Paraesthesia), 구강 지각 이상(Paraesthesia oral), 운동 말초 신경 병증(Peripheral motor neuropathy), 감각 운동 말초 신경 병증(Peripheral sensorimotor neuropathy), 말초 감각 신경 병증(Peripheral sensory neuropathy), 다발 신경증(Polyneuropathy) e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 구각 입술염(Angular cheilitis), 아프타성 궤양(Aphthous ulcer), 입술염(Cheilitis), 설염(Glossitis), 입술 통증(Lip pain), 구내염(Stomatitis), 입 궤양 형성(Mouth ulceration), 점막 염증(Mucosal inflammation), 혀 궤양 형성(Tongue ulceration) f 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 피로(Fatigue), 무력증(Asthenia), 기면(Lethargy), 권태(Malaise) g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 기침(Cough), 습성 기침(Productive cough) h 이 약군에서 2건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고되었다. i 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐질환(Interstitial lung disease), 폐염증(Pneumonitis) j 이 약군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고되었다. k 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: COVID-19, COVID-19 폐렴(COVID-19 pneumonia), COVID-19 감염 의심(Suspected COVID-19) l 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 눈 건조(Dry eye), 눈 소양증(Eye pruritus), 점상 각막염(Punctate keratitis), 시야 흐림(Vision blurred), 시각 장애(Visual impairment) |
표 5. YH25448-301 시험에서 보고된 이상반응†
| 기관계 대분류(MedDRA SOC) |
YH25448-301 |
| 이 약 (N=196) |
게피티니브 (N=197) |
| NCI-CTCAE 등급‡ |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 대표 용어 (MedDRA Preferred Term, PT) |
| 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders) |
| 발진(Rash) a |
56 |
4.6 |
61 |
3.6 |
| 가려움증(Pruritus) |
27 |
0.5 |
19 |
0 |
| 손발톱 독성(Nail toxicity) b |
23 |
0.5 |
20 |
0.5 |
| 건성 피부(Dry skin) c |
17 |
0.5 |
13 |
0 |
| 각종 신경계 장애(Nervous system disorders) |
| 지각 이상(Paraesthesia) d |
53 |
3.1 |
9.6 |
0.5 |
| 두통(Headache) |
12 |
0.5 |
7.1 |
0.5 |
| |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| 각종 위장관 장애(Gastrointestinal disorders) |
| 설사(Diarrhoea) |
27 |
2.6 |
40 |
0.5 |
| 구내염(Stomatitis) e |
19 |
0.5 |
12 |
0.5 |
| 오심(Nausea) |
18 |
0 |
11 |
0 |
| 변비(Constipation) |
16 |
0 |
13 |
0 |
| |
|
|
|
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions) |
| 피로(Fatigue) f |
21 |
3.1 |
12 |
2.0 |
| 혈액 및 림프계 장애(Blood and lymphatic system disorders) |
| 빈혈(Anaemia) |
20 |
3.6 |
12 |
3.6 |
| 대사 및 영양 장애(Metabolism and nutrition disorders) |
| 식욕 감소(Decreased appetite) |
18 |
2.0 |
17 |
1.0 |
| 임상 검사(Investigations) |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가(Alanine aminotransferase increased) |
17 |
1.5 |
32 |
9.1 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(Aspartate aminotransferase increased) |
13 |
0.5 |
28 |
6.6 |
| 감염 및 기생충 감염(Infections and infestations) |
| COVID-19 g |
16 |
0 |
11 |
2.0h |
| 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders) |
| 근육 연축(Muscle spasms) |
14 |
0.5 |
3.6 |
0 |
| |
|
|
|
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders) |
| 기침(Cough) i |
14 |
0 |
14 |
0 |
| 간질성 폐질환(Interstitial lung disease) j |
3.6 |
1.5k |
1.5 |
1.0 |
| 각종 눈 장애(Eye disorders) |
| 눈 독성(Ocular toxicity) l |
5.1 |
0 |
3.0 |
0 |
| YH25448-301 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약군의 환자에서 21.5개월이었고, 게피티니브 군의 환자에서 11.1개월이었다. †무작위배정된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자 중 최소 10% 이상에서 발생하였거나, 임상적으로 중요하다고 판단한 사례를 요약하였다. ‡미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 공통 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 버전 5.0이 사용되었다. a 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 여드름(Acne), 피부염(Dermatitis), 여드름양 피부염(Dermatitis acneiform), 약물 발진(Drug eruption), 홍반(Erythema), 모낭염(Folliculitis), 발진(Rash), 홍반성 발진(Rash erythematous), 반상 발진(Rash macular), 반상-구진 발진(Rash maculo-papular), 구진발진(Rash papular), 농포성 발진(Rash pustular), 소양성 발진(Rash pruritic), 피부 병변(Skin lesion), 피부 궤양(Skin ulcer), 손 피부염(Hand dermatitis), 고름 물집(Pustule), 농포성 여드름(Acne pustular), 항문 발진(Anal rash), 피부 독성(Skin toxicity), 피부 반응(Skin reaction), 피부 탈락(Skin exfoliation), 지루성 피부염 (Seborrhoeic dermatitis), 수포성 피부염(Dermatitis bullous), 일광성 피부염(Solar dermatitis), 수염 모낭염(Folliculitis barbae), 피부염 감염(Dermatitis infected) b 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 손발톱 변색(Nail discolouration), 손발톱장애(Nail disorder), 손발톱 이영양증(Nail dystrophy), 손발톱감염(Nail infection), 손발톱 능선 형성(Nail ridging), 손발톱파손(Onychoclasis), 손발톱 진균증(Onychomycosis), 손발톱 주위염(Paronychia), 감입 손발톱(Ingrowing nail) c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 건성 피부(Dry skin), 습진(Eczema), 건조 습진(Eczema asteatotic), 피부 열창(Skin fissures), 건조증(Xerosis), 피부 장애(Skin disorder), 눈꺼풀 습진(Eczema eyelids) d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 감각 저하(Hypoaesthesia), 신경통(Neuralgia), 말초 신경 병증(Neuropathy peripheral), 지각 이상(Paraesthesia), 구강 지각 이상(Paraesthesia oral), 운동 말초 신경 병증(Peripheral motor neuropathy), 감각 운동 말초 신경 병증(Peripheral sensorimotor neuropathy), 말초 감각 신경 병증(Peripheral sensory neuropathy), 다발 신경증(Polyneuropathy) e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 구각 입술염(Angular cheilitis), 입술염(Cheilitis), 설염(Glossitis), 입술 통증(Lip pain), 구내염(Stomatitis), 아프타성 궤양(Aphthous ulcer), 입 궤양 형성(Mouth ulceration), 혀 궤양 형성(Tongue ulceration), 점막 염증(Mucosal inflammation) f 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 피로(Fatigue), 무력증(Asthenia), 기면(Lethargy), 권태(Malaise) g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: COVID-19, COVID-19 폐렴(COVID-19 pneumonia), COVID-19 감염 의심(Suspected COVID-19) h 게피티니브 군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고되었다 i 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 기침(Cough), 습성 기침(Productive cough) j 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐질환(Interstitial lung disease), 폐염증(Pneumonitis) k 이 약군에서 1건(간질성 폐질환)의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고되었다 l 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 눈 건조(Dry eye), 눈 소양증(Eye pruritus), 점상 각막염(Punctate keratitis), 시야 흐림(Vision blurred), 시각 장애(Visual impairment) |
표 6. YH25448-201시험에서 보고된 이상반응†
| 기관계 대분류(MedDRA SOC) |
YH25448-201 (N=78) |
| NCI-CTCAE 등급‡ |
모든 등급(%) |
3등급 이상(%) |
| 대표 용어 (MedDRA Preferred Term, PT) |
| 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders) |
| 발진(Rash) a |
51 |
1.3 |
| 가려움증(Pruritus) |
35 |
0 |
| 손발톱 독성(Nail toxicity) b |
22 |
1.3 |
| 건성 피부(Dry skin) c |
12 |
0 |
| 각종 신경계 장애(Nervous system disorders) |
| 지각 이상(Paraesthesia) d |
50 |
3.8 |
| 두통(Headache) |
28 |
0 |
| 어지러움(Dizziness) |
13 |
0 |
| |
|
|
| |
|
|
| 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders) |
| 근육 연축(Muscle spasms) |
28 |
0 |
| 근육통(Myalgia) |
13 |
0 |
| 각종 위장관 장애(Gastrointestinal disorders) |
| 설사(Diarrhoea) |
27 |
1.3 |
| 변비(Constipation) |
19 |
0 |
| 오심(Nausea) |
17 |
0 |
| 구내염(Stomatitis) e |
15 |
0 |
| 소화 불량(Dyspepsia) |
12 |
0 |
| 구토(Vomiting) |
10 |
1.3 |
| 대사 및 영양 장애(Metabolism and nutrition disorders) |
| 식욕 감소(Decreased appetite) |
26 |
0 |
| |
| |
|
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders) |
| 기침(Cough) f |
23 |
0 |
| 폐 색전증(Pulmonary embolism) |
13 |
6.4g |
| 간질성 폐 질환(Interstitial lung disease) h |
1.3 |
1.3 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions) |
| 피로(Fatigue) i |
19 |
0 |
| 임상 검사(Investigations) |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가(Alanine aminotransferase increased) |
14 |
0 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(Aspartate aminotransferase increased) |
13 |
0 |
| 혈액 크레아티닌 증가(Blood creatinine increased) |
12 |
0 |
| 각종 눈 장애(Eye disorders) |
| 눈 독성(Ocular toxicity) j |
6.4 |
0 |
| |
| |
|
|
| †할당된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자 중 최소 10% 이상에서 발생하였거나, 임상적으로 중요하다고 판단한 사례를 요약하였다. ‡미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 버전 4.03이 사용되었다. a 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 여드름(Acne), 농포성 여드름(Acne pustular), 피부염(Dermatitis), 홍반(Erythema), 모낭염(Folliculitis), 손 피부염(Hand dermatitis), 고름 물집(Pustule), 발진(Rash), 홍반성 발진(Rash erythematous), 반상-구진 발진(Rash maculo-papular), 반상 발진(Rash macular), 구진발진(Rash papular), 소양성 발진(Rash pruritic), 농포성 발진(Rash pustular), 약물 발진(Drug eruption), 항문 발진(Anal rash), 여드름양 피부염(Dermatitis acneiform), 피부 독성(Skin toxicity), 피부 반응(Skin reaction), 피부 탈락(Skin exfoliation), 피부 병변(Skin lesion), 피부 궤양(Skin ulcer), 지루성 피부염 (Seborrhoeic dermatitis), 수포성 피부염(Dermatitis bullous), 일광성 피부염(Solar dermatitis), 수염 모낭염(Folliculitis barbae), 피부염 감염(Dermatitis infected) b 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 손발톱 주위염(Paronychia), 감입 손발톱(Ingrowing nail), 손발톱장애(Nail disorder), 손발톱 변색(Nail discolouration), 손발톱 이영양증(Nail dystrophy), 손발톱감염(Nail infection), 손발톱 능선 형성(Nail ridging), 손발톱파손(Onychoclasis), 손발톱 진균증(Onychomycosis) c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 건성 피부(Dry skin), 습진(Eczema), 건조 습진(Eczema asteatotic), 피부 열창(Skin fissures), 건조증(Xerosis), 피부 장애(Skin disorder), 눈꺼풀 습진(Eczema eyelids) d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 감각 저하(Hypoaesthesia), 신경통(Neuralgia), 말초 신경 병증(Neuropathy peripheral), 지각 이상(Paraesthesia), 구강 지각 이상(Paraesthesia oral), 운동 말초 신경 병증(Peripheral motor neuropathy), 감각 운동 말초 신경 병증(Peripheral sensorimotor neuropathy), 말초 감각 신경 병증(Peripheral sensory neuropathy), 다발 신경증(Polyneuropathy) e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 구각 입술염(Angular cheilitis), 입술염(Cheilitis), 설염(Glossitis), 입술 통증(Lip pain), 구내염(Stomatitis), 아프타성 궤양(Aphthous ulcer), 입 궤양 형성(Mouth ulceration), 혀 궤양 형성(Tongue ulceration), 점막 염증(Mucosal inflammation) f 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 기침(Cough), 습성 기침(Productive cough) g 이 약군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고되었다 h 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐 질환(Interstitial lung disease), 폐염증(Pneumonitis) i 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 피로(Fatigue), 무력증(Asthenia), 기면(Lethargy), 권태(Malaise) j 눈 건조(Dry eye), 눈 소양증(Eye pruritus), 점상 각막염(Punctate keratitis), 시야 흐림(Vision blurred), 시각 장애(Visual impairment) |
<병용요법>
이 약과 아미반타맙 병용요법의 안전성 데이터는 MARIPOSA 시험에서 이 약 1일 240mg 및 아미반타맙(제4주까지 주 1회 체중 80kg 미만 환자에게 1,050 mg, 80kg 이상인 환자에게 1,400 mg 투여 후 제5주부터 2주마다 1회 투여)을 병용 투여 받은 대상자(421명)로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다. 환자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 지속했다. 이 약과 아미반타맙을 병용투여한 421명의 환자 중 84%는 6개월 이상 노출되었고, 73%는 1년 넘게 노출되었다.
20% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진, 손발톱 독성, 주입 관련 반응(아미반타맙), 근골격계 통증, 부종, 구내염, 정맥 혈전 색전증(VTE), 지각 이상, 피로, 설사, 변비, COVID-19, 출혈, 건성 피부, 식욕 감소, 가려움증, 오심, 눈 독성이었다. 2% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 실험실적 검사 이상으로는 알부민 감소, 알라닌 아미노전이효소 증가, 나트륨 감소, 헤모글로빈 감소, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 감마 글루타밀 전이효소 증가 그리고 마그네슘 증가가 있었다.
환자의 49%에서 중대한 이상반응이 나타났다. 2% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 정맥 혈전 색전증(VTE)(11%), 폐렴(4%), 발진 및 간질성 폐질환(ILD)/폐염증(각 2.9%), COVID-19(2.4%), 흉막 삼출 및 주입 관련 반응(아미반타맙)(각 2.1%)이었다. 이 약과 레이저티닙을 병용투여 받은 환자들에서 생명에 치명적인 이상반응은 7%에서 발생했으며, 달리 명시되지 않은 사망 (1.2%), 패혈증 및 호흡부전(각각 1%), 폐렴, 심근경색 및 급사(각각 0.7%), 뇌경색, 폐 색전증 및 코로나19(각각 0.5%) 그리고 간질성 폐질환/폐염증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 심폐 정지(각각 0.2%)로 인해 발생했다.
이상반응으로 이 약을 영구 중단한 환자는 21%였다. 환자의 1% 이상에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응으로는 간질성 폐질환/폐염증, 폐렴, 정맥 혈전 색전증, 발진, 호흡부전 및 급사가 있었다.
이상반응으로 인해 이 약을 투여 중단한 환자는 72%였다. 환자의 5% 이상에서 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응으로는 발진, 손발톱 독성, 코로나19, 정맥 혈전 색전증, 알라닌 아미노 전이효소 증가 및 아스파르트산 아미노 전이효소 증가가 있었다.
이상반응으로 이 약의 용량을 감소한 환자는 42%였다. 환자의 5% 이상에서 이 약의 용량 감량을 초래한 이상반응으로는 발진 및 손발톱 독성이 있었다.
다음 표 7에 MARIPOSA 시험에서 보고된 이상반응을 MedDRA 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다.
표 7. MARIPOSA 시험에서 보고된 이상반응†
| 기관계 대분류(MedDRA SOC) |
이 약과 아미반타맙 병용요법 (N=421) |
오시머티닙 (N=428) |
| |
모든 등급 (%) |
3~4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3~4등급 (%) |
| 피부 및 피하 조직 장애(Skin and subcutaneous tissue disorders) |
| 발진(Rash) a |
86 |
26 |
48 |
1.2 |
| 손발톱 독성(Nail toxicity) b |
71 |
11 |
34 |
0.7 |
| 건성 피부(Dry skin) c |
25 |
1 |
18 |
0.2 |
| 가려움증(Pruritus) |
24 |
0.5 |
17 |
0.2 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증(Injury, poisoning and procedural complications) |
| 주입 관련 반응(Infusion-related reaction)‡ |
63 |
6 |
0 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애(Musculoskeletal and connective tissue disorders) |
| 근골격 통증(Musculoskeletal pain) d |
47 |
2.1 |
39 |
1.9 |
| 각종 위장관 장애(Gastrointestinal disorders) |
| 구내염(Stomatitis) e |
43 |
2.4 |
27 |
0.5 |
| 설사(Diarrhoea) f |
31 |
2.6 |
45 |
0.9 |
| 변비(Constipation) |
29 |
0 |
13 |
0 |
| 오심(Nausea) |
21 |
1.2 |
14 |
0.2 |
| 구토(Vomiting) |
12 |
0.5 |
5 |
0 |
| 복통(Abdominal pain) g |
11 |
0 |
10 |
0 |
| 치핵(Hemorrhoids) |
10 |
0.2 |
2.1 |
0.2 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태(General disorders and administration site conditions) |
| 부종(Oedema) h |
43 |
2.6 |
8 |
0 |
| 피로(Fatigue) i |
32 |
3.8 |
20 |
1.9 |
| 발열(Pyrexia) |
12 |
0 |
9 |
0 |
| 각종 혈관 장애(Vascular disorders) |
| 정맥 혈전 색전증(Venous thromboembolism) j |
36 |
11 |
8 |
2.8 |
| 출혈(Hemorrhage) k |
25 |
1 |
13 |
1.2 |
| 각종 신경계 장애(Nervous system disorders) |
| 지각 이상(Paresthesia) l |
35 |
1.7 |
10 |
0.2 |
| 어지러움(Dizziness) m |
14 |
0 |
10 |
0 |
| 두통(Headache) n |
13 |
0.2 |
13 |
0 |
| 감염 및 기생충 감염(Infections and infestations) |
| COVID-19 |
26 |
1.7 |
24 |
1.4 |
| 결막염(Conjunctivitis) |
11 |
0.2 |
1.6 |
0 |
| 대사 및 영양 장애(Metabolism and nutrition disorders) |
| 식욕 감소(Decreased appetite) |
24 |
1 |
18 |
1.4 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애(Respiratory, thoracic and mediastinal disorders) |
| 기침(Cough) o |
19 |
0 |
23 |
0 |
| 호흡 곤란(Dyspnea) p |
14 |
1.7 |
17 |
3.5 |
| 간질성 폐질환(Interstitial lung disease) q |
3.1 |
1.4 |
3.0 |
1.4 |
| 각종 눈 장애(Eye disorders) |
| 눈 독성(Ocular toxicity) r |
16 |
0.7 |
7 |
0 |
| 각종 정신 장애(Psychiatric disorders) |
| 불면(Insomnia) |
10 |
0 |
11 |
0 |
| †무작위배정된 치료로서 이 약 및 아미반타맙을 최소 1회 이상 투여 받은 환자 중 최소 10% 이상에서 발생하였거나, 임상적으로 중요하다고 판단한 사례를 요약하였다. ‡아미반타맙에만 해당 a 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 발진(Rash), 여드름양 피부염(Dermatitis acneiform), 반상-구진 발진(Rash maculo-papular), 피부염(Dermatitis), 소양성 발진(Rash pruritic), 홍반성 발진(Rash erythematous), 반상 발진(Rash macular), 농포성 발진(Rash pustular), 구진 발진(Rash papular), 다형성 홍반(Erythema multiforme), 피부 탈락(Skin exfoliation), 약물 발진(Drug eruption), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), 알레르기성 피부염(Dermatitis allergic), 피부염 감염(Dermatitis infected), 유사 천포창(Pemphigoid), 발한 이상 습진(Dyshidrotic eczema), 원형 습진(Eczema nummular), 눈꺼풀 발진(Eyelid rash), 생식기 발진(Genital rash), 아토피 피부염(Dermatitis atopic), 모낭성 발진(Rash follicular), 소수포성 발진(Rash vesicular), 음경 발진(Penile rash), 습진(Eczema), 건조 습진(Eczema asteatotic) b 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 손발톱 주위염 (Paronychia), 손발톱 장애(Nail disorder), 손발톱 박리증(Onycholysis), 감입 손발톱(Ingrowing nail), 손발톱 파손(Onychoclasis), 손발톱 독성(Nail toxicity), 손발톱 탈락(Onychomadesis), 손발톱 감염(Nail infection), 손발톱 진균증(Onychomycosis), 손발톱 이영양증(Nail dystrophy), 손발톱 바닥 염증(Nail bed inflammation), 손발톱 바닥 감염(Nail bed infection), 손발톱 소피 균열(Nail cuticle fissure) c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 건성 피부(Dry skin), 피부 열창(Skin fissures), 피부 건조(Xeroderma), 건조증(Xerosis) d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 관절통(Arthralgia), 등허리 통증(Back pain), 골 통증(Bone pain), 근육 연축(Muscle spasms), 비-심장성 흉통(Non-cardiac chest pain), 사지 통증(Pain in extremity), 근육통(Myalgia), 경부 통증(Neck pain), 근골격성 흉부 통증(Musculoskeletal chest pain), 척추 통증(Spinal pain, Arthritis), 근골격 경직(Musculoskeletal stiffness), 근골격 통증(Musculoskeletal pain), 근골격 불편감(Musculoskeletal discomfort), 근육염(Myositis), 근막 통증 증후군(Myofascial pain syndrome), 근육 긴장(Muscle tightness) e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 구내염(Stomatitis), 입 궤양 형성(Mouth ulceration), 아프타성 궤양(Aphthous ulcer), 구각 입술염(Angular cheilitis), 점막 염증(Mucosal inflammation), 입술염(Cheilitis), 입술 궤양 형성(Lip ulceration), 설염(Glossitis), 혀 궤양 형성(Tongue ulceration) f 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 설사(Diarrhoea), 위장염(Gastroenteritis), 결장염(Colitis), 바이러스 위장염(Gastroenteritis viral), 배변 잦음(Frequent bowel movements), 소장 결장염(Enterocolitis), 위장 바이러스 감염(Gastrointestinal viral infection) g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 복통(Abdominal pain), 상복부 통증(Abdominal pain upper), 복부 불편감(Abdominal discomfort), 하복부 통증(Abdominal pain lower), 상복부의 불편감(Epigastric discomfort), 위장관 통증(Gastrointestinal pain) h 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 말초 부종(Oedema peripheral), 부종(Oedema), 안면 부종(Face oedema), 국소 부종(Localised oedema), 전신 부종(Generalised oedema), 얼굴 종창(Swelling face), 눈꺼풀 부종(Eyelid oedema), 안와 주위 부종(Periorbital oedema), 눈 부종(Eye oedema), 눈꺼풀의 종창(Swelling of eyelid) i 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 무력증(Asthenia), 피로(Fatigue) j 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 폐 색전증(Pulmonary embolism), 심부 정맥 혈전증(Deep vein thrombosis), 사지 정맥 혈전증(Venous thrombosis limb), 혈전증(Thrombosis), 정맥 혈전증(Venous thrombosis), 색전증(Embolism), 정맥 색전증(Embolism venous), 경정맥 혈전증(Jugular vein thrombosis), 에스상 정맥동 혈전증(Sigmoid sinus thrombosis), 시상 정맥굴 혈전(Superior sagittal sinus thrombosis), 액와 정맥 혈전증(Axillary vein thrombosis), 대정맥 혈전증(Vena cava thrombosis), 간문맥 혈전증(Portal vein thrombosis), 골반 정맥 혈전증(Pelvic venous thrombosis), 폐 혈전증(Pulmonary thrombosis), 심장 내 혈전(Intracardiac thrombus) k 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 종양 출혈(Tumour haemorrhage), 혈뇨(Haematuria), 결막 출혈(Conjunctival haemorrhage), 혈변 배설(Haematochezia), 객혈(Haemoptysis), 폐출혈(Pulmonary haemorrhage), 치은 출혈(Gingival bleeding), 뇌출혈(Cerebral haemorrhage), 비출혈(Epistaxis), 출혈성 뇌졸중(Haemorrhagic stroke), 경막하 출혈(Subdural haemorrhage), 항문 출혈(Anal haemorrhage), 치핵성 출혈(Haemorrhoidal haemorrhage), 출혈(Haemorrhage), 질 출혈(Vaginal haemorrhage), 위장관 출혈(Gastrointestinal haemorrhage), 복강-내 출혈(Intra-abdominal haemorrhage), 피부 출혈(Skin haemorrhage), 눈 출혈(Eye haemorrhage), 폐포 출혈(Pulmonary alveolar haemorrhage), 귀 출혈(Ear haemorrhage), 혀 출혈(Tongue haemorrhage), 혈흉(Haemothorax), 상부 위장관 출혈(Upper gastrointestinal haemorrhage), 직장 출혈(Rectal haemorrhage), 외음 출혈(Vulval haemorrhage), 피하 출혈(Haemorrhage subcutaneous), 입 출혈(Mouth haemorrhage), 홍채 혈관(Iris haemorrhage), 후두 출혈(Laryngeal haemorrhage) l 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 지각 이상(Paraesthesia), 말초 신경 병증(Neuropathy peripheral), 감각 저하(Hypoaesthesia), 말초 감각 신경 병증(Peripheral sensory neuropathy), 이상 감각(Dysaesthesia), 다발 신경증(Polyneuropathy), 운동 말초 신경 병증(Peripheral motor neuropathy), 감각 운동 말초 신경 병증(Peripheral sensorimotor neuropathy), 신경통(Neuralgia) m 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 어지러움(Dizziness), 현훈 (Vertigo), 체위성 어지러움(Dizziness postural), 체위성 현훈(Vertigo positional) n 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 두통(Headache), 후두 신경통(Occipital neuralgia), 편두통(Migraine), 부비동 두통(Sinus headache), 긴장성 두통(Tension headache) o 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 기침(Cough), 습성 기침(Productive cough), 상-기도 기침 증후군(Upper-airway cough syndrome), 알레르기성 기침(Allergic cough) p 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 호흡 곤란(Dyspnoea), 노작성 호흡 곤란(Dyspnoea exertional) q 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐질환(Interstitial lung disease), 폐염증(Pneumonitis) r 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 눈 건조(Dry eye), 각막염(Keratitis), 눈 소양증(Eye pruritus), 시야 흐림(Vision blurred), 시각 장애(Visual impairment), 시력 저하(Visual acuity reduced), 비감염성 결막염(Noninfective conjunctivitis), 결막 충혈(Conjunctival hyperaemia) |
표 8에 MARIPOSA 연구에서 나타난 실험실 검사 이상을 요약하였다.
표 8. MARIPOSA 연구에서 이전에 치료받지 않은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 (L858R) 치환 변이된 비소세포폐암 환자에서 베이스라인보다 악화된 실험실 검사 이상 (≥ 20%)+
| 실험실 검사 이상* |
이 약과 아미반타맙 병용요법 (N=421) |
오시머티닙 (N=428) |
| 모든 등급 (%) |
3~4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3~4 등급 (%) |
| 화학 검사 |
| 알부민 감소 |
89 |
8 |
22 |
0.2 |
| 알라닌 아미노 전이효소 증가 |
65 |
7 |
29 |
2.6 |
| 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 |
52 |
3.8 |
36 |
1.9 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
45 |
0.5 |
15 |
0.5 |
| 칼슘 감소(보정) |
41 |
1.4 |
27 |
0.7 |
| 감마-글루타밀 전이효소 증가 |
39 |
2.6 |
24 |
1.9 |
| 나트륨 감소 |
38 |
7 |
35 |
5 |
| 칼륨 감소 |
30 |
5 |
15 |
1.2 |
| 크레아티닌 증가 |
26 |
0.7 |
35 |
0.7 |
| 마그네슘 감소 |
25 |
0.7 |
10 |
0.2 |
| 마그네슘 증가 |
12 |
2.6 |
20 |
4.8 |
| 혈액학 검사 |
| 혈소판 감소 |
52 |
0.7 |
57 |
1.4 |
| 헤모글로빈 감소 |
47 |
3.8 |
56 |
1.9 |
| 백혈구 감소 |
38 |
1.0 |
66 |
0.7 |
| 중성구 감소 |
15 |
1.4 |
33 |
1.4 |
|
전문/일반
